Profilaxis antifúngica en el paciente neutropénico.

Isabel Ruiz Camps

Servei de Malalties Infeccioses Hospital Universitari Vall d Hebron

Barcelona. Spain

Profilaxis

antifúngica en el paciente

neutropénico.

EPIDEMIOLOGIA

• Chamilos.

Hematologica 2006; 91: 986-9

IMPACTO

SUPERVIVENCIA

•  Even.

Hematologica 2011; 96: 337-41

IMPACTO ECONOMICO

•  Ananada-Rajah.

AAC 2011;

1953-60

¿Por qué profilaxis IFI?

ANTIMICROBIALAGENTS ANDCHEMOTHERAPY, May 2011, p. 1953–1960 Vol. 55, No. 5 0066-4804/11/$12.00 doi:10.1128/AAC.01423-10

Copyright © 2011, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

Attributable Hospital Cost and Antifungal Treatment of Invasive Fungal Diseases in High-Risk Hematology Patients: an

Economic Modeling Approach

Michelle R. Ananda-Rajah,^1,2* Allen Cheng,^1,3 C. Orla Morrissey,^1,4Tim Spelman,^5,6 Michael Dooley,^7,8A. Munro Neville,⁹ and Monica Slavin^1,10,11

Infectious Diseases Unit, Alfred Health, Melbourne, Victoria, Australia¹; Department of Medicine, Melbourne University, Melbourne, Victoria, Australia²; Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia³;

Department of Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia⁴; Centre for Population Health, Burnet Institute, Melbourne, Victoria, Australia⁵; School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria,

Australia⁶; Department of Pharmacy, Alfred Health, Melbourne, Victoria, Australia⁷; Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia⁸; Pretium Pty. Ltd.,

Sydney, New South Wales, Australia⁹; Department of Infectious Diseases, Peter MacCallum Cancer Institute, Melbourne, Victoria, Australia¹⁰; and

Victorian Infectious Diseases Service, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria, Australia¹¹

Received 14 October 2010/Returned for modification 26 January 2011/Accepted 11 February 2011

Studies using patient-level data to determine the attributable cost of invasive fungal diseases (IFDs) are few.

Using a case-control study with activity-based costing of patients admitted to a quaternary hospital from 2002 to 2007, we determined attributable hospitalization cost (and 12 weeks thereafter), length of stay (LOS), and costly antifungal treatment (C-AT; liposomal amphotericin B, voriconazole, posaconazole, caspofungin), ex- pressed as defined daily doses (DDDs) per IFD episode, in patients with hematological malignancies and hematopoietic stem cell recipients. Matching criteria and median regression modeling controlled for con- founding variables, including LOS prior to IFD onset. Multiple mycoses were identified in 43 matched case-control pairs (n ! 86). A separate sensitivity analysis included 22 unmatched patients. IFD status was associated with a median excess cost of AU$30,957 (95% confidence interval [CI] ! AU$2,368 to AU$59,546;

P ! 0.034), approximating at purchasing power parity US$21,203 (95% CI ! US$1,622 to US$40,784) and

€15,788 (95% CI ! €1,208 to €30,368), increasing to AU$80,291 (95% CI ! AU$33,636 to AU$126,946; P ! 0.001), i.e., US$54,993 (95% CI ! US$23,038 to US$86,948) and €40,948 (95% CI ! €17,154 to €64,742), with intensive care unit (ICU) requirement. Cost determinants were pharmacy costs (64%; P < 0.001) inclusive of antifungal treatment (27%; P < 0.001) and ward costs (27%; P ! 0.091), with proportions persisting through 12 weeks for 25 surviving matched pairs (pharmacy, 60% [P ! 0.12]; ward, 31% [P ! 0.21]). Median LOS was not significantly increased unless unmatched patients were included (8 days, 95% CI ! 1.8 to 14 days; P ! 0.012). Excess C-ATs were 17 DDDs (95% CI ! 15 to 19 DDDs; P < 0.001) per case patient and 19 DDDs (95%

CI ! 16 to 22 DDDs; P < 0.001) per ICU patient. The sensitivity analysis was confirmatory (for median cost, AU$29,441, 95% CI ! AU$5,571 to AU$53,310, P ! 0.016; for C-AT, 17 DDDs, 95% CI ! 16 to 18 DDDs, P <

0.001). IFD results in increased hospital and ICU costs, with pharmacy costs, including antifungal treatment, being major determinants. Consumption of costly antifungal drugs may be a novel resource metric with wider generalizability than cost alone.

