Foro de debate: seguridad de las alternativas a la transfusión alogénica en el paciente quirúrgico y/o crítico

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ARTÍCULO

ESPECIAL

Foro

de

debate:

seguridad

de

las

alternativas

a

la

transfusión

alogénica

en

el

paciente

quirúrgico

y/o

crítico

M.

Mu˜

noz

Gómez

_,

_E.

_Bisbe

_Vives

_,

_M.

_Basora

_Macaya

_,

_J.A.

_García

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_,

A.

Gómez

Luque

,

S.R.

Leal-Noval

,

M.J.

Colomina

,

J.

Comin

Colet

,

E.

Contreras

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_,

_J.

_Cuenca

_Espiérrez

_,

_A.

_Garcia

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_y

_Mateos

_,

F.

Gomollón

García

_,

_M.

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_,

_M.V.

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_García

_,

_J.B.

_Montoro

_Ronsano

_,

J.A.

Páramo

Fernández

_,

_A.

_Pereira

_Saavedra

_,

_M.

_Quintana

_Diaz

_,

Á.

Remacha

Sevilla

_,

_R.

_Salinas

_Argente

_,

_C.

_Sánchez

_Pérez

_,

_G.

_Tirado

_Anglés

y

P.

Torrabadella

de

Reinoso

a_{MedicinaTransfusionalPerioperatoria,FacultaddeMedicina,UniversidaddeMálaga,Málaga,Espa˜na} b_{ServiciodeAnestesiologíayReanimación,HospitalUniversitariodelMar,Barcelona,Espa˜na}

c_{ServiciodeAnestesiologíayReanimación,HospitalClínic,Barcelona,Espa˜na} d_{ServiciodeTransfusión,HospitalSanJorge,Huesca,Espa˜na}

e_{ServiciodeAnestesiologíayReanimación,HospitalUniversitarioVirgendelaVictoria,Málaga,Espa˜na} f_{ServiciodeCuidadosCríticosyUrgencias,HospitalVirgendelRocío,Sevilla,Espa˜na}

g_{ServiciodeAnestesiologíayReanimación,HospitalUniversitarioValld’Hebron,Barcelona,Espa˜na} h_{ServiciodeCardiología,HospitalUniversitariodelMar,Barcelona,Espa˜na}

i_{BancdeSangiTeixits,HospitalUniversitarideTarragonaJoanXXIII,Tarragona,Espa˜na}

j_{ServiciodeCirugíaOrtopédicayTraumatología,HospitalUniversitarioMiguelServet,Zaragoza,Espa˜na} k_{ServiciodeMedicinaIntensiva,HospitalUniversitarioLaPaz,Madrid,Espa˜na}

l_{ServiciodeGastroenterología,HospitalClínicoUniversitarioLozanoBlesa,Zaragoza,Espa˜na} m_{ServiciodeFarmacia,HospitalMiguelServet,Zaragoza,Espa˜na}

n_{ServiciodeAnestesiología,ReanimaciónyTratamientodelDolor,HospitaldelaSantaCreuiSantPau,Barcelona,Espa˜na} o_{ServiciodeFarmacia,HospitalUniversitarioValld’Hebron,Barcelona,Espa˜na}

p_{ServiciodeHematología,ClínicaUniversidaddeNavarra,Pamplona,Espa˜na}

q_{ServiciodeHemoterapiayHemostasia,HospitalClínicdeBarcelona,Barcelona,Espa˜na}

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](M.Mu˜nozGómez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2015.05.006

r_{ServiciodeLaboratoriodeHematología,HospitaldelaSantaCreuiSantPau,Barcelona,Espa˜na} s_{TerritorialBancdeSangiTeixitsCatalunyaCentral,Barcelona,Espa˜na}

t_{ServiciodeAnestesiologíayReanimación,HospitalGeneralUniversitariodeElda,Elda,Alicante,Espa˜na} u_{UnidaddeCuidadosIntensivos,HospitalRoyoVillanova,Zaragoza,Espa˜na}

v_{UnidaddeCuidadosIntensivos,HospitalUniversitarioGermansTríasiPujol,Badalona,Barcelona,Espa˜na}

