TESIS DOCTORAL

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DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS ÁREA DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

TESIS DOCTORAL

Contribución de la optimización de la dosis de imatinib al tratamiento integral del paciente con Leucemia

Mieloide Crónica

ÁLVARO CORRAL ALAEJOS

2021

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ALVARO CORRAL ALAEJOS 3

ARÁNZAZU ZARZUELO CASTAÑEDA, Profesor Ayudante Doctor, JONÁS SAMUEL PÉREZ BLANCO, Profesor Contratado Doctor y SILVIA JIMÉNEZ CABRERA, Profesor Asociado del Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Departamento de Ciencias Farmacéuticas, de la Universidad de Salamanca

En calidad de directores de la Tesis cuyo título es Contribución de la optimización de la dosis de imatinib al tratamiento integral del paciente con Leucemia Mieloide Crónica, realizada por el Graduado en Farmacia D. ÁLVARO CORRAL ALAEJOS consideran finalizado el trabajo y autorizan su presentación a fin de que pueda ser juzgada por el Tribunal correspondiente.

Y para que así conste, firman la presente en Salamanca, a 1 de octubre de 2021.

Fdo. Aránzazu Zarzuelo Castañeda Fdo. Jonás Samuel Pérez Blanco Fdo. Silvia Jiménez Cabrera

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AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido elaborado en el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca en colaboración con el Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Salamanca. Por ello, mi primer agradecimiento es hacia ambas instituciones, destacando a la Dra. María José Otero, Jefe de Servicio de Farmacia del Hospital de Salamanca, por darme la oportunidad de adentrarme en el mundo de la investigación, así como las facilidades para ello y a la Dra. María José Sánchez, Catedrática del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Salamanca. Todo el trabajo surgió de un viaje en tren de la Dra. Otero y la Dra. Sánchez, cuando coincidieron en la necesidad de comenzar la monitorización en el campo de la oncología.

Pero si a alguien tengo que agradecerle el que yo haya podido acabar esta tesis, es a la Dra. Aránzazu Zarzuelo, Arancha, Directora en mayúsculas de mi tesis. Quiero agradecer tu dedicación, profesionalidad y empeño desinteresado con el que me has ayudado, y siempre con una sonrisa en la cara (incluso teniendo litros de gel hidro- alcohólico por hacer entre manos). Después del tórpido comienzo del trabajo, el poder cruzarme con Arancha facilitó las cosas, incluso en momentos en los que pensé en tirar la toalla. Recuerdo cuando me decía “yo soy de Toro, y alguien de Toro nunca se rinde.

Llegaremos hasta el final. Leerás la tesis”. Y en esta situación me encuentro. Si algo me ha dado la tesis, es el haber podido conocer lo gran profesional que es, y mejor persona que hay detrás. Te estaré eternamente agradecido por tu ayuda.

El segundo gran pilar de mi tesis ha sido el Dr. Jonás Samuel Pérez, al cual agradezco que haya compartido conmigo sus amplios conocimientos no solo de farmacocinética, sino también la necesidad de la constancia en el trabajo. Tus conocimientos, tu espíritu de trabajo, y gran cercanía como persona, ha hecho fácil el poder tener entre manos tablas y gráficos, los cuales nunca pensé poder llegar ni a entender. Las múltiples tardes de video-llamadas, las innumerables versiones del trabajo, e incluso los audios de WhatsApp es algo de lo que siempre me acordaré al rememorar la tesis. Agradezco tu paciencia al ayudarme con cada parte del trabajo, y el que aceptaras ayudarme con la tesis.

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En tercer lugar, y no menos importante, quería agradecer la ayuda de la Dra.

Silvia Jiménez, mi última Directora de tesis, quien me ha acompañado desde el principio, y amiga que me llevo de esta etapa. Nunca olvidaré las tardes de terraza entre tablas, textos, trabajos o presentaciones a congresos, con los ojos del parque mirándonos como si fuéramos gente extraña. Agradezco tu gran profesionalidad, tu experiencia y tu don de gentes, lo que ha hecho que hayamos podido integrar todo el trabajo. Siempre me decías el gran trabajo que conllevaba realizar la tesis y aun así, te quedaste corta.

Recuerdo cuando me decías “yo tenía que ir a cambiar las ratas a diario, mañana tarde y noche”.

Igualmente, mi agradecimiento al Dr. Fermín Sánchez-Guijo, hematólogo de Hospital Universitario de Salamanca, por habernos hecho fácil el trabajo, poniendo a nuestra disposición sus conocimientos y amplia experiencia en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica. Mención especial también para la Dra. Beatriz Castaño, con la cual empezó todo, pero la vida puso tierra de por medio. Me quedo con lo gran profesional y persona que es la Dra. Castaño. Y por supuesto, a todos mis compañeros del Servicio de Farmacia del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca y del Complejo Asistencial de Zamora, por hacerme las cosas fáciles y ayudarme en todo momento. Además, agradecer también al Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, su colaboración en el desarrollo proyecto.

Y como no, muy especialmente expresar mi agradecimiento a todos los pacientes participantes en el estudio, que, con su dolor, sufrimiento, y a veces miedo, han colaborado de forma decisiva en el desarrollo de mi trabajo. Mi compromiso para con ellos fue intentar que las humildes aportaciones de esta tesis sirvan para mejorar su tratamiento y poder mejorar, aunque sea un poco, su calidad de vida.

Pero si a alguien tengo que agradecer el que yo pueda estar hoy aquí, no solo leyendo la tesis, sino el poder haber llegado a ser Farmacéutico Especialista en Farmacia Hospitalaria, es a mis padres, Maxi y Maite. Les debo todo. Ser lo que soy, ser como soy.

Se lo debo a ellos. Su apoyo incondicional, su ayuda en las caídas, y su alegría en los éxitos. Gracias por confiar en mi más de lo que yo hubiera confiado nunca. Y como no, a mi hermana, Paula. Los dos hemos crecido juntos no solo físicamente, sino profesionalmente. Y no, yo no era el listo de la familia. Tampoco se me puede olvidar

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dar las gracias a Ángel Luis por las continuas revisiones del inglés con las que me ha ayudado.

Por último, pero no menos importante, mi apoyo incondicional, mi aliento, mi compañera de viaje, de vida, Sandra. Gracias, gracias y gracias. Gracias por hacer que hasta en los días más oscuros salga en sol. Por sacarme siempre una sonrisa, por confiar en mí. Por ayudarme rellenando el Excel, haciendo gráficos, e incluso dándole tu estilo a las tablas. Tú mejor que nadie sabe del esfuerzo del trabajo duro y la gran satisfacción de concluirlo. Lo mejor está por llegar.

Finalmente agradecer a todas las personas que de una forma u otra han contribuido a que pueda haber finalizado la tesis. Gracias.

