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Inmunofisiología Tema 4: Estructura de los receptores de antígeno específicos del sistema inmune adaptativo

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(1)

Inmunofisiología

Tema 4: Estructura de los receptores de antígeno

específicos del sistema inmune adaptativo

„ Anticuerpos.

„ Estructura molecular de las inmunoglobulinas.

„ Interacción de la molécula de anticuerpo con el antígeno específico. „ Función biológica efectora de los anticuerpos.

„ Clases y subclases de las inmunoglobulinas. „ Estructura del BcR.

„ Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T. „ Estructura molecular del TcR.

„ Clases de TcR.

„ Naturaleza de los epítopes reconocidos por los linfocitos T. El complejo receptor de las células T: TcR-CD3.

(2)

Mol

Mol

é

é

culas de reconocimiento de los linfocitos:

culas de reconocimiento de los linfocitos:

BcR

BcR

y

y

TcR

TcR

„ Son proteínas de membrana integrales

„ Están presentes en miles de copias idénticas (1x104 moléculas/célula)

expuestas en la superficie celular

„ Se expresan en la superficie de la célula antes de que la célula

encuentre el antígeno

„ Están codificados por genes ensamblados por la recombinación de

ADN (recombinación somática)

TcR MHC

(3)

Mol

Mol

é

é

culas de reconocimiento de los linfocitos:

culas de reconocimiento de los linfocitos:

BcR

BcR

y

y

TcR

TcR

Clonalmente distribuidos

Cada clon de linfocito que tiene una especificidad particular, tiene un receptor único, diferente al receptor de otro clon de linfocito

Especificidad

Cada receptor de Ag reconoce específicamente un epítope particular

Diversidad

Colectivamente, el repertorio de receptores de Ag específico de un individuo es muy grande ya que consiste de muchos clones con

(4)

Linfocitos B: Complejo BcR y Anticuerpos

„ El BcR está constituido por:

‰ una Ig anclada a la membrana = mIg (reconoce al antígeno)

‰ dos moléculas de señalización Igα Igβ

(transduce la señal de que el Ac enlazó al Ag) „ En la membrana el BcR se expresan de 3-4

x104 moléculas /célula

„ Las inmunoglobulinas se pueden secretar al

medio en forma soluble (Ig)

(5)

Propiedades del BcR

Linfocitos B

„ Ac y BcR reconoce macromoléculas (proteínas polisacáridos,

lípidos, acidos nucleicos) y pequeñas moléculas

„ Cada clon posee una especificidad única > 109 especificidades

diferentes

„ El reconocimiento del Ag es mediado por regiones variables de la

Ig de membrana

„ Las moléculas Igα Igβ se unen no covalentemente al Ac

(6)

Las inmunoglobulinas secretadas son las moléculas

responsables de la inmunidad humoral

Albumina Globulinas 1939 - Tiseliu y Kabat sobrevivencia muerte control Inyección de preparaciones de Clostridium tetani 1890 -Behring y

Kitasato Inyecciónde suero

Infección Suero de animales inmunizados adsorbido con el agente usado en la inmunización antisuero α β γ

(7)

Los anticuerpos son proteínas presentes en el plasma sanguíneo llamadas gamma globulinas

gamma globulinas por su movilidad en un campo eléctrico e inmunoglobulinasinmunoglobulinas (Ig) por su papel en la inmunidad

Anticuerpos

Separación de proteínas del suero humano por electroforesis

Albúmina: proteína sérica cargada negativamente, migra hacia el polo positivo

fracción gamma (γ) globulina contiene predominantemente IgG Albúmina Concentración de proteínas Movilidad electroforética

(8)

Estructura molecular b

Estructura molecular b

á

á

sica de las inmunoglobulinas

sica de las inmunoglobulinas

„ Todos los anticuerpos poseen 4 cadenas de polipéptidos compuestas de

2 cadenas livianas idénticas y 2 cadenas pesadas idénticas, unidas entre sí mediante puentes disulfuro

‰ Cadenas livianas (L): 25KDa

„ Cadena kappa (κ) „ Cadena lambda (λ)

‰ Cadenas pesadas (H): 50KDa

„ Cadena alpha (α) → IgA „ Cadena gamma (γ) → IgG „ Cadena delta (δ) → IgD „ Cadena epsilon (ε) → IgE „ Cadena mu (μ) → IgM