Recibidoel6defebrerode2015;aceptadoel22demayode2015

PALABRASCLAVE Transfusión alogénica; Eritropoyesis; Procoagulantes; Coloides; Criteriosrestrictivos detransfusión; Seguridad

Resumen Estosúltimosa˜noshanaparecidoalertasdeseguridad,nosiemprebiensustentadas, quecuestionanelusodealgunasalternativasfarmacológicasalatransfusióndesangrealogénica y/olorestringenenindicacionesestablecidas.Asistimostambiénalapreconizacióndeotras alternativas,incluyendoproductoshemáticosyfármacosantifibrinolíticos,sinquehayauna basecientíficasólidaquelojustifique.

Por iniciativa del Grupo de Estudios Multidisciplinares sobre Autotransfusión y del

Anemia Working Group Espa˜na se reunió a un panel multidisciplinar de 23 exper-tos del área de cuidados de la salud en un foro de debate para: 1) analizar las diferentes alertas de seguridad en torno a ciertas alternativas a la transfusión; 2)estudiarlosantecedentesquelashanpropiciado,laevidenciaquelassustentanylas conse-cuenciasqueconllevanparalaprácticaclínica,y3)emitirunavaloraciónargumentadadela seguridaddecadaalternativaalatransfusióncuestionada,segúnelusoclínicodelamisma.

Losintegrantesdelforomantuvieroncontactosporvíatelemáticayunareuniónpresencialen laquepresentaronydiscutieronlasconclusionessobrecadaunodeloselementosexaminados. Seelaboróunprimerdocumentoquefuesometidoa4rondasderevisiónyactualizaciónhasta alcanzarunconsenso,unánimeenlamayoríadeloscasos.Presentamosla versiónfinaldel documento,aprobadaportodoslosmiembrosdelpanel,esperandoseadeutilidadparanuestros colegas.

©2015ElsevierEspaña,S.L.U.ySEMICYUC.Todoslosderechosreservados.

KEYWORDS Allogeneic transfusion; Erythropoiesis; Procoagulants; Hydroxyethylstarch; Restrictive transfusioncriteria; Safety

Forumfordebate:Safetyofallogeneicbloodtransfusionalternativesinthe surgical/criticallyillpatient

Abstract Inrecentyears,severalsafetyalertshavequestionedorrestrictedtheuseofsome pharmacologicalalternativestoallogeneicbloodtransfusioninestablishedindications.In con-trast,thereseemstobeapromotionofotheralternatives,basedonbloodproductsand/or antifibrinolyticdrugs,whichlackasolidscientificbasis.

TheMultidisciplinary Autotransfusion Study Group andtheAnemia Working Group Espa˜na conveneda multidisciplinarypanelof23 experts belongingtodifferenthealthcare areasin aforumfordebateto:1)analyzethedifferentsafetyalertsreferred tocertaintransfusion alternatives;2)study thebackgroundleading tosuch alternatives,theevidencesupporting them,andtheirconsequencesforeverydayclinicalpractice,and3)issueaweightedstatement onthesafetyofeachquestionedtransfusionalternative,accordingtoitsclinicaluse.

Themembersoftheforummaintainedtelematicscontactfortheexchangeofinformation andthedistributionoftasks,andajointmeetingwasheldwheretheconclusionsoneachof theitemsexaminedwerepresentedanddiscussed.Afirstversionofthedocumentwasdrafted, andsubjectedto4roundsofreviewandupdatinguntilconsensuswasreached(unanimously inmostcases).Wepresentthefinalversionofthedocument,approvedbyallpanelmembers, andhopeitwillbeusefulforourcolleagues.