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ÍNDICE

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ÍNDICE ... 9

INTRODUCCIÓN ...13

I. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ... 15

1. DEFINICION ... 15

2. EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA LMC... 15

3. EPIDEMIOLOGÍA ... 16

4. DIAGNÓSTICO ... 17

4.1. Fases de la enfermedad ... 18

5. PRONÓSTICO ... 19

6. OPCIONES TERAPÉUTICAS ... 20

6.1. Tratamientos clásicos ... 20

6.2. Trasplante alogénico... 20

6.3. Inhibidores de tirosina-quinasa ... 21

6.3.1 Estructura del BCR-ABL1 ... 21

6.3.2 Actividad tirosina-quinasa del BCR-ABL1... 23

6.3.3. Selección de inhibidores de tirosina-quinasa ... 24

6.3.4. Resistencia a inhibidores de tirosina-quinasa ... 26

6.3.5. Evaluación de la respuesta de un inhibidor de tirosina-quinasa ... 27

6.3.6. Imatinib ... 29

6.3.7. Inhibidores de tirosina-quinasa de segunda generación ... 30

6.3.7.1 Dasatinib ... 30

6.3.7.2 Nilotinib ... 31

6.3.7.3 Bosutinib ... 32

6.3.8 Inhibidores de tirosina-quinasa de tercera generación ... 32

6.3.8.1 Ponatinib ... 32

6.4. Discontinuación del tratamiento ... 33

6.5 Nuevos fármacos en investigación ... 34

II. IMATINIB ... 37

1. ESTRUCTURA Y DESARROLLO DE IMATINIB ... 37

2. MECANISMO DE ACCIÓN ... 37

3. TOXICIDAD ... 38

4. FARMACOCINÉTICA ... 38

4.1. Absorción ... 38

4.2. Distribución ... 40

4.3. Metabolismo ... 42

4.4. Eliminación ... 43

5. JUSTIFICACIÓN DE LA NECESIDAD DE MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA ... 44

6. MODELOS FARMACOCINÉTICOS POBLACIONALES DE IMATINIB EN PACIENTES CON LMC ... 48

7. FACTORES QUE AFECTAN A LA VARIABILIDAD INDIVIDUAL ... 49

III. BIBLIOGRAFÍA ... 52

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ...63

I. HIPÓTESIS DEL TRABAJO ... 65

II. OBJETIVO GENERAL ... 65

III. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 65

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RESULTADOS ...67

VALIDATION AND COMPARISON OF TWO ANALYTICAL METHODS FOR IMATINIB THERAPEUTIC DRUG MONITORING ... 69

EXTERNAL EVALUATION OF POPULATION PHARMACOKINETIC MODELS OF IMATINIB IN ADULTS DIAGNOSED WITH CHRONIC MYELOID LEUKAEMIA... 81

RESULTADOS DE UN PROGRAMA DE OPTIMIZACIÓN TERAPÉUTICA DE IMATINIB EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA A TRAVÉS DE LA MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA ... 125

DISCUSIÓN ... 159

CONCLUSIONES ... 173

ABREVIATURAS... 177

ANEXOS ... 181

ANEXO I: PROYECTO PRESENTADO AL COMITÉ DE ÉTICA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA .... 183

ANEXO II: NOTIFICACIÓN DE LA ACEPTACIÓN POR PARTE DEL CEIC ... 195

ANEXO III. CONSENTIMIENTO INFORMADO ... 197

ANEXO IV. VOLANTE MONITORIZACION DE IMATINIB ... 201

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INTRODUCCIÓN

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I. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

1. DEFINICION

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno clonal mieloproliferativo maligno de las células madre hematopoyéticas. Tiene su origen en la célula germinal pluripotente hematopoyética, en la que aparece una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 t (9; 22) (q34; q11) o sus variantes t (V; 9; 22) (1–3), que implica la fusión del gen ABL1 (“Abelson murine leukemia”) del cromosoma 9q34, con la región BCR (“breakpoint cluster región”) en el cromosoma 22q11.2, lo cual origina un brazo largo acortado de uno de los cromosomas del par 22, conocido como “Cromosoma Philadelphia”. La consecuencia molecular de dicha translocación es la generación de un oncogén de fusión BCR-ABL1, el cual codifica una proteína quimérica del mismo nombre, con actividad tirosina-quinasa, que promueve el crecimiento y replicación de diferentes vías celulares, tales como RAS o RAF entre otras. El resultado final es una notable hiperplasia mieloide en médula ósea (MO), con aumento de progenitores eritroides, granulocíticos y megacariocíticos, junto con una disminución de la sensibilidad de dichos progenitores a la regulación del proceso hematopoyético (1–6). Adicionalmente, hasta en un 12% de los pacientes diagnosticados de LMC pueden aparecer aberraciones cromosómicas adicionales (7).

2. EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA LMC

Aunque en 1827 el francés Alfred Velpeau diagnosticó al primer paciente de LMC, no fue hasta 1845 cuando Huge Bennet describió por primera una nueva entidad clínica, con la existencia de pacientes con leucocitosis y una marcada esplenomegalia, hepatomegalia y agrandamiento de los ganglios linfáticos, descubiertas post-mortem.

Ese mismo año, Rudolf Virchow describió un caso similar, señalando que se había encontrado “pus” en la sangre de una paciente fallecida, debido al aumento de densidad de células blancas, y un aumento del tamaño del bazo. En 1847 Virchow propuso el término “Leukämie” (leukos blanco brillante y haemia sangre (8)) y en 1872 Ernst Neumann afirmó que las células aumentadas provenían de MO y no del bazo.

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En 1877, Paul Ehrlich desarrolló una serie de técnicas de tinción de células sanguíneas que le permitieron describir en detalle y diferenciar los glóbulos blancos normales y anormales. En 1960, Peter Nowell y David Hungerford descubrieron la existencia de lo que años después se conocería como “cromosoma Philadelphia”, y en 1970, Goldman, introdujo el trasplante alogénico de MO, dejando de ser la LMC una enfermedad letal. La translocación entre los cromosomas 9 y 22 se descubrió en 1973 por Janet Rowley y en 1984, el grupo de Groffen y colaboradores, descubrieron el oncongén BCR-ABL1.

El tratamiento farmacológico ha evolucionado a lo largo de la historia en base al conocimiento de la enfermedad, de manera que inicialmente los primeros pacientes tratados de forma paliativa con arsénico. Después de diversas opciones terapéuticas, el primer éxito, como ya se ha comentado, llegó con la introducción del trasplante alogénico. En 1983 Moshe Talpaz consiguió destruir células leucémicas con interferón α, pasando a ser éste el tratamiento de primera línea para los pacientes que no eran candidatos a trasplante. En 1990, Lugo et al. descubrieron la actividad tirosina de la proteína BCR-ABL1, lo que permitió abrir una nueva línea de tratamiento con los Inhibidores de tirosina-quinasa (ITK, por sus siglas en inglés) (9,10), consiguiéndose con ello, incrementar notablemente la supervivencia global de los pacientes diagnosticados de LMC. En 1993, Brian J. Druker et al. comenzaron un ensayo clínico con imatinib, primer ITK desarrollado, el cual demostró su capacidad de inhibir la actividad tirosina- quinasa tanto in vivo como in vitro, siendo aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la LMC en mayo de 2001 (8,9,11,12).

3. EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia actual de LMC es de 1-2 casos por cada 100.000 personas, lo que supone un 15-20% de los nuevos casos de leucemia diagnosticados en adultos. Los últimos datos recogidos en EEUU indican el diagnóstico de 8.450 nuevos casos a lo largo de 2020 (2.000 más que en 2017) y una mortalidad anual de aproximadamente 1.100 pacientes.

Cabe destacar que, desde la introducción en la terapéutica de los ITKs en el año 2000, la mortalidad ha disminuido de un 10-20%, a un 1-2% (2). El estudio publicado por

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Bower et al. en 2016 concluyó que el mayor aumento en la supervivencia se registró a partir del año 2000, debido a la aparición de los primeros ITKs (13). Debido a esta disminución de la mortalidad, se estima que en EEUU, la prevalencia se incremente progresivamente desde los 30.000 casos en el año 2000 hasta alcanzar una prevalencia en meseta estimada de 180.000 pacientes en el año 2030 (12).

En España, según la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, a fecha de 2013, la incidencia es de 14 nuevos casos por cada millón de personas, y la edad media de diagnóstico 54 años siendo a su vez más frecuente en hombres.

4. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la LMC se basa en la clasificación de enfermedades de la OMS de 2008, revisada en 2016 (6), junto a los criterios definidos por otros grupos, siendo el más destacado el “European LeukemiaNet Group” (ELN) (15).