(9)

γ α μ δ ε

CLASES o ISOTIPOS de Inmunoglobulinas

CLASES o ISOTIPOS de Inmunoglobulinas

IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

IgA1 IgA2

„

„ Diferencias en la regiDiferencias en la regióón constante de la cadena pesada dan lugar a la n constante de la cadena pesada dan lugar a la existencia de distintas CLASES o ISOTIPOS de

existencia de distintas CLASES o ISOTIPOS de IgsIgs con con FUNCIONES ESPECIALIZADAS

FUNCIONES ESPECIALIZADAS

„ Existen 5 Clases o Isotipos de inmunoglobulinas definidos por la

estructura de su cadena pesada: IgA, IgG, IgD, IgE e IgM

La clase y por tanto las funciones efectoras de un anticuerpo es definida por la estructura de

la cadena pesada

(10)

„ Las cadenas pesadas y livianas de las Igs están compuestas de regiones variables y regiones constantes

‰ Las secuencias de aminoácidos en los extremos amino terminales son regiones muy variables

„ Regiones VH y VL: conforman la región

variable del Ac y le confiere la capacidad de enlazar al Ag

‰ Las secuencias de aminoácidos de los extremos carboxilo terminales son regiones constantes

„ Regiones CH interactúan con moléculas y células:

‰ Receptores Fc sobre las células ‰ Proteínas del Complemento

‰ Moléculas de señalización intramolecular

IgG

Las inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas

son prote

son prote

í

í

nas

nas

bifuncionales

bifuncionales

Los anticuerpos ejercen dos tipos de funciones

las cuales están estructuralmente separadas en la molécula

(11)

Las inmunoglobulinas tienen estructura terciaria

Las inmunoglobulinas tienen estructura terciaria

con dominios globulares

con dominios globulares

4-5

Dominios en la cadena H

2

Dominios en la cadena L

(12)

CL VL S S S S S S S S CH3 CH2 CH1 VH

Dominios: estructuras compactas, β plegadas, resistentes a las proteasas y estabilizadas por puentes disulfuro intracatenarios

Estructura de los dominios de las Inmunoglobulinas

Dominios de las Cadenas L κ o λ Dominios de las Cadenas H α, δ, ε, γ, o μ

(13)

Motivo estructural característico del dominio

de las Igs

Dos bandas de la cadena polipeptídica con conformación β antiparalela El an

El anáálisis de cristalograflisis de cristalografíía de rayos X revela que:a de rayos X revela que:

„ Cada dominio está constituido por una secuencia repetitiva de 110

residuos de aminoácidos formando dos capas con plegamiento beta, en forma de barril.

„Cada capa está conformado por 3 a 5 bandas antiparalelas conectadas

con asas de diferentes longitudes y estabilizadas con puentes de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas y puentes disulfuros

(14)

Plegamiento de los dominios globulares de las

Plegamiento de los dominios globulares de las

Igs

Igs

Modelo de bandas de los dominios V

(15)

Bisagra Fv Fb Fab CH3 CH2 CH1 VH1 VL CL Fc Asas Carbohidratos

(16)

Plegamiento de los dominios globulares de las

Plegamiento de los dominios globulares de las

Igs

Igs

• Tanto la conservación estructural, como la capacidad infinita de

variabilidad dentro de la misma molécula de Ig es proporcionada por la estructura de los DOMINIOS.

• Los dominios de las Igs se derivan de un gen ancestral común que se ha duplicado, diversificado y modificado a lo largo de la evolución adquiriendo diferentes cualidades funcionales a partir de una estructura básica común

(17)

„ Moléculas que contienen dominios de Ig en su

estructura, y por tanto conforman la “Superfamilia de las Ig”.