Introducción

Estos últimos a˜nos han aparecido numerosas «alertas de seguridad» desde organismos oficiales, como la Agencia EuropeadelMedicamento (EMA)o laAgencia Espa˜nolade MedicamentosyProductosSanitarios(AEMPS)1---5_,asícomo en editoriales y artículos publicados en revistas interna-cionalesdegranaudiencia6---9_{.Muchasdeestasalertas,no} siemprebiensustentadas,cuestionanlaseguridadde algu-nasalternativasalatransfusióndesangrealogénica(ATSA), mayoritariamentefarmacológicas, y/oamplíanlas restric-cionesdesusindicacionesendistintosescenariosclínicosen losquesuusoparecíaconsolidado.Asistimostambiénala preconizacióndelusodeotrasalternativas,especialmente las destinadasalareducción delsangradoperioperatorio, basadas enel uso de hemoderivadosy/o antifibrinolíticos sintéticos, sin que haya una base científica sólida que lo justifique.

DesdeelGrupodeEstudiosMultidisciplinaressobre Auto-transfusiónyelAnemiaWorkingGroupEspa˜naconsideramos lapertinenciadeconvocarunforodedebateparaelanálisis ylavaloracióndeestasalertasdeseguridad,asícomo de lascontroversiassobrelasATSAsurgidasaraízdeella.

Metodología

PoriniciativadelGrupodeEstudiosMultidisciplinaressobre AutotransfusiónyelAnemiaWorkingGroupEspa˜nasereunió aun panelmultidisciplinar de23expertos pertenecientes adistintasáreas decienciasdelasalud,incluyendo anes-tesiologíayreanimación,cardiología, cirugíaortopédicay traumatología, cuidados intensivos, hematología y hemo-terapia,gastroenterología,farmaciahospitalaria,medicina transfusionalyurgencias,conampliaydocumentada expe-riencia en el campo de las ATSA. La mayoría de estos expertoshabíanparticipadoenlaelaboracióndela Actuali-zacióndel Documento Sevilla 2013 (DS2013),avalada por 6 sociedades científicas de ámbito nacional10_{, aunque en} esta ocasiónactuabana títulopersonal ynoen represen-tacióndesusrespectivassociedades.

Los integrantes delforomantuvieroncontactos porvía telemática,enlosqueserealizóunadistribucióndetareasy seintercambióinformacióncientíficaactualizada(mediante búsqueda en Medline y volcado de los documentos rele-vantes en Dropbox), y una reunión presencial en la que realizaronsesionesdetrabajo repartiendoalosmiembros delpanelen4grupos,segúnsuexperienciaen determina-das ATSA (manejo de la anemia, reducción del sangrado, fluidoterapiacon coloidesycriterios restrictivosde trans-fusión).Trasestassesionesdetrabajoengruposreducidos, secelebróunasesióngeneralcontodoslosintegrantesdel mismo.

Enlassesionesporgrupos,lastareasacometidasfueron: 1)analizar las diferentesalertasde seguridadenrelación con ciertasalternativasa la transfusiónincorporadas a la prácticaclínica,tantolasemitidasporlaFDA,laEMAola AEMPScomo las aparecidas enpublicacionesrecientes en revistas de amplia difusión; 2) estudiar los antecedentes quelashabíanpropiciado,laevidenciaquelassustentaban ylasconsecuenciasquepodríanconllevar paralapráctica clínica diaria, y 3) emitiruna valoración argumentada de

la seguridad de cada ATSA analizada, según el escenario clínicodeusodelamisma.

Enlasesióngeneral,sepresentaronydiscutieronlas con-clusionesde losgrupos de trabajo sobre cada uno de los ítemsexaminados.Elcontenidodelaspresentacionessirvió paralaelaboracióndeunaprimeraversióndeldocumento quefueobjetode4rondasderevisiónyactualizaciónporlos miembrosdelpanel,hastaalcanzarunconsenso,unánime enlamayoríadeloscasos.Laversiónfinaldeldocumentoy elsumariodeconclusiones(Anexo1delmaterialadicional disponibleenlaversiónelectrónica)fueron aprobadospor todoslosmiembrosdelpanel.