La sintomatología asociada a la LMC suele ser inespecífica y hasta un 50% de los pacientes tienen un inicio asintomático, siendo diagnosticados tras una analítica sanguínea de rutina. Lo más común es la aparición de esplenomegalia, lo que puede ir acompañado de un dolor localizado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, astenia, malestar, pérdida de peso y fiebre moderada. Igualmente es común la aparición de una marcada trombocitosis, lo cual puede derivar en hiperviscosidad sanguínea, leucocitosis y basofilia, con granulocitos inmaduros, principalmente metamielocitos, mielocitos y promielocitos y la presencia de células de pseudo-Gaucher e histiocitos en MO. (2,10,15,16). La aparición de estos síntomas puede llevar a pensar en una LMC, la cual debe confirmarse con la presencia del “cromosoma Philadephia” [t(9; 22) (Q3.4, Q1.1)], mediante un cariotipo convencional (15–17).

El 90% de los pacientes diagnosticados presentan la translocación típica (9, 22), y entre un 2% y un 10% variantes translocacionales, las cuales pueden ser simples (implican el cromosoma 22, junto con otro diferente al 9), o complejas (afecta a uno o más cromosomas a mayores del 9 y del 22). A la hora del diagnóstico hay que tener en cuenta que entre un 2% y un 5% de los pacientes no presentan el “cromosoma Philadelphia” (conocidos como LMC no Ph) (2,10,15), en cuyo caso el uso de hibridación fluorescente in situ (FISH) (según las guías “National Comprehensive Cancer Network”

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(NCCN) (18) y las guías “European Society for Medical Oncology” (ESMO) (16)) o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR) puede confirmar el diagnóstico. Por último, es necesario tener en cuenta que el oncogén BCR-ABL1 no es exclusivo de la LMC, ya que puede estar presente en la leucemia linfoide aguda o en la leucemia mieloide aguda. (17)

4.1. Fases de la enfermedad

En los últimos años se han desarrollado diversos sistemas de clasificación del curso de la enfermedad basados en la morfología y en la clínica (Tabla 1), destacando los Criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y Criterios del Centro del Cáncer de Andersen, Universidad de Texas (MDACC), siendo este último el más utilizado en la práctica clínica. Las fases de la enfermedad son las siguientes:

Fase inicial, fase crónica (FC) o fase mielocitaria, fase en la que se diagnostican la mayoría de los pacientes y en la cual pueden permanecer años. Está caracterizada por escasas manifestaciones clínicas, destacando la leucocitosis.

Fase acelerada (FA), definida por la presencia de al menos un 15% de células sanguíneas inmaduras (blastos) en sangre periférica (SP) y/o MO, 20% de basófilos y una cifra de plaquetas inferior a 100.000/mL en SP.

Fase blástica (FB), caracterizada por la presencia de al menos un 30% de blastos en SP y/o MO o por la presencia de blastos extramedulares.

Tabla 1. Definición de Fase Acelerada y Fase Blástica de la LMC (2,12,15,16)

CRITERIOS MDACC (ELN) CRITERIOS OMS

FASE ACELERADA

Blastos en MO o SP 15-29% 10-19%

Basófilos en SP > 20% > 20%

PQ < 100x10⁹/L < 100x10⁹/L o >1.000x10⁹/L

CSB - >10x10⁹/L a pesar de la terapia

Bazo - Esplenomegalia

CCA/Ph* Presente Presente

Promielocitos y

blastos en MO o SP > 30% Tamaño aumentado de bazo y de CSB

FASE BLÁSTICA > 30% Blastos en MO o SP > 20% Blastos en MO o SP Blastos extramedulares Blastos extramedulares

- Grupo de blastos en biopsia de MO

LMC: Leucemia Mieloide Crónica, MO: médula ósea, SP: sangre periférica, PQ: plaquetas, CCA/Ph*:

anomalías clonales citogenéticas en el cromosoma Philadelphia, CSB: células sanguíneas blancas. MDACC:

MD Anderson Cancer Center. ELN: European Leucemia.NET OMS: Organización mundial de la salud.

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5. PRONÓSTICO

Se ha demostrado que la existencia de determinadas características clínicas previas al tratamiento tienen importancia pronóstica en la LMC, por lo que se han descrito varios índices pronósticos útiles en la estratificación del riesgo de pacientes desde el momento del diagnóstico (18). Los índices establecidos hasta la actualidad son:

1. Índice de Sokal, establecido en 1984 por Joseph E. Sokal, tiene en cuenta cuatro factores pronósticos: edad del paciente, tamaño del bazo, recuento total de plaquetas y porcentaje de blastos en SP al diagnóstico (blastos en sp).

Índice de Sokal = exp [(0,0116 × (edad – 43,4)) + (0,0345 / (tamaño del bazo (cm) – 7,51)) + 0,188 × (plaquetas (10⁹/L)/700)² – 0,563)) + 0,0887 × (blastos (%) en sp – 2,1))]

El índice de Sokal establece tres grupos de riesgo en función de la puntuación obtenida: Pacientes de bajo riesgo (<0,8), riesgo intermedio (0,8-1,2) y riesgo elevado (>1,2) (19). El índice de Sokal ha demostrado ser de utilidad en pacientes tratados con imatinib.

2. Índice de Hasford (Euro Score). Establecido en 1998, tiene en cuenta los parámetros del índice de Sokal y el porcentaje de eosinófilos y basófilos en el momento del diagnóstico (20,21).

Índice de Hasford = [(0,6666 × edad) + (0,0420 × tamaño del bazo (cm)) + (0,0584 × blastos) + (0,0413 × eosinófilos (%)) + (0,2039 × basófilos (%)) + (1,0956 × nº de plaquetas)]

donde la edad toma un valor de 0 (si edad del paciente < 50 años) ó 1 (si > 50 años); los basófilos toman un valor de 0 (si su valor en sangre < 3%) ó 1 (si > 3%) y el nº de plaquetas un valor de 0 (si su valor en sangre <1.500 × 10⁹/L) ó 1 (si ≥ 1.500 × 10⁹/L).

Este índice establece tres grupos de riesgo: Pacientes de bajo riesgo (<780), riesgo intermedio (780-1480), y riesgo elevado (>1480) (20,21).

3. Eutos score. En 2007, de la colaboración del grupo ELN y Novartis® surgió

“European Treatment Outcome Study” (EUTOS) con el objetivo de crear un registro internacional y estandarizado de pacientes con LMC y tratamiento de novo con imatinib (22). Es considerado el índice con mayor capacidad pronóstica y más fácilmente

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determinable, ya que únicamente tiene en cuenta el tamaño del bazo y el porcentaje de basófilos en SP al momento del diagnóstico.

Eutos score = (7 x basófilos (%)) + (4 x tamaño del bazo (cm))

Eutos score relaciona la puntuación con la capacidad de conseguir una respuesta citogenética completa (RCC) al mes 18, considerándose el marcador más importante sobre el curso de la enfermedad. Divide a los pacientes en dos grupos en función de la puntuación: Pacientes con alto riesgo de no alcanzar RCC en el mes 18 (>87), y pacientes con bajo riesgo de no alcanzar RCC en el mes 18 (<87) (21–23).

Cualquiera de los tres índices puede calcularse de manera sencilla desde la página web del grupo ELN: www.leukemia-net.org

6. OPCIONES TERAPÉUTICAS

6.1. Tratamientos clásicos

Antes de la aparición de los ITKs, las únicas opciones de tratamiento se basaban en el uso de agentes citorreductores (hidroxiurea, busulfan, etc.) como tratamiento paliativo, interferón  y el trasplante alogénico.

El primer fármaco disponible con capacidad de modificar el curso de la enfermedad fue el interferón , con una media de supervivencia de 45-55 meses desde el diagnóstico de la misma (1,8,24). El principal problema del tratamiento con este fármaco era la aparición de efectos secundarios graves, los cuales condicionaban la suspensión del tratamiento en un número importante de pacientes (8).