„ Característica estructural de los miembros

de la superfamilia de Ig

‰ 115 aminoácidos/dominio

‰ Un solo puente disulfuro/dominio

‰ Estructura de barril, plegaduras β antiparalelas

Prote

(18)

La mol

La mol

é

é

cula de inmunoglobulina es flexible,

cula de inmunoglobulina es flexible,

especialmente en la regi

(19)

„ Dentro de los dominios variables VH y VL se encuentran regiones hipervariables que presentan la mayor variabilidad en la

secuencia de amino ácidos entre un anticuerpo y

otro y regiones de andamiaje (framework regions = FR) que son menos variables

Sitio de uni

Sitio de uni

ó

ó

n del Ant

n del Ant

í

í

geno a las inmunoglobulinas

geno a las inmunoglobulinas

„ ¿Cuál es el fundamento estructural que explique la diversidad

(20)

Sitio de uni

Sitio de uni

ó

ó

n del Ant

n del Ant

í

í

geno a las inmunoglobulinas

geno a las inmunoglobulinas

Las regiones HV contienen aminoácidos que hacen

contacto directo con el epítope del antígeno (15-20 a.a.)

Las 3 regiones

hipervariables (HV) del dominio VL corresponden a 3 asas que interconectan las bandas β plegadas

CDR1 CDR2 CDR3

Dominio de inmunoglobulina

(21)

Enlace entre el ant

Enlace entre el ant

í

í

geno y las regiones

geno y las regiones

hipervariables

hipervariables

o

o

regiones determinantes de la

regiones determinantes de la

complementaridad

complementaridad

(CDR)

(CDR)

4% FR 4% L CDR2 9% L CDR1 10% H CDR1 21% L CDR3 23% H CDR2 29% H CDR3 • Dominios variables

• Las regiones hipervariables (asas) de los dominios VH y VL juxtapuestas conforman el sitio de enlace del antígeno

• Estos sitios de contacto íntimo entre el antígeno y el anticuerpo son llamados regiones determinantes de la complementaridad (CDR) del anticuerpo

• Cadena L: CDR1, CDR2 y CDR3

(22)

• Las regiones de andamiajes (FR) soportan las asas hipervariables (HV) • Las FR forman un barril de dos capas β plegadas con un interior

hidrofóbico

• Las secuencias HV de las asas son altamente variables entre los anticuerpos de diferentes especificidades

• Las asas HV están muy próximas y son mas flexibles que las bandas β • Las secuencias variables de las asas HV influencian la forma,

hidrofobicidad y carga en el sitio de enlace del antígeno

• Las secuencias de los aminoácidos variables en las asas HV explican como la diversidad de antígenos pueden ser reconocidos por el

repertorio de anticuerpos

(23)

¿Que reconocen los Anticuerpos?

„ Proteínas (determinantes conformacionales, determinantes

desnaturalizados)

„ Ácidos nucleicos „ Polisacáridos „ Algunos lípidos

(24)

Interacción anticuerpo- antígeno

„ La interacción anticuerpo – antígeno involucra varias fuerzas no covalentes Estas fuerzas pueden romperse con altas concentraciones de sal, pH

(25)

El antígeno puede enlazarse al anticuerpo en bolsillos, en hendiduras o en superficies extendidas

• puede acomodar de 4 a 7 amino ácidos o azúcares

(26)

Tres epítopes de la lizosima de la clara del huevo

reconocidos por tres anticuerpos, determinado

(27)

Digesti

Digesti

ó

ó

n de inmunoglobulinas con papa

n de inmunoglobulinas con papa

í

í

na y pepsina

na y pepsina

Papaína 2 Fab + Fc

Pepsina F(ab’)2 + pFc’

(28)

¿Por qué los anticuerpos necesitan una región Fc?

• Detectar antígenos • Precipitar antígenos

• Bloquear el sitio activo de una toxina o molécula asociada a patógenos

• Bloquear las interacciones entre el hospedador y las moléculas asociadas con los patógenos (Neutralizar)

El fragmento (Fab)

2

puede

-• Funciones inflamatorias y efectoras asociadas con las células • Funciones inflamatorias y efectoras

del complemento

• El tráfico de los antígenos dentro de la vía de procesamiento de antígenos

(29)

Estructura y funci

Estructura y funci

ó

ó

n de la regi

n de la regi

ó

ó

n

n

Fc

Fc

CH3

CH2

IgA, IgD, IgG

CH4 CH3 CH2

IgE, IgM

La región de la bisagra es reemplazada por un dominio adicional

• La estructura Fc es común para todas las especificidades de anticuerpos dentro de un ISOTIPO - Aunque hay alotipos • La estructura actúa como receptor para las proteínas del