Improvement in the short-term survival of patients with in- vasive aspergillosis (IA) (22, 24) is encouraging, but crude mortality rates remain high at !30% in patients with acute myeloid leukemia (AML) (24) and 57% in hematopoietic stem cell (HSCT) recipients (1). As a result, interest in prevention continues, with efficacy demonstrated for posaconazole in pa- tients receiving induction-remission chemotherapy for AML/

myelodysplastic syndromes (MDSs) and high-risk allogeneic HSCT (allo-HSCT) recipients (7, 32). However, given inci- dence rates of invasive fungal diseases (IFDs) of 10 to 15%

among patients with AML and HSCT recipients (5, 17, 23), nonselective prophylaxis has raised concerns regarding over- treatment and expenditure (9, 25) because the numbers of eligible patients are high and the duration of prophylaxis is potentially lengthy.

Increasingly, the economic impact of IFDs has been consid- ered in the clinical debate. One center, after determining the attributable mean IA-associated medical cost in AML/MDS patients to be €15,280 in association with a 30% institutional incidence, concluded that antimold prophylaxis was likely cost- beneficial from the patient and hospital perspectives (29). Cost determination methods for IFDs have included gross costs (16, 31), expert opinion (33), and clinical trial data (34, 36); but studies reporting attributable cost, a key component of cost- effectiveness analyses, are few (19–21, 29, 35), and those using patient-level data are even rarer (29). Importantly, sound es-

* Corresponding author. Mailing address: Infectious Diseases Unit, Alfred Health, Commercial Road, Melbourne, Victoria 3004, Austra- lia. Phone: 61-3-9076-6927. Fax: 61-3-9076-2431. E-mail: m.ananda [email protected].

!Published ahead of print on 28 February 2011.

1953

¿A quien?

IFI incidence in oncohematologic patients

But.. not all SCT or AML patients are the same

Mahfouz T, Anaissie E. Curr Opin Investig Drugs 2003;4:974

Condition! IFI incidence"

(%)!

Aspergillus!

(%)"

Candida (%)!

After triazoles!

Before triazoles!

AlloBMT, PBSCT! 15 to 25! 10 to 20! <5! 15 to 20!

AML ! 10 to 15! . . . 10! <5! 15 to 20!

ALL! 5 to 10! ~5! <5! 10!

AutoBMT, PBSCT! 2 to 6! "2! <5! 10!

Solid tumor! <2! <1! <2! <2!

Cedida por Dr. De la Cámara

LMA con neutropenia prolongada y enfermedad refractaria

Neoplasia refractaria

Tto inmunosupresor

IFI previa, obras, ausencia de HEPA,!

PACIENTE DE

ALTO RIESGO

Colonización (>1 localización) Tto esteroideo prolongado

EICH (aguda, crónica)

BMIS

Trasplante alogénico no HLA idéntico LAM (inducción)

Ara-C HD, Análogos purinas

Prentice HG. Br J Haematol 2000;

110:273

Kontoyiannis et al. Cancer, 2007;110 (6) Cordonnier C. et al. CID 2006; 42:955–63 Upton et al.CID 2007; 44:531–40

DERIVADOS DEL PACIENTE

DERIVADOS DEL MEDIO AMBIENTE

DERIVADOS DE LA ENFERMEDAD DE

BASE DERIVADOS DEL

TRATAMIENTO, CENTRO

GENETICOS Y

SISTEMA INMUNE

Dependencia Factor de riesgo

Huésped

-  Diágn. LMA, LLA, SMD, AM, MM

-  Enf. En fase avanzada (debut, refractariedad, recaída) -  Edad avanzada

-  Sobrecarga de hierro -  Hiperglucemia persistente -  Acidosis

-  Malnutrición -  Disfunción renal -  Disfunción hepática

-  Patología pulmonar subyacente -  Antecedentes de AI

-  Historia de politransfusión de hemoderivados -  Polimorfismos del paciente

Tratamiento

-  Análogos de las purinas (fludarabina...) -  Citarabina (dosis intermedias o altas) -  RT dosis altas

-  Ac Monoclonales (alemtuzumab...) -  Globulina antitimocítica (ATG) (?)

C. Vallejo. Infección fúngica invasora producida por Aspergillus en La Infección fúngica invasora. A. Pahissa. Ed. Entheos 2010.

Dependencia Factor de riesgo Trasplante

-  Donante no emparentado

-  Donante parcialmente incompatible (mismatched, haplo-idéntico) -  Selección CD34/deplección T

-  EICH aguda grado II-IV/III-IV -  EICH crónica extensa

-  Serología CMV: R+ o R-/D+

-  Enfermedad por CMV

-  Infección por virus respiratorios (VRS, influenza, parainfluenza) -  Polimorfismos del donante (ej. Haplotipo S4 de los TLRs)

Medio ambiente

-  Estancia en habitaciones sin flujo laminar (?) -  Verano (?)