Manejo

de

la

anemia

Antecedentes

Laadministracióndehierrointravenoso(FIV)estáindicada paraeltratamientodeladeficienciadehierroylaanemia ferropénica,cuandolos suplementos dehierro nopueden ser administrados por vía oral o no son eficaces1,2_{. Con} las formulaciones disponibles para uso clínico en Espa˜na, losbeneficios deltratamiento conFIVsuperan claramente alos riesgos del mismo,siempre que se tomen las medi-das adecuadas para minimizar el riesgo de reacciones alérgicas1,2_{. Tanto el DS2013}10 _{como la Guía europea de} manejo del sangrado quirúrgico grave (Guía ESA)11 reco-miendanelusodeFIVenpacientesquirúrgicosparamejorar la anemia y rellenar los depósitos de hierro. Las formu-lacionesde FIVque permiten la administraciónrápida de dosiselevadas(porejemplo,hierroisomaltosa-1.000y car-boximaltosadehierro)facilitanlaimplementacióndeestas recomendaciones.

Sinembargo, sehanpublicado2documentossobre los riesgoso efectos adversos delFIV: unaalerta en relación conelriesgodehipersensibilidad,quellevóaunarevisiónde estosfármacosporelComitédeProductosMedicinalespara Uso Humanodela EMA1,2_{, yunmetaanálisis que alertaba} sobreunaumentodelriesgodeinfecciónenlospacientes tratadosconestosproductos6_.

Seguridaddelhierrointravenoso

Enlo que respecta alriesgo dehipersensibilidad, laEMA y la AEMPS consideran que existe una clara asociación entrela administración de FIV ylas reacciones de hiper-sensibilidad,cuyaincidenciaesmuybaja,peropuedenser mortales1,2_{.Sinembargo,matizanquelosdatosaportados} porlaindustriayloscentrosnacionalesde farmacovigilan-ciaproporcionan unaevidencia de calidadmuy bajay no sonválidosparadetectardiferenciasdeseguridadentrelos preparadosdeFIV.Por lotanto,recomiendanquese efec-túen revisiones anuales de los informes sobre reacciones alérgicasy losestudios prospectivos. También han formu-ladorecomendacionesenrelacióncon laadministración y lascontraindicacionesdelFIV1,2_{.Recientementeseha} publi-cado un documento de consenso sobre el manejo de la reaccionesdehipersensibilidad12_.

En lo que respecta al incremento del riesgo de infec-ción,unmetaanálisisde72ensayosclínicos(unos10.000 pa-cientes) concluye que estos preparados mejoran el nivel

dehemoglobina (Hb) yreducen la tasade TSA, pero que aumentanelriesgorelativodeinfecciones(RR:1,33;IC95%: 1,10-1,64)6_{.Diferentes expertos hancriticado esta última} conclusión,yaque:1)enlamayoríadelosestudios inclui-doslainfecciónnoesuna«variableobjetivo»predefinida; 2)existeunagran heterogeneidad encuantoalas dosis y duracióndeltratamiento,tiposdehierro,poblaciónde estu-dio,etc.;3)noseobjetivaunarelacióndosis-efectoentrela administracióndeFIVylamayorincidenciadeinfecciones omortalidad,y4)losestudios quesíincluyencriteriosde definiciónparaestavariablenodemuestranunincremento delatasadeinfecciónenlospacientestratadosconFIV13_. Además,unmetaanálisisposteriorsobreunmayornúmero deestudios (n=103;másde19.000pacientes)noobjetiva unaumento del riesgo de infección enlos pacientes que recibenFIV14_.

Convienerecordarqueelriesgodeinfecciónestá aumen-tadoenlasobrecargaférrica,perotambiénenlaferropenia, yquelaadministracióndeFIVenpacientesnoferropénicos podríaaumentarlatendenciaalasinfecciones15_.Portanto, larealizacióndeundiagnósticocorrectoesprimordialpara laeficaciayseguridaddelusodeFIV.