(30)

Isotipos de Inmunoglobulinas

Isotipos de Inmunoglobulinas

(31)

Respuesta de anticuerpos:

t

Ag

IgD/IgM

Ag

IgG, IgA, IgE

Respuesta Primaria

Respuesta Secundaria

(32)

IgM sólo existe como monómero sobre la superficie de las células B

„ IgM es el primer anticuerpo en producirse durante una respuesta inmunológica

„ IgM se encuentra confinada a los espacio intravascular

„ IgM monomérica sólo se expresa en la superficie de células B

„ IgM polimérica es secretada por plasmocito como pentámero. La cadena

J facilita la polimerización de IgM y es sintetizada en el RE del plasmocito

Distribución y funciones efectoras de la IgM

IgM polimérica: 5 monómeros de IgM sostenidos por una cadena

J, la cual une los dominios Cμ3

(33)

„ Neutralización de efectos nocivos de las toxinas

„ Neutralización de adhesión de microorganismos y puede detener la infección

„ Aglutinación de antígenos particulados : con alta avidez

Funciones efectoras de las inmunoglobulina

Neutralización: IgM IgG IgA

IgM +

IgG ++

IgA ++

(34)

„ La cascada del complemento es un grupo complejo de proteínas séricas que median reacciones inflamatorias y lisis celular.

„ La porción Fc de los anticuerpos IgG e IgM, una vez que se ha unido al antígeno, activa al complemento.

„ La IgM es el isotipo con mayor capacidad para activar el complemento

Funciones efectoras de las inmunoglobulina

Activación del Complemento (IgM> IgG)

C3a, C5a Inflamación C3b, C4b Opsonización CAM Lisis celular

IgM +++

IgG ++

(35)

Inmunoglobulina de espacios intravasculares; predomina en RI primaria

Aglutinación

:

+++

Afinidad por Ag:

IgM monomérica – baja afinidad –valencia de 2 IgM pentamérica – alta avidez – valencia de 10

Activación del Complemento:

++++ por la vía clásica

Neutralización:

+

Opsonización:

+ Estimula la fagocitosis vía receptores de C3b

Células epiteliales vía receptor polimérico de Ig

(36)

Isotipo presente en espacios extravasculares

Representa el 80% de las inmunoglobulinas séricas

El feto recibe IgG de la madre mediante transporte transplacental Efectivo contra organismos y toxinas en el compartimiento

extravascular – difunde a espacios extravasvulares IgG se produce en respuesta secundaria

La IgG, es la clase dominante en suero y la más

versatil

(37)

„ En la superficie de diversos tipos celulares se encuentran

receptores para la porción Fc (FcR) de ciertos isotipos de inmunoglobulinas, los cuales se enlazan a complejos inmunes.

„ Opsonización mediada por FcR: Acs enlazados a Ag particulado son

mas susceptibles de ser fagocitados mediante receptores Fc. Eliminación subsecuente.

Funciones efectoras de las inmunoglobulina

Opsonización y unión a células (IgG1, IgG3, IgA)

IgG1 +++ IgG3 +++ IgA +

(38)

Funciones efectoras de las inmunoglobulina

Funciones efectoras de las inmunoglobulina

Opsonizaci

Opsonizaci

ó

ó

n y uni

n y uni

ó

ó

n a c

n a c

é

é

lulas (

lulas (

IgG1

IgG1

,

,

IgG3

IgG3

, IgA)

, IgA)

„ En la superficie de diversos tipos celulares se encuentran receptores para componentes activados del complemento los cuales enlazan el complejo Ag-complemento.

„ Opsonización por CR:

‰ La unión del anticuerpo a un patógeno activa la cascada del complemento, depositándose componentes del complemento (C3b) sobre el complejo antígeno/anticuerpo.

‰ Las células fagocíticas poseen receptores para los componentes del

complemento (CR1), reconocen el complejo inmune, lo ingieren y degradan en su interior.

(39)

Los receptores del complemento son importantes en la eliminación de complejos inmunes circulantes

Funciones efectoras de las inmunoglobulina

(40)

„ Las células son capaces de matar microrganismmos, parásitos y células infectadas con virus, por un proceso conocido como citotóxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)

„ El proceso requiere que el anticuerpo esté unido a la célula

„ Células Natural Killer expresan receptores FcγRIII que reconocen el anticuerpo unido a células del hospedador infectadas y provoca la destrucción de la célula blanco al liberar moléculas tóxicas.