-  Diferencias geográficas

C. Vallejo. Infección fúngica invasora producida por Aspergillus en La Infección fúngica invasora.

A. Pahissa. Ed. Entheos 2010.

Alto

Neutropenia > 14 días

TPH alogénico (cordón, disparidad HLA) TPH con EICH

LA (M y L) / SMD en inducción o rescate

Medio Neutropenia 7 – 14 días

TPH alogénico (idéntico HLA)

LA / SMD en consolidación o intensificación

Bajo Neutropenia < 7 días

TPH autólogo

Comorbilidad

Tratamiento

inmunosupresor

Factores ambientales

+

−

Factores de riesgo primarios

Factores de riesgo secundarios ¹

1La presencia de uno o más de estos factores puede determinar el incremento de grupo de riesgo. ²Ver tabla 1 LA: leucemia aguda. M: mieloblástica. L: linfoblástica. SMD: síndrome mielodisplásico. EICH: enfermedad injerto contra el huésped. TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. HLA: antígeno leucocitario humano

P R O F

I L A X I S

− +

Riesgo de IFI

Rev Esp

Quimioter 2011;24 (4): 263-270 267

11.563 TPH 983 IFI/873HSCT

AI (43%)>CI (28%)>Z(8%) A. fumigatus 44%

Incidencia acumulada AI a los 6m 1.3% y a los 12m 1.6% .

Filamentosos no aspergilus <0.3%

99

123 135

424 cases- 0,271 cases/1000 admissions 305 hematological patients (77.6%)

Acute leukaemia: 68% induction-27%

consolidation

Chronic Lymphoproliferative disorders: 67%

relapses or no control

Allo-HSCT incidence 8.1% (84/1043)

68% (>100d),13% (40-100d).

RESULTS-Epidemiology

!  9/03-12/05: 1318 HSCT

!  493 allo HSCT

!  825 autologous

"  88 IFI (6.67%):

"  38/88 (43%) PV

"  50/88 (57%) PB

allo-SCT (n= 493) auto-SCT(n= 825)

Aspergillosis 41(8.3%) 10 (1.2%)

Candidiasis 17 (3.4%) 4 (0.5%)

Fusariosis 5 (1%) -

Mucormycosis 4 (0.8%) -

Others 7 (1.5%) -

Total episodes 74 (15%) 14 (1.7%)

Profilaxis farmacológica

Profilaxis no farmacológica

Estudios importantes en profilaxis

•  POS en SMD/LMA IA 1% vs 7% azol

(Cornely NEJM 2007)

•  POS en EICH disminución AI (Ullmann NEJM 2007)

•  L-AmB en LMA+Flu AI 4% vs 14% ^(Rijnders

CID 2008, ICAAC 2011)

•  VOR vs FLu TPH mieloablativo superior pero igual supervivencia (Wingard Blood 2010)

•  VOR vs ITRA en alo superior por

tolerancia (Marks Br J Haematol 2011)

Profilaxis de las IFIs en el Servicio de Hematologia del Hospital Universitari Vall d’Hebrón

Posaconazol:

•  LMA/SMD en quimioterapia de inducción o de rescate (IA)

•  TPH alogénicos con EICH en tto inmunosupresor sistémico (IA)

ABL-N+fluconazol 200-400mg/d

•  LMA en consolidación

•  LLA en inducción (no candidatos a EC Ambiguard)

•  linfoma (burkitt, burkitt-like) en tto con protocolo Burkimab.

Fluconazol:

•  TASPE

•  TPH-alogénico (peritrasplant)

•  LLA durante los bloques de consolidación

•  ttos con neutropenia esperada (>10días),

•  Dr. Pere Barba

•  Dra. I. Ruiz

Febrer 2011

PROFILAXIS

INDUCCION Y SELECCION DE

ESPECIES RESISTENTES

TOXICIDAD

INTERACCIONES CON OTROS FARMACOS MONITORIZACION

COSTES

NO EXCLUYE EL

USO DE OTRAS

ESTRATEGIAS

DIAGNOSTICAS

NI DE OTROS

ANTIFUNGICOS

Interacción entre dftes estrategias e IFI

Implicaciones

Azol

Impacto en test de screening

Profilaxis!

azoles !

Tto Empírico!

Terapia dirigida!

Tto

anticipado! Diagnóstico!

Modificada Dr. De la Cámara

Marr KA. CID 2005;40:1762-9

GM ! 0.5 With antifungal* Without

antifungal* P

Sensitivity 52% 89% 0.02

Specificity 91% 92% ns

*Antifungal with anti-mould activity

42 invasive aspergillosis vs. 269 controls

Anti-mould antifungal drugs:

• Lower the GM sensitivity

• Do not change the specificity

Galactomannan antigenaemia (GM) sensitivity

and anti-mould antifungals

Impacto de AF en marcadores biológicos

¿Por qué falla la profilaxis?