6.2. Trasplante alogénico

A día de hoy, la única terapia curativa para la LMC es el trasplante alogénico de células madre (SCT por sus siglas en inglés) procedente de donante sano, aunque dada la baja mortalidad de la enfermedad desde la aparición de los ITKs, ha quedado relegado a líneas de tratamiento más avanzadas y a determinados pacientes (18), siendo necesario valorar el balance beneficio/riesgo y mantener el tratamiento farmacológico hasta la realización del mismo. Las indicaciones para llevar a cabo el SCT son (25–27):

Pacientes que, tras no haber respondido a imatinib, tampoco respondan a nilotinib o dasatinib.

Pacientes diagnosticados en FB.

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Pacientes que progresan a FA o FB bajo tratamiento con ITK.

Pacientes con la mutación T315I.

Pacientes que en FC no logran una respuesta óptima con una dosis tolerable de ITK. Se estima que un 10-15% de los pacientes pueden llegar a esta situación, debido a la cronicidad del tratamiento.

Para la realización del SCT, se recomienda administrar un acondicionamiento mieloablativo, que generalmente consiste en irradiación corporal total acompañado de quimioterapia con ciclofosfamida. Únicamente se recomendaría utilizar un acondicionamiento no mieloablativo en pacientes mayores, aunque la tasa de recaída es mayor (27).

6.3. Inhibidores de tirosina-quinasa

La llegada de los ITKs a la terapéutica mejoró drásticamente la supervivencia en pacientes con LMC, consiguiendo cronificar la enfermedad (2,24,28). Para comprender adecuadamente el mecanismo de acción de los ITKs y sus mecanismos de resistencia, es necesario conocer la estructura y funcionalidad del BCR-ABL1.

6.3.1 Estructura del BCR-ABL1

ABL es una quinasa citoplasmática, con estructura molecular en espiral compleja (Figura 1), que desempeña un papel destacado en las respuestas celulares al estrés genotóxico y en la regulación del citoesqueleto de actina.

En la quinasa ABL destaca un dominio con dos lóbulos: lóbulo N, (parte superior, fragmento gris), que incluye una lámina β antiparalela de 5 hebras (β1- β5) y una hélice α (αC) y lóbulo C, (parte inferior, fragmento verde) que es predominantemente α helicoidal e incluye hélices largas que abarcan el ancho del núcleo catalítico. El bucle entre las cadenas β1 y β2 en el lóbulo N se conoce como el bucle P (o bucle G o Wolker, fragmento rojo). La molécula de trifosfato de adenosina (ATP) se une a una hendidura profunda entre los 2 lóbulos N y C, y el sustrato peptídico se une principalmente al lóbulo C.

El bucle P es muy flexible y cubre los fosfatos β y γ de la molécula ATP unida. El γ-fosfato también interactúa con el bucle catalítico (fragmento amarillo) en el lóbulo C, que es esencial para la catálisis y también suministra la base catalítica (Asp363 en Abl) para la reacción de transferencia de fosforilo. La adenina del ATP unido forma 2 enlaces

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de hidrógeno con los átomos de la cadena principal del “conector interlobular" o región bisagra (fragmento azul) que une los lóbulos N y C. Existe un residuo en la parte posterior del bolsillo de unión de ATP denominado “zona guardián” (gatekeeper) y es determinante en la unión y especificidad del ITK. En esta zona existe una treonina (Thr315), que puede reemplazarse por una isoleucina (T315I) en pacientes que desarrollan resistencia al ITKs de primera y segunda generación (29–31).

El segmento más flexible es el bucle de activación (fragmento naranja) que deriva del lóbulo C y se encarga de la activación de la quinasa. El bucle está ubicado en el centro y contiene un segmento "DFG" (Asp381-Phe382-Gly383 en ABL) en su extremo N, mientras que la porción central contiene la tirosina (Tyr393 en ABL) o serina / treonina que se fosforila para la activación de la quinasa. En el estado activo, el bucle de activación está en una conformación abierta o extendida, donde el aspartato del segmento DFG adopta una formación "hacia dentro" (“in”) dirigido hacia el sitio de unión de ATP. Esta conformación abierta o extendida del bucle de activación es muy similar en todas las quinasas activadas caracterizada por ser catalíticamente competente (29–31).

En el estado inactivo, el bucle de activación adapta una conformación cerrada, ya que el residuo de aspartato se aleja del sitio activo. Esta conformación "hacia fuera"

(“out”) del bucle de activación queda bordeado por el bucle de activación en un lado y la hélice αC en el otro (29–31). El cambio de DFG de "hacia dentro" a "hacia fuera"

parece ser el resultado de la protonación del aspartato después de la catálisis, ayudando a la liberación de ADP. Además, se está estudiando la existencia de otros estados

"intermedios", los cuales pueden ofrecer nuevas oportunidades para el diseño de nuevos ITKs (29,30,32,33).

La expresión y actividad del BCR-ABL1 es por tanto fundamental para el mantenimiento y progresión de la LMC. De hecho, los niveles del BCR-ABL1 se encuentran más elevados en FB (34).

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Figura 1. Estructura del ABL (29)

6.3.2 Actividad tirosina-quinasa del BCR-ABL1

La proteína ABL se desplaza fisiológicamente entre el núcleo y el citoplasma, sin embargo, cuando se fusiona con BCR, la oncoproteína pierde esta propiedad, y se retiene principalmente dentro del citoplasma, donde desarrolla su actividad tirosina- quinasa regulada por fosforilación de sustratos, la cual provoca la activación descendente de varias vías moleculares, tales como JAK/STAT, PI3K/AKT, RAS/MEK mTOR, o quinasas SRC; estos a su vez desregulan la adhesión, la proliferación, transformación y comportamiento apoptótico de células hematopoyéticas.

El conocimiento de estas vías moleculares es primordial a la hora de plantear nuevas dianas terapéuticas en la LMC:

La vía PI3K/AKT. Se ha demostrado que BCR-ABL1 regula la señalización de PI3K/AKT, y la fosforilación de factores de transcripción FOXO, mediada por ATK.

La terapia con ITKs restaura la actividad transcripcional, ya que la inhibición de PI3K aumenta la susceptibilidad de las células leucémicas a la inhibición mediada por ITKs (5,34–37).

La vía de señalización JAK/STAT: Las JAK quinasas intervienen en la señalización mediada por citoquinas mediante la activación de factores de transcripción STAT.

En células no leucémicas, la activación de STAT se produce exclusivamente por

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la activación de las quinasas JAK. Por el contrario, en células leucémicas, BCR- ABL1 activa STAT1, STAT3 y STAT5, independientemente de JAK. La inhibición de JAK2 causa apoptosis de las células leucémicas. La inhibición de la actividad JAK2 da como resultado la pérdida de la célula madre leucémica (5,34–37).

6.3.3. Selección de inhibidores de tirosina-quinasa

El conocimiento de la estructura del BCR-ABL1 en su conjunto ha facilitado el diseño racional de la terapéutica actual, dirigida a suprimir la actividad tirosina-quinasa que cómo se ha comentado desregula la proliferación celular, disminuye la adherencia de las células leucémicas al estroma de la MO y protege las células leucémicas de la muerte celular programada normal (apoptosis). En base al modo de unión, se han clasificado los ITK en cuatro tipos: tipo I (interactúan con el sitio de unión de ATP en la conformación activa), tipo II (ocupan el bolsillo de unión en la conformación inactiva), tipo III (se unen a una bolsa alostérica cerca de la bolsa de ATP) y tipo IV (pueden unirse a un bolsillo alejado del ATP, pero siempre en el dominio de la quinasa). (31,33).