„ Las células inflamatorias (Mφ; PMN y Eosinófilos) poseen receptores FcγR que reconocen un anticuerpo IgG unido a una célula blanco infectada. Esta

interacción provoca la degranulación y la muerte de la célula blanco

Citotóxicidad de células no específica dependiente

de Ac : ADCC

(41)

Opsonización:

+++

(IgG1 +++; IgG3 ++; IgG4 +)

Estimula la Fagocitosis vía receptores de C3b (CR) y de receptores de Fc (FcγR)

Difusión a espacios extravasculares : +++

IgG1; IgG3; IgG2; IgG4

Activación del Complemento:

+++

por la vía clásica

IgG3+++ IgG1++,IgG2+

Atraviesa la placenta:

+++

(inmunidad pasiva del recién nacido)

Funciones efectoras de la IgG

Neutralización: ++

ADCC: Citotóxicidad celular mediada por anticuerpos de las células Natural Killer, PMN, Eosinófilos y macrófagos (FcγR)

(42)

IgA polimérica (pIgA): dos o mas moléculas de IgA asociadas mediante la proteína J sintetizada por plasmocito

pIgA alta avidez por Ag

• Su producción masiva es inducida en mucosas • IgA Secretora (SIgA): producida por el

transporte selectivo de pIgA a través de las células epiteliales que recubren las superficies mucosases - mediada por el receptor de Ig polimérica (pIgR) - Componente Secretor

La IgA es la clase de Ig predominante en las

La IgA es la clase de Ig predominante en las

secreciones de las mucosas

secreciones de las mucosas

IgA monomérica presente en suero humano, su función es antiinflamatoria „ Isotipo mas abundante del cuerpo, presente particularmente en las

mucosas como IgA polimérica

‰ IgA en humanos: dos sub-clases IgA1 (suero) e IgA2 (mucosas) ‰ IgA en ratón una sola clase de IgA polimérica

(43)

„ IgA polimérica: presente en mucosas: en los tractos intestinal, respiratorio, genitourinario, conjuntival; y en las secreciones (saliva; sudor; lágrimas; leche)

‰ 3g/día de pIgA es transportada a través de intestino „ IgA Secretora S-IgA (= dímero IgA~SC)

‰ SIgA secretada hacia la superficie de los

epitelios neutraliza microorganismos comensales en el lumen = EXCLUSIÓN INMUNE

‰ Complejos pIgA-Ag en los epitelios son transportados a través de la mucosa hacia superficie luminal vía pIgR (TRANSCITOSIS) ‰ SIgA intercepta Ag virales/virus durante

transporte transepitelial de IgA (TRANSCITOSIS)

La IgA, es la clase dominante en las mucosas

IgA en mucosas: neutraliza microorganismos

comensales, patógenos y sus toxinas presentes en las mucosas.

Las mucosas son epitelios que revisten las cavidades corporales

que se exponen al exterior

(44)

IgA secretora es excretada a la superficie de

las mucosas mediante TRANSCITOSIS

TRANSCITOSIS LUMEN El Componente Secretor (CS) es un fragmento proteolítico de la proteína de membrana pIgR pIgA pIgR SIgA Componente Secretor S-IgA Endocitosis mediada por receptor

(45)

Inmunoglobulina más abundante en mucosas (inmunidad pasiva del lactante)

Transcitosis a través de epitelios mucosos:

++++ SIgA

Neutralización:

++

Difusión a espacios extravasculares:

++

Opsonización:

+

Activación del Complemento:

+

Funciones efectoras de la IgA

(46)

Isotipo presente en menor concentración en el plasma

La mayoría de la IgE se encuentra unida a los receptores de alta afinidad, FcεRI sobre la superficie de los mastocitos y basófilos

El entrecruzamiento de la IgE enlazada al receptor FcεRI sobre los mastocitos, por un antígeno específico resulta en la liberación de

mediadores inflamatorios (histamina, leucotrienos), enzimas y citocinas que median las manifestaciones clínicas de la alergia

(47)