IFI de brecha Huesped

The Bug

Fármaco

•  Neutropenia persistente

•  Leucemia refractaria

•  Inmunodeficiencia severa

•  GVHD severo

•  Ingesta oral pobre

•  compliance/ vomitos/

mucositis

•  Alteración en la absorción

•  Diarrea/ingesta pobre

•  Toxicidad

•  Exposición (colonización/ambiental)

•  Epidemiologia local

•  Hongo resistente

•  Selección por antifúngico

•  Pharmacocinética

•  Vía/dosis

•  Absorción

•  Metabolismo

•  Interactiones

•  Niveles

Estudio de los factores pronósticos que influyen en la incidencia y el resultado de las

infecciones fúngicas invasivas que se producen en pacientes neutropénicos o receptores de trasplante alogénico tratados previamente con agentes antifúngicos. J. De la Serna, SEIMC 2011

•  Momento de la aparición de IFI-B

–  En profilaxis, 29 casos (46,8%),

–  En tratamiento empírico, 22 casos (35,5%) –  En tratamiento pre-emptive, 11 casos (17,7%)

•  Tipo de IFI-B :IFI probable: 37 casos (59,7%); IFI probada: 25 casos (40,3%):

Candida 13 (52%), Fusarium 5 (20%) y Aspergillus 4 (16%)

•  Factores predictivos de IFI-B –  Neutropenia prolongada (p=0,0002)

–  Trasplante alogénico + EICH aguda (p=0,039)

•  Factores de riesgo de IFI-B (Análisis multivariante)

–  Tratamiento profiláctico o empírico frente a pre-emptive (OR 0,07) –  LMA resistente/recidivad a(OR 4,95)

–  T. Alogénico con EICH aguda(OR 4,95)

•  Resultado del tratamiento de la IFI-B y supervivencia

–  Tratamiento con combinación de antifúngicos en 37 casos (59,7%)

–  Respuesta favorable: 35 (56,5%) al final del tto. y 27 (43,5%) a los 90 días.

–  Supervivencia a los 90: 48,3%.

•  Factores predictivos de mortalidad tras la IFI-B –  Edad avanzada (p=0,02)

–  LMA resistente/recidiva (p<0,05)

BREAKTHROUGH FUNGAL INFECTION IN HEMATOLOGICAL PATIENTS RECEIVING PROPHYLAXIS WITH POSACONAZOLE

Objectivo: describir las IFI de brecha en pacientes que han recibido POSACONAZOL cono profilaxis

ICAAC 2011 Garcia-Vidal C, et al. Barcelona

Análisis retrospectivo de una cohorte de 227 pacientes; Fungemia de brecha: 7 pts (3%).

Patien t

Sex, Age years

Underlying diseases Cause of infection

Site of infection

Days to BFI

Posaconazol levels**

mg/L

MIC posaconazole

mg/L

Empirical treatment***

30-Day outcome

1 Male, 29 AML on chemotherapy Candida tropicalis

Fungemia 14 NA 0.015 Caspofungin Recovered

2 Male, 67 AML; stem cell transplant

recipient C. glabrata Fungemia 23 0.27 4 Caspofungin Recovered

3 Male,54 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung 11 NA - Amphotericin B

lipid complex

Recovered

4 Male,55 AML on chemotherapy C. tropicalis and C. albicans

Mouth ulcer and fungemia

11 NA 4 and 4 Caspofungin Recovered

5 Female,67 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung 21 0.46 - Amphotericin B

lipid complex

Recovered

6 Female,66 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung and CNS

20 0.34 - Amphotericin B

lipid complex

Expired

7 Female,48 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung 13 0.30 - Amphotericin B

lipid complex

Expired

Cedida-Dra C.Garcia Vidal

Lerolle N. Breakthrough Invasive Fungal Infections (IFI) in Patients with Hematologic Cancers Receiving Posaconazole Prophylaxis: a Four-

Year-Study. (M-1521)

• 9/305 (2.9%) hay pacientes trasplantados y nuevamente en 5 de los 7 pacientes en los que se dispone niveles plasmáticos estos están por debajo de 0.5 mg/mL.

• Las IFI fueron: C. glabrata (2), aspergilosis pulmonar (3), fusariosis (2), mucormicosis (2). Siete de los 9 pacientes fallecieron, un 33% en relación con la IFI.

CONCLUSIONES

"  Tenemos buenos fármacos para profilaxis

"  Establecer pacientes de riesgo que se benefician de la profilaxis

"  Valorar la epidemiología del centro

"  Valorar las pruebas diagnósticas que pueden seguirse en cada

centro

"  Tener un razonamiento crítico en la elección de los AF

"  Saber cuando hay que retirarlos

-  Nuevas poblaciones de riesgo: monoclonales, linfoprofilerativos, etc"

-  Nuevas técnicas diagnósticas: PCR

-  Aparición hongos resistentes áreas geográficas