Agentesestimuladoresdelaeritropoyesis

Antecedentes

Lasalertassobrelosefectosadversosdelosagentes estimu-ladoresdelaeritropoyesis,talescomoelaumentodelriesgo deeventostromboembólicos(ETE)ydemortalidaden dife-rentes contextosclínicos, no son recientes.Sin embargo, hanllevadoacambiosensusindicacionesypautasde tra-tamientoenenfermosrenalesyoncológicos16,17_.

En el contexto quirúrgico, la eritropoyetina humana recombinante(epoetinaalfa,rHuEPO)solamentetiene indi-caciónenpacientesdecirugíaortopédicaprogramadacon Hb o para facilitar la donación autógena preoperatoria, aunquesehautilizadoencirugíatraumatológica,cardíaca y oncológica10_{. En la indicación aprobada, 2 estudios en} cirugíavertebralhan reportadoun aumentode trombosis venosaenpacientestratadosconrHuEPOyqueno recibie-rontromboprofilaxis7,8_{.Anteestosdatos,laFDArequirióque} seincluyeseenlafichatécnicadeestosproductosla adver-tenciade«considerar laprofilaxis dela trombosis venosa profundadurantesuuso».EnEspa˜na,dicharecomendación yaconstabaenlafichatécnicadelarHuEPO.

Seguridaddelaeritropoyetinahumanarecombinante

En el contexto de la cirugía ortopédica programada, un metaanálisisrecienteconfirmalaeficaciadelarHuEPOpara reducirla TSA, sinaumentarel riesgode ETE respectoal placebo,aunquelosautoresargumentanquelamayoríade lospacientesrecibíantromboprofilaxis ypresentaban bajo riesgocardiovascularytromboembólico18_.Podría argumen-tarse,además,queenestaindicaciónconcurren unaserie defactoresquenopredisponenaunaumentodelriesgode ETE:1)laduracióndeltratamientoesrelativamentecorta (3-4semanas);2)setiendeaajustarladosisderHuEPOpara conseguirunaHbobjetivode13-14g/dL(exceptoencasos especiales,comolostestigosdeJehováolospacientescon cirugíasmássangrantesoderevisión);3)sesuele adminis-trarFIVcoadyuvantequemejorasuefectoeritropoyéticoy

reducesignificativamentelosrecuentosdeplaquetas19,20_,y 4)lamayoríadelospacientesestánexpuestosaestosniveles deHbmenosde15días,yaqueelsangradoperiquirúrgico los reduce rápidamente a valores cercanos o inferiores a 10g/dL.

Respectoalusofueradeindicación(off-label)enotros escenarios,laadministraciónderHuEPOencirugíacardíaca valvularocoronaria,conosinFIV,reducíalaTSA,la mor-bimortalidadyacortabalaestanciahospitalaria,sinquese observasenefectosadversosdeltratamientoenningunode estosestudios10_{.Por elcontrario,losdatosdisponiblesno} muestran unbeneficiodesu administraciónparatratar la anemia y/o reducir las TSA en insuficiencia cardíaca21,22_,

en cirugía de cáncer colorrectal23_{, o en pacientes}

críti-cos, sinunaindicación aprobada paraeste fármaco antes desuingresoencuidadosintensivos24---26_{,pudiendoproducir} inclusounaumentodecomplicacionesodemortalidaden algunoscasos21,22,25,26_.

Por tanto, hasta que nodispongamos de más datosde eficacia yseguridad,larHuEPO solodebeserutilizada en lasindicacionesaprobadasysiguiendolasrecomendaciones delasdirectricesnacionaleseinternacionales10,11_.

Medidas

farmacológicas

para

la

reducción

del

sangrado

Antifibrinolíticos

Antecedentes

Dentro deeste grupo farmacológico seanaliza laeficacia yseguridaddelempleodeácidotranexámico(ATX), espe-cialmenteencirugíaortopédica,ylareintroducción enel mercadodeaprotinina(APT).