Figura 2. Estructura química de ITKs aprobados para el tratamiento de la LMC

Los ITKs ya comercializados corresponden al tipo I y II, así, imatinib, nilotinib y ponatinib se unen a la conformación catalíticamente inactiva y dasatinib a la conformación activa. Imatinib, a través de su grupo piridinilo se une al lóbulo terminal NH2 de la quinasa ABL1. La mutación Thr315 a isoleucina interrumpe esta interacción por puentes de hidrogeno, y además crea un impedimento estérico creado por la cadena lateral de isoleucina, la cual deteriora la unión la mayoría de ITKs (34). Sin embargo, el hecho de que puedan seguir apareciendo transcritos del BCR-ABL1 en pacientes bajo tratamiento con algún ITK, hace pensar en la aparición de mecanismos de resistencia a

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la terapia con estos fármacos (29–32,34). Por ello, se encuentra en ensayo clínico el primer inhibidor alostérico de tipo IV, asciminib, activo contra todas las mutaciones catalíticas del sitio ATP en BCR-ABL1, incluida la mutación T315I (33).

El conocimiento de los diferentes ITKs crea la necesidad de posicionarlos dentro de la terapéutica. A la hora de seleccionar el tratamiento óptimo para un paciente con LMC hay que tener en cuenta en qué fase de la enfermedad se encuentra (FC, FA o FB), y realizar una estratificación del riesgo mediante las escalas validadas definidas anteriormente, que ayuden a la selección del tratamiento más adecuado.

Aunque son cuatro los ITKs que tienen indicación en el tratamiento de la LMC en FC en primera línea (imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib) (2,16), imatinib es, en este momento, el más utilizado en la práctica clínica, siendo los otros dos los denominados ITKs de segunda generación (ITKs2G), con indicación tanto en primera como en segunda línea de tratamiento. Si bien es cierto, que estos ITKs2G han demostrado la consecución de respuestas moleculares más tempranas y profundas (38,39), ninguno de ellos ha demostrado aumentar significativamente la supervivencia global en comparación con imatinib (2,40). Otro de los ITKs2G es bosutinib, aunque éste se suele emplear en líneas más avanzadas de tratamiento. Ponatinib constituye un ITK de tercera generación, el cual llegó a la terapéutica para solventar, el problema de la resistencia al tratamiento (16,41,42). Por ello, sería lógico reservar los ITKs2G en primera línea de tratamiento, para pacientes jóvenes < 65 años, que presenten un riesgo elevado al momento del diagnóstico. Un reciente estudio, postula el algoritmo de la Figura 3 para seleccionar la mejor opción de inicio de tratamiento en un paciente con LMC (43).

(26)

Figura 3. Algoritmo de elección de tratamiento en el paciente con LMC de nuevo diagnóstico (43).

6.3.4. Resistencia a inhibidores de tirosina-quinasa

Los ITKs se han posicionado en primera línea de tratamiento para la LMC, debido a los excelentes datos obtenidos en supervivencia global, consiguiendo respuestas duraderas en la mayoría de los pacientes, con un buen pronóstico a largo plazo. Sin embargo, hasta un 13% de estos pacientes no responden a los ITKs de inicio, o progresan a FA/FB bajo tratamiento. Este hecho puede explicarse por la aparición de posibles resistencias a los ITKs (28,40,44–46).

Clásicamente se ha hablado de resistencia primaria y secundaria al tratamiento (47), aunque recientemente se ha propuesto que la resistencia a ITKs, puede ser debida a mecanismos dependiente de BCR-ABL1 (mutaciones en BCR-ABL1) o independientes (resistencia de células madre, evolución clonal, o activación de otras tirosina-quinasas, además de la variabilidad farmacocinética en la terapia) (40,45–50):

La resistencia dependiente de BCR-ABL1 se debe a mutaciones en el dominio de la quinasa que produce una disminución en la afinidad del ITK o una interferencia en su sitio de unión. Es el mecanismo de resistencia más común y mejor definido hoy en día,

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y confiere un valor pronóstico adverso, con probabilidad de avance a FA o FB. Hasta un 90% de los pacientes en recaída con imatinib, presentan mutaciones en el dominio de la quinasa, por ello el nivel de BCR-ABL1 es considerado un excelente marcador para evaluar la resistencia a ITKs. El riesgo de desarrollar dicha mutación es inferior con dasatinib/nilotinib que con imatinib, aunque su implicación pronóstica es incierta (40).

La mutación más conocida es T315I, la cual confiere resistencia a todos los ITKs por impedimento estérico (dado que evita la formación de un puente de hidrógeno con la treonina en posición 315 del dominio ABL) (40) excepto a ponatinib y asciminib (40,46,48,49). Otros mecanismos de resistencia dependiente de BCR-ABL se deben a mutaciones en transportadores de eflujo (ABC, OTC-1 o MDR-1 entre otros) (45,47).

La resistencia independiente de BCR-ABL1 es menos conocida y parece depender de la cooperación del BCR-ABL1 con otros genes desregulados y vías de señalización. Se ha demostrado que entre un 54% y un 60% de los pacientes que llegaban a FA o FB de la enfermedad, presentaban mutaciones en los genes relacionados con la patología. Uno de los genes mutado con mayor frecuencia en la LMC es ASXL1, el cual es considerado un marcador pronóstico adverso, y puede estar mutado en hasta el 10% de los nuevos diagnósticos (40,46,48,49). Otras mutaciones genéticas que pueden crear resistencia al tratamiento con ITKs son las que afectan a vías de señalizaciones tales como STAT3 (transductor de señal y del activador de la transcripción 3), PI3K (fosfatidilinositol-3 quinasa), RAF (fibrosarcoma rápidamente acelerado), MEK (proteína quinasa activada por mitógeno) o ERK (receptor quinasa extracelular) (47).

6.3.5. Evaluación de la respuesta de un inhibidor de tirosina-quinasa

La respuesta al tratamiento con un ITK es el factor pronóstico más importante según la última versión de las guías ELN (15), definiéndose tres tipos de respuesta:

Óptima: Se asocia con el mejor resultado a largo plazo. La esperanza de vida es comparable a la de la población general.

“Warning” (advertencia): Recientemente descrita, se refiere a que el tratamiento necesita una monitorización frecuente para realizar los cambios oportunos que conlleven a una respuesta óptima.

Subóptima: El paciente tiene que recibir un tratamiento diferente para evitar la progresión de la enfermedad y por tanto la muerte.

(28)

Los criterios para alcanzar una respuesta óptima son los siguientes (25,51,52):

Respuesta hematológica (RH). Recuento celular en SP:

▪ Normalización del recuento de leucocitos en SP: <10x10⁹/L

▪ Basófilos < 5%

▪ Ausencia de células inmaduras en SP

▪ Recuento de plaquetas < 450x10⁹ /L

▪ Bazo no palpable

Respuesta citogenética (RC): Medida más sensible de la carga leucémica. Estima la cantidad de células portadoras del “cromosoma Philadelphia”: Proporción de metafases de “cromosoma Philadelphia” encontradas en MO, de al menos 20 metafases analizadas.

▪ RC completa (RCC): metafases Ph + 0%

▪ RC parcial (RCP): metafases Ph + 1-35%

▪ RC menor (RCm): metafases Ph + 36-65%

▪ RC mínima (RCmin): metafases Ph + 66-95%

▪ Sin RC: metafases Ph + > 95%

Respuesta molecular (RM): cuantificación del ARNm del BCR-ABL1 en SP. Se expresa como porcentaje total de tránscritos de BCR-ABL1.