„ Estas células cumplen funciones protectoras frente a las infecciones por helmintos, pero también están comprometidas en reaciones alergicas

„ Los mastocitos y basófilos expresan receptores FcεR específicos para IgE y

enlazan IgE monomérica sobre su superficie

„ Al entrar un antígeno multivalente que se asocia a IgE específicamente, se

entrecruzan los receptores FcεR y se inicia la degranulación de la célula. Los gránulos liberan histamina y otros mediadores inflamatorios

Unión a mastocitos (IgE) / Degranulación /

Inflamación

(48)

Inmunoglobulina menos abundante en sangre o mucosas

Sensibilización de mastocitos:

++++

IgE se une mediante su fragmento Fc al receptor Fc

ε

R expresados

en la membrana de los mastocitos y basófilos.

El entrecruzamiento de varias IgE sobre la superficie del mastocito o

basófilo, debido a la presencia de un antígeno (alergeno o helminto), induce la degranulación de las células

1)

IgE nos protege contra helmintos

2)

IgE causante de las alergias –hipersensibilidad

(49)

Fc

γ

R: Receptores Fc

γ

Receptor

Tipo de célula

Efecto de la unión

FcγRI Macrófagos, Neutrófilos,

Eosinófilos, C. dendríticas Ingestión, estallido metabólico

FcγRIIA Macrófagos, Neutrófilos, Eosinófilos, Plaquetas

Células de Langerhans Ingestión, liberación de gránulos

FcγRIIB1 Mastocitos y células B Inhibición de la estimulación

FcγRIIB2 Macrófagos, Neutrófilos,

Eosinófilos Ingestión, inhibición de la estimulación

FcγRIII Células NK, Eosinófilos, Macrófagos, Neutrófilos

Mastocitos Citotóxicidad celular dependiente de Ac

(50)

„ Representa el 0.2% de las Ig séricas

„ Se encuentra en la superficie de los linfocitos B

maduros,

los niveles de IgD exceden a los de

IgM

„ Se han encontrado plasmocitos que expresan

IgD en las mucosas nasales.

‰ Sin embargo, no se conoce la función efectora de la inmunoglobulina IgD circulante

„ Bisagra extendida confiere susceptibilidad a las

proteasas

„ La unión de IgD membranal con el antígeno puede

inducir activación, deleción y anergisación del linfocito

(51)

Epítopes isotípicos: Los sueros Anti-isotípicos detectan diferencias de epítopes en las regiones constantes de las cadenas H y L. Todos los miembros de una misma especie comparten los mismos isotipos.

Los sueros humanos tienen 4 sub-isotipos de la cadena γ (γ1, γ2, γ3, γ4) que están relacionados entre sí, pero difieren en secuencias de amino ácidos (IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4) y dos sub-isotipos de IgA (IgA1 e IgA2)

Las inmunoglobulinas pueden ser utilizadas como antígenos para generar anticuerpos que distinguen varios epítopes en las

inmunoglobulinas.

Marcadores genéticos de las inmunoglobulinas

Isotipos

Los anticuerpos anti-isotipos se producen al inyectar inmunoglobulinas de una especie a otra

(52)

• Epítopes Alotípicos: Dentro de una especie hay variaciones en las secuencias de amino ácidos en un isotipo o sub-isotipo; estas

diferencian se denominan alotipos de las inmunoglobulinas.

• Los epítopes alotípicos se encuentran en los dominios constantes de las cadenas pesadas y livianas. Ellos han sido identificados en los cuatro subtipos de cadenas γ, en α2 y en la cadena κ y son llamados Gm, Am, y Km.

• Cada célula B o plasmocito produce anticuerpos de un solo alotipo (exclusión alotípica) y ambas cadenas H o L de un anticuerpo poseen el mismo alotipo

Marcadores genéticos de las inmunoglobulinas

Alotipos

(53)

Marcadores genéticos de las inmunoglobulinas

Idiotipos

Epítopes idiotípicos son debido a diferencias en la secuencia de amino ácidos de los dominios variables (VH y VL).

• Los individuos producen anticuerpos con muchos idiotipos, los anticuerpos policlonales , tienen diferentes idiotipos.

• Los anticuerpos monoclonales comparten el mismo idiotipo.