▪ RM mayor (RMM): Cociente BCR-ABL1 respecto a ABL < 0,1%. En 2012, Cross et al., publicaron una subdivisión de la RM, aceptada hoy en día:

▪ RM completa (RMC): transcritos de ARNm de BCR-ABL1 no detectables en dos muestras sanguíneas consecutivas:

RM 4.0: Tránscritos de BCR-ABL1 < 0,01%

RM 4.5: Tránscritos de BCR-ABL1 < 0,0032%

RM 5: Tránscritos de BCR-ABL1 < 0,001%

En base a estos criterios, las guías ELN definen los grados de respuesta obtenida, desde el inicio del tratamiento con un ITK (Tabla 2).

(29)

Tabla 2. Evaluación de la respuesta a ITKs (15)

Óptima Sub-óptima Fracaso

Al diagnóstico NA Alto riesgo o CCA/Ph+: NA

3 meses BCR-ABL1 < 10%

y/o Ph+ < 35%

BCR-ABL1 > 10% y/o

Ph+ 36-95% No RCC y/o Ph+>95%

6 meses BCR-ABL1 < 1%

y/o Ph+ 0%

BCR-ABL1 1-10% y/o Ph+ 1-35%

BCR-ABL1 > 10%

y/o Ph+ > 35%

12 meses BCR-ABL1 < 0,1% BCR-ABL1 0,1-1% BCR-ABL1 > 1%

y/o Ph+ > 0%

>18 meses BCR-ABL1 < 0,01% BCR-ABL1 0,1-1% Perdida de RCC, perdida

de RMM o CCA/Ph+

NA: No aplica. CCA/Ph*: Anomalías citogenéticas en el cromosoma Philadelphia (Ph).

RCC: Respuesta citogenética completa. RMM: Respuesta molecular mayor.

6.3.6. Imatinib

El primer ITK aprobado para el tratamiento de la LMC fue el mesilato de imatinib (STI571), considerado el fármaco de primera línea, ya que, a parte de la demostrada eficacia y el buen perfil de seguridad, existe una notable diferencia en los costes asociados al tratamiento frente a otras alternativas terapéuticas desde la comercialización del medicamento genérico (53).

Según la ELN, imatinib está indicado en pacientes con LMC en FC a una dosis de 400 mg/24h y en FA y FB en pacientes naive a una dosis de 400 mg/12h (54). Las guías de la NCCN, posicionan a imatinib en primera línea de tratamiento en pacientes con LMC, al mismo nivel que dasatinib o nilotinib (55).

La aprobación de imatinib derivó del ensayo clínico aleatorizado fase III (IRIS:

international randomized interferón versus STI571) (56), en el que se comparó la eficacia de imatinib 400 mg/24h vía oral frente a interferón α 5 millones UI/m² subcutáneo diario más citarabina 20 mg/m²/24h subcutáneo durante 10 días, en pacientes con LMC en FC sin tratamiento previo (excepto anagrelida o hidroxiurea). El objetivo principal del estudio fue evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Entre los objetivos secundarios se incluyó la tasa de respuesta, tiempo de respuesta, progresión de la enfermedad y perfil de seguridad (56).

En el estudio de extensión publicado en 2017, (57,58) se objetivó una tasa de SLP a los 10 años de tratamiento de un 79,6% para imatinib, y 56,6% para la combinación interferón/citarabina. Como queda recogido en la Figura 4, la tasa de SG a los 10 años en los pacientes tratados con imatinib y los tratados con interferón y citarabina fue de

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83,3% frente al 78,8%, respectivamente. En pacientes que a los 12 meses de tratamiento habían conseguido una RMM, la tasa de SG a los 10 años se situó en un 91,1%. La tasa acumulada de RMM en el grupo de imatinib fue de un 89% y la tasa de RCC fue de un 82,8%. El tiempo medio de respuesta fue de 3 meses para los pacientes con RCM y 5,8 meses para los que tenían RCC. La RMM se consiguó en un 93,1% y la RMM 4.5 se alcanzó en un 63,2% de los pacientes. Durante el tratamiento con imatinib, un 6,9% de los pacientes progresaron a fases avanzadas de la enfermedad, mientras que en la rama de interferón con citarabina, progresaron un 12,8% de los pacientes (57,58). Estos resultados demostraron los beneficios clínicos de imatinib, posicionándolo como tratamiento de elección en pacientes con LMC, debido a la mejora significativa en la supervivencia en un grupo de pacientes que hasta ese momento disponían de opciones terapéuticas limitadas.

Figura 4. Tasas de supervivencia global estimadas de Kaplan-Meier a 10 años en la población tratada con imatinib frente a los pacientes tratados con interferón alfa + citarabina (57)

6.3.7. Inhibidores de tirosina-quinasa de segunda generación 6.3.7.1 Dasatinib

Dasatinib es un ITK2G, aprobado en primera línea y en fases avanzadas de la enfermedad. En 2010 se publicó el estudio DASISION, ensayo aleatorizado en fase III,

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que comparó la eficacia de dasatinib 100 mg/24h frente a Imatinib 400 mg/24h en pacientes con LMC en FC, sin tratamiento previo. La eficacia se definió como la consecución de RCC a los 12 meses, 2, 3 y 5 años desde el inicio del tratamiento (39,59–

61). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 3.

En cuanto a su perfil de seguridad, destaca la mielosupresión, retención de líquidos y la prolongación del intervalo QT (62). A diferencia de imatinib, dasatinib puede desarrollar hipertensión pulmonar con riesgo de aparición de derrame pleural (63).

La pauta actual de dasatinib (vía oral) para el tratamiento de LMC en pacientes en FC es una dosis de 100 mg/24h si los mismos no han recibido previamente ningún ITK y de 140 mg/24h en pacientes que hayan presentado resistencia o intolerancia a imatinib, tanto en FC, como en FA y FB (62).

6.3.7.2 Nilotinib

Nilotinib es otro ITK2G, con analogía estructural a imatinib, con aprobación en las mismas indicaciones que dasatinib. En 2010 se publicaron los resultados del estudio ENESTnd (64), ensayo aleatorizado, fase III, que comparaba la eficacia de nilotinib 300 y 400 mg dos veces al día e imatinib 400 mg una vez al día en pacientes con LMC en FC, sin tratamiento previo, definida como la consecución de RMM a los 12 meses, 2, 3 y 5 años desde el inicio del tratamiento (38,64–66). Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 3.

En cuanto a su perfil de seguridad, los efectos adversos más comunes son la erupción cutánea y el dolor de cabeza. También se ha descrito un incremento del riesgo cardiovascular debido a la capacidad de prolongación del intervalo QT (38), aumento de la presión arterial y colesterol e incremento glucémico (66).

Nilotinib se administra por vía oral para el tratamiento de LMC en pacientes en FC a una dosis de 300 mg/24h en pacientes naive a ITKs. En pacientes que hayan presentado resistencia o intolerancia a imatinib se inicia el tratamiento con una dosis de 400 mg/12h, tanto en FC, como en FA y FB.

La eficacia comparada en los ensayos de tres fármacos aprobados en primera línea (imatinib frente dasatinib/nilotinib), se presenta en la Tabla 3:

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Tabla 3. Estudios de comparación de eficacia de ITKs vs Imatinib ENSAYO DASISION (Dasatinib 100 mg/24h vs Imatinib 400 mg/24h)

1 año (59) 2 años (60) 3 años (39) 5 años (61)

RCC (%) 83/72 86/82 87/83 94/92

ENSAYO ENESTnd (Nilotinib 300 mg/24h y 400 mg/24h vs Imatinib 400 mg/24h)

1 año (64) 2 años (65) 3 años (38) 5 años (66)

RMM (%) 44/43/22 71/67/44 73/70/53 77/77,2/60,4

RCC: Respuesta citogenética completa. El número entre paréntesis corresponde a la bibliografía de cada uno de los estudios.

Aunque con dasatinib y nilotinib se consiguen tasas de respuestas más profundas y de manera más rápida, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de SLP ni en la tasa de SG en comparación con imatinib (61,66).

6.3.7.3 Bosutinib

En 2018 se publicaron los resultados del estudio BFORE (67), ensayo aleatorizado, fase III, que comparaba la eficacia de bosutinib e imatinib en pacientes con LMC en FC, sin tratamiento previo. La eficacia se definió como la consecución de RMM a los 12 meses del inicio del tratamiento (67). La RMM fue superior en el grupo de pacientes tratados con bosutinib frente a imatinib (47,2% vs 36,9%) (67).

En términos de seguridad, los efectos adversos más comunes son diarrea, náuseas, trombocitopenia e incremento de las transaminasas hepáticas.

Bosutinib se administra por vía oral para el tratamiento de LMC en pacientes en FC a una dosis de 400 mg/24h en pacientes naive a ITKs. En pacientes que hayan presentado resistencia o intolerancia a imatinib, u otro ITK de primera línea, la dosis recomendada es de 500 mg/24h, tanto en FC, como en FA y FB.

6.3.8 Inhibidores de tirosina-quinasa de tercera generación 6.3.8.1 Ponatinib

En 2016 se publicaron los resultados del estudio EPIC, ensayo aleatorizado, fase III, que comparaba la eficacia de ponatinib 45 mg e imatinib 400 mg en pacientes con LMC en FC sin tratamiento previo. La eficacia se definió como la consecución de RMM a los 12 meses del inicio del tratamiento (68). La proporción de pacientes que lograron

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una RMM a los 12 meses fue superior en el grupo de ponatinib frente al grupo tratado con imatinib (80% vs 38%, respectivamente).

La eficacia comparada de los ITKs ha sido ampliamente estudiada, y en este sentido se han publicado hasta la fecha tres meta-análisis hasta la fecha (69–71). Todos ellos han concluido que los nuevos ITKs consiguen una respuesta más rápida y profunda frente a imatinib, pero no se han encontrado diferencias significativas ni en SLP, ni en SG, a excepción del último de ellos, publicado en 2019 por Pan et al. (69), en el cual, sí que se encuentran diferencias significativas en SG, sin hallarse en SLP.

6.4. Discontinuación del tratamiento

La cronificación de la enfermedad, conseguida por las altas tasas de supervivencia, derivadas de las respuestas profundas obtenidas del tratamiento con ITKs, hace pensar cada vez más en una posible discontinuación del tratamiento, intentando mantener un bajo número de tránscritos del BCR-ABL1. Los primeros en postular dicha teoría fueron Mahon et al. en el año 2010, a través del estudio STIM (Stop treatment of imatinib), que proponían que aquellos pacientes que llevaran al menos 2 años con una respuesta molecular profunda eran candidatos a discontinuar el tratamiento (72), obteniendo una tasa de pacientes con RMC a los 12 meses de un 41%y un tiempo medio de recaída de 4 meses. Con esta teoría, se acuña el nuevo término de supervivencia libre de recurrencia (SLR) definiéndose la recurrencia como la pérdida de la RMM (73).

Dado que las tasas de consecución de RMM son mayores y de manera más rápida con los ITKs2G, se han reportado mejores tasas de SLR al discontinuar la terapia con estos fármacos. Un metaanálisis publicado en noviembre de 2019 por Clarck et al. (73), expone las tasas de SLR de todos los estudios publicados hasta la fecha, en el que se muestran tasas de hasta un 72% de RM4 a los dos años de la discontinuación de nilotinib en el estudio DESTINY.

El mecanismo por el cual se produce esta remisión libre de tratamiento no está claro hoy en día, postulándose teorías tales como el agotamiento clonal, o remisión mediada por linfocitos NK (74). Ante esta perspectiva, es necesario establecer en que momento puede plantearse la discontinuación del tratamiento y así, Kim et al., han

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propuesto que pacientes que presenten RMM en tratamiento con imatinib durante más de 6 años, son aquellos que conseguirán una SLR mayor (75).

El problema asociado a la discontinuación del tratamiento es la continua preocupación de una posible recaída de la enfermedad, así como la necesidad de que los pacientes continúen realizando controles del BCR-ABL1 (74).

Las guías de la NCCN señalan la necesidad de realizar pruebas mensuales durante el primer año de la discontinuación, cada 2 meses durante el segundo año y cada 3 meses a partir de entonces de manera indefinida. Estas guías han propuesto como criterios de discontinuación de tratamiento a pacientes mayores de 18 años, en tratamiento con ITK durante al menos 3 años y una RM4.0 o superior durante al menos 2 años, documentada en un mínimo de 4 pruebas realizadas con al menos 3 meses de diferencia. En el caso que se objetive una pérdida de RMM, ha de reanudarse el tratamiento con ITK de manera inmediata (dentro de las 4 semanas desde la pérdida de respuesta), monitorizando la respuesta de manera mensual hasta que restablezca la RMM (25,73,76,77).

6.5 Nuevos fármacos en investigación

Desde la aparición de los primeros ITKs, prácticamente toda la investigación en LMC se ha centrado en el desarrollo de nuevas moléculas frente a la inhibición del ABL1, dado que con ello se ha conseguido obtener una SG similar a la de la población. Por ello, la búsqueda se ha centrado en encontrar nuevos ITKs que eviten las resistencias, mejorar la eficacia al tratamiento e, incluso, mejorar el perfil de seguridad. Los nuevos ITKs en investigación más destacados son los siguientes:

Asciminib (ABL001) fue diseñado para mejorar el tratamiento en caso de resistencia. Es un inhibidor alostérico del BCR-ABL1. El ensayo clínico en fase I, demostró que el 80% de los pacientes con LMC refractaria y con más del 35% de metafases positivas del cromosoma philadelphia, alcanzaron RCC a los 6 meses de tratamiento. Asciminib resultó eficaz incluso en pacientes refractarios a ponatinib (78–80).

Tozasertib quizá es la molécula más prometedora, ya que aparte de la actividad inhibitoria sobre tirosina-quinasa, también inhibe pan-aurora quinasa. Útil en pacientes con mutación T315I con una eficacia incluso superior que ponatinib

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para la enfermedad en FA o como terapia puente para el trasplante de células madre, dado su mayor efecto mielosupresor (29).

Bafetinib se diseñó con el objetivo de mejorar el perfil frente al espectro mutacional y disminuir los efectos adversos. El ensayo clínico en fase I, demostró que un 19% de los pacientes con ineficacia o intolerancia a imatinib consiguió RCC después del tratamiento con bafetinib (29).

Danusertib molécula similar a tozasertib, con capacidad inhibitoria multicinasa.

Posee espectro frente la mutación T315I, y el ensayo clínico en fase II, demostró mayor potencia frente la mutación con un perfil de seguridad aceptable (24,29).

Omacetaxina es un derivado del tejo capaz de unirse al ribosoma e inhibir la síntesis proteica, especialmente de oncoproteínas de corta duración como BCR- ABL1 y proteínas antiapoptóticas (Mcl-1 y cMyc). Actualmente un ensayo clínico en fase III, ha demostrado su actividad independientemente de la presencia o no de mutaciones, incluida T315I (81–83).

Flumatinib es un derivado de imatinib con ligeros cambios en la estructura química, que incrementan la especificidad de la inhibición del BCR-ABL1, consiguiendo así una mayor potencia con menor tasa de efectos secundarios (84). Recientemente se han publicado los resultados del ensayo en fase III, concluyendo que los pacientes que recibieron flumatinib lograron tasas de respuesta significativamente mejores y de manera más rápidas y profundas en comparación con los que recibieron imatinib (85).

Otros ITKs en investigación en fases menos avanzadas son Vodobatinib (sin actividad frente a la mutación T315I) y Olverembatinib (con actividad frente a la mutación T315I) (80).