• Los anticuerpos anti-idiotipos y el antígeno generalmente compiten por el sitio de enlace de la inmunoglobulina.

Cada epítope en la región variable de una Ig se conoce como idiotopo

La colección de idiotopos en una inmunoglobulina determina el idiotipo

(54)

Estructura de los receptores espec

Estructura de los receptores espec

í

í

ficos de

ficos de

ant

ant

í

í

geno de los linfocitos T:

geno de los linfocitos T:

TcR

TcR

„ Receptor de antígeno de células T: TcR

„ Glicoproteínas transmembranales; 3-4 x 104

moléculas de TcR único por célula T

„ Estructura semejante al Fab de Ig

„ Heterodímero constituido por dos cadenas

de polpéptidos unidas por puentes disulfuros

TcR MHC

(55)

Estructura de los receptores espec

Estructura de los receptores espec

í

í

ficos de

ficos de

ant

ant

í

í

geno de los linfocitos T:

geno de los linfocitos T:

TcR

TcR

„ Cada cadena posee:

‰ dominio variable en el extremo amino

terminal (CDR1, CDR2, CDR3)

‰ dominios constantes próximo a la

membrana

‰ Grupos de carbohidratos ‰ Región de la bisagra

‰ Región transmembranal contienen

amino ácidos básicos (cargados positivamente)

(56)

Dos tipos

Dos tipos

deTcR

deTcR

:

:

TcR

TcR

αβ

αβ

y

y

TcR

TcR

γδ

γδ

„ TcR alfa beta (α β)

‰ es el receptor de antígeno del 95% de las

células T (TH , TC)

‰ TcR αβ posee CDRs muy diversas ‰ Localización:

„ 97-99% células T de OLS

50% células T del epitelio intestinal

„ TcR ganma delta (γ δ)

‰ receptor de antígeno de 5% células T

responsables de la respuesta inmune innata

‰ TcR posee CDRs poco diversas ‰ Localización:

„ 50% células T del epitelio intestinal

1-10% células T en sangre 1-3% células T de OLS

(57)

Complejo

Complejo

TcR

TcR

:

:

TcR

TcR

+ CD3

+ CD3

„ El reconocimiento del Ag es mediado por

CDR1, CDR2 y CDR3 presentes en los dominios variables de las cadenas α y β

„ El CD3 participa en la transducción de la

señal cuando el TcR se une al Ag

„

E

l complejo CD3 está constituido por las

cadenas gamma, delta, epsilon, zeta y nu

(ε, γ, δ, ν y

ζ

) las cuales poseen

secuencias ITAM

dominios variables

(58)

El complejo

El complejo

TcR

TcR

:

:

TcR

TcR

+ CD3

+ CD3

„ TcR reconoce péptidos

mostrados por moléculas MHC expresadas por CPA

„ Cada clon posee una

especificidad única > 1011

especificidades diferentes

„ El reconocimiento del Ag es

mediado por regiones Variables de las cadenas α y β

„ La señalización es mediada por

el complejo CD3 (γ, δ, ε, ζ, ν)

TcR MHC

(59)

Estructura del Receptor de c

Estructura del Receptor de c

é

é

lulas T:

lulas T:

TcR

TcR

„ Los dominios variables y constantes semejantes a los de las

inmunoglobulinas

„ Cadena α: dominio variable Vα (CDR1 CDR2 CDR3)

(60)

Diferencias en el reconocimiento de la

Diferencias en el reconocimiento de la

lisosima

lisosima

de

de

la clara del huevo por anticuerpos y por

la clara del huevo por anticuerpos y por

TcR

TcR

Linfocitos B

Tres epítopes reconocidos por tres anticuerpos diferentes se encuentran siempre expuestos sobre la superficie de la

proteína

Linfocitos T

Los epítopes reconocidos por el TcR son secuencia lineales de aminoácidos que pueden ser

expuestos o no expuestos sobre la superficie de la proteína

(61)

Complejo

(62)

CDR 1 CDR 2 CDR 3 CDR3 CDR1 CDR2

TcR

TcR

El TcR concentra la diversidad en el CDR3

(63)

Reconocimiento del ant

(64)

Los linfocitos T participan en la respuesta inmune a trav

Los linfocitos T participan en la respuesta inmune a trav

é

é

s de

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