Aunque los pacientes con LMC generalmente obtienen buenos resultados con la terapia con ITKs, hay un subgrupo de pacientes que son resistentes o intolerantes a ITKs.

En este grupo de pacientes existe la necesidad de disponer de estrategias de tratamiento adicionales, que presenten mecanismos de acción alternativos que se puedan utilizar o bien solas, o bien en combinación con ITKs, con el objetivo de erradicar las células madre leucémicas (82). Existen múltiples estudios en marcha con diferentes moléculas a través de varias dianas farmacológicas, entre las que se destacan:

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Inhibición de farnesil transferasa: tipifarnib, lonafarnib. En combinación con imatinib.

Inhibición de histona-deacetilasa: panobinostat. En ensayo clínico en combinación con ITK.

Inhibición de STAT5 a través del uso combinado de un activador de PPARγ (pioglitazona) con ITKs.

Inhibición de mTOR: rapamicina, everólimus.

Inhibición de la señalización de β-catenina mediada por CD70/CD27: Uso combinado de ITKs con un anticuerpo monoclonal frente a CD70/CD27.

Inhibidores de JAK2: ruxolitinib.

Inhibición de ALOX15 para inhibir la señalización de β-catenina y PI3K / AKT.

Inhibición con doble objetivo de c-MYC y TP53 (p53).

Todavía está por estudiar el papel de otras vías tales como la inhibición de inecalcitol, inhibición de BCL-2 o incluso el papel de la inmunoterapia en la LMC (35,86).

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II. IMATINIB

Imatinib es considerado en la actualidad estándar de tratamiento en pacientes con LMC en FC, lo que sumado a la reciente aparición del fármaco genérico, hace que sea uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de la LMC (2,53,57). El imatinib actúa mediante la unión al mismo sitio que el ATP de la tirosina-quinasa alterada e inhibiendo la actividad enzimática de la proteína en forma (2).

1. ESTRUCTURA Y DESARROLLO DE IMATINIB

La fórmula molecular de imatinib es C29H31N7O • CH4SO3, y su peso molecular es 589,7 g/mol. La molécula de imatinib está compuesta po en un núcleo de bisarilanilino que comprende un anillo fenilo a un lado y un resto piridina-pirimidina al otro, y un grupo benzamida-piperazina en posición meta del átomo de nitrógeno de tipo anilina.

Figura 5. Estructura química de imatinib (29)

Por lo tanto, el imatinib se define como 4 – [(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4- metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-fenil] benzamida metanosulfonato (29,87).

2. MECANISMO DE ACCIÓN

Imatinib ejerce su efecto terapéutico mediante la inhibición competitiva en el sitio de unión del ATP de la tirosina-quinasa BCR-ABL1 uniéndose a la misma en su conformación inactiva (cerrada) lo que conlleva la inhibición de la fosforilación de proteínas involucradas en la transducción de la señal de BCR-ABL1. Imatinib ocupa el sitio donde normalmente se une la adenina del ATP. A nivel clínico, esto se traduce en una inhibición selectiva de la proliferación e inducción de apoptosis en células BCR-ABL1 positivas, sin efecto sobre las células no leucémicas (88,89).

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3. TOXICIDAD

Imatinib es considerado el fármaco más seguro de los ITKs empleados en el tratamiento de la LMC, ya que se ha utilizado durante más de 20 años y no se han descrito efectos adversos irreversibles a largo plazo hasta la fecha. Por el contrario, los ITKs2G tienen perfiles de riesgo individuales con complicaciones más graves (53).

El perfil de seguridad fue establecido en el ensayo IRIS (56), en el cual se puso de manifiesto que la frecuencia de los efectos adversos es superior durante el primer año de tratamiento. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia fueron clasificados como grado 1 (leve) o grado 2 (moderado), siendo los más comunes edema, calambres musculares, diarrea, náuseas, erupciones cutáneas o mielosupresión. En un 9,3% de los pacientes se notificaron efectos adversos de grado 3-4 (grave), siendo el dolor abdominal el predominante en todos ellos (56). En cuanto a la toxicidad hematológica, se observó neutropenia, trombocitopenia o anemia de grado 3-4 en todos los ensayos de fase II y en un estudio de fase III. La neutropenia de grado 3-4 tuvo una mayor incidencia en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad (56,90).

4. FARMACOCINÉTICA

El perfil farmacocinético de imatinib ha sido evaluado en pacientes sanos y en pacientes con LMC, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y otras neoplasias. En 2004, se publicaron los resultados del ensayo clínico fase I, en el que se ponían de manifiesto las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de imatinib, en pacientes con LMC (91). La farmacocinética de imatinib es dosis dependiente después de la administración de dosis múltiples (87).

4.1. Absorción

Imatinib presenta una rápida absorción tras la administración oral, con una biodisponibilidad (F) prácticamente completa, siendo detectable en plasma 30 minutos después de la administración oral. La F para las cápsulas y solución oral es del 98,3% y 97,2%, respectivamente (87,91,92).

Imatinib es una base cuadrivalente con valores constantes de disociación ácida (pKa) que varían de 1,52 a 8,07. Por ello posee una solubilidad en agua dependiente del pH, siendo soluble a un pH de 5,5 o inferior. A medida que aumenta el pH, disminuye la

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solubilidad, siendo escasamente soluble a pH fisiológico. Yoo et al. (93) publicaron un estudio en el que se concluyeron que pacientes que fueran sometidos a resección gástrica, los cuales tuvieran una secreción de ácido gástrico disminuida, la F de imatinib era significativamente inferior (94). Sin embargo, este hecho parece no tener repercusión clínica al administrar conjuntamente imatinib con inhibidores de la bomba de protones o antiácidos (94).

Los parámetros cinéticos de imatinib fueron evaluados tras la administración oral del fármaco en el día 1 y 28 de tratamiento, siendo los parámetros farmacocinéticos obtenidos para la dosis estándar de 400 mg los recogidos en la Tabla 4 (87):

Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos de imatinib para la dosis de 400 mg/24h

Parámetro farmacocinético Día 1

(media + DE)

Día 8 (Estado estacionario) (media + DE)

Cmax (ng/mL) 1907,5 + 355,0 2596,0 + 786,7

Tmax (h) 3,1 + 2,0 3,3 + 1,1

AUC24 (g·h/mL) 24,8 + 7,4 40,1 + 15,7

AUC (g·h/) 38,8 + 15,9 81,9 + 45,0

T1/2 (h) 14,8 + 5,8 19,3 + 4,4

CL/F (L/h) 12,5 + 7,2 11,2 + 4,0

VD/F (L) 236 + 76,5 1215,8 + 750,2

AUC: Área bajo la curva (por sus siglas en inglés), AUC24: AUC a un tiempo de 0 a 24h; AUC: AUC a un tiempo de 0 a ; CL/F: aclaramiento aparente, Cmax: Concentración máxima, DE: desviación estándar, F: biodisponibilidad, T1/2 : Semivida de eliminación de la fase terminal (), Tmax: Tiempo al que se alcanza la Cmax, VD/F: Volumen aparente de distribución.

La absorción de imatinib no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que la administración de imatinib después de una comida rica en grasas disminuye un 11% la concentración máxima (Cmax), prolongando en 1,5 horas el tiempo al que se alcanza la Cmax (Tmax) y produciendo una reducción de un 7,4% en el grado de exposición al fármaco (AUC, por sus siglas en inglés del área bajo la curva), alteraciones que no se consideran clínicamente relevantes (87,95).

El modelo de absorción intestinal de imatinib todavía está en debate, aunque parece ser que ocurre por transporte activo en el intestino mediado por transportadores de solutos orgánicos (OATP1A2) y transportadores de catión orgánico/carnitina 2 (OTCN2). (96,97). Se ha postulado que posteriormente se transporta a hepatocitos a