Laartroplastiatotal derodilla(ATR) ocadera(ATC) se asociaconunasignificativapérdidaperioperatoriade san-greyunatasadeTSA del20-30%, conuníndice mediode transfusiónde2unidadesporpaciente27_{.Laeficaciaymuy} bajo coste del ATX (1.000mg=1D) han llevadoa un uso progresivamentecrecienteenATRyATC,apesardequela cirugíaortopédicanoestánominalmenteincluidadentrode las indicacionesespecíficasrecogidasensufichatécnica3_. Aellohayquesumarleelgranimpactodelestudio CRASH-228_{,quehallevadoaquemuchosprofesionalesconsideren} que los efectos del ATX en el paciente con coagulopatía precoz e hiperfibrinólisissecundaria, asociadas a un trau-matismosangrante,sonextrapolablesalpacientedecirugía ortopédicaelectiva,cuyocontextoclínicoesmuydistinto29_. Portanto,suadministraciónenpacientesdecirugía ortopé-dicageneraincertidumbrerespectoasuseguridad.

Seguridaddelácidotranexámico

Diversos estudios observaciones amplios, estudios aleato-rizados y controlados, y metaanálisis recientes parecen confirmarlaeficaciadelATXparareducirlahemorragia peri-quirúrgicaotraumática,asícomolanecesidaddeTSA,en diversosescenariosclínicosenlosqueha recibidounalto grado de recomendación, tanto en el DS2013 como en la GuíaESA10,11_{,aunquehayciertaincertidumbrerespectoal} incrementodelriesgodeETE,convulsionesymortalidaden algunosdeellos30---39_.

Encirugíaortopédica,ambosdocumentossolo recomien-dan la administración de ATX en ATR, ATC y en cirugía vertebral,parareducirelsangradoperioperatorioylaTSA (GRADE 2A)10,11_{. LaGuía ESAa˜nade, además, que«el ATX} puedepromoverunestadodehipercoagulabilidadpara algu-nospacientes(conantecedentesdeETE,cirugíaporfractura decadera,cáncer,edadsuperiora60a˜nos,sexofemenino). Porlotanto,sugerimosunanálisisderiesgo/beneficio indi-vidualenlugardesuusorutinarioenestecontextoclínico»

(GRADE2A),yademás,que«senecesitanmásestudiospara aclararelriesgoneurológico,lasindicacionesapropiadasy dosificacióndeácidoATX»11,37_.

Por tanto, la administración intravenosa de ATX ha demostrado su eficacia en la reducción de las pérdidas sanguíneas y de las necesidades transfusionales en ciru-gíaortopédica,aunquecon resultadosvariables30_,perosu efectosobrelamortalidadyETEperioperatoriosnohasido evaluadoadecuadamenteysiguesiendoincierto.Estopuede serespecialmenterelevanteparaelusodeTXAenATRyATC, dondelapresenciadehipercoagulabilidadpostoperatoriaha sidodemostrada38_.

Unarevisióndelosmetaanálisispublicadosrevelóqueel ATXproduce unareducciónvariablede pérdidasanguínea perioperatoriaydelaproporcióndepacientesque requie-ren TSA, pero con una heterogeneidad significativa, que requiere una interpretacióncuidadosa delefecto del ATX eneste contexto29_{. Puestoque laTSA estambiénun} fac-torderiesgodehipercoagulabilidadenpacientesconATRy ATC,yelATXreducesignificativamentelatasadeTSA, debe-ríaesperarseunamenortasadeETE.Comoestareducción nohasidodemostrada29_{,lahipótesisalternativaseríaquela} administracióndeATXenATRyATCinduciríaunaumentoen elriesgodeETE,comosehaobservadoencirugíapor frac-turadecadera39_{,quepodríasercompensadoporelbeneficio} conferidoporlareduccióndelaexposiciónaTSA.Portanto, laevidenciadisponiblepareceabogarporlaprecaución,no lacomplacencia,conrespectoalusodeATXenATRyATC.

Para confirmar la seguridad del ATX en este contexto sería necesario dise˜nar estudios que incluyan un número apropiado de pacientes transfundidos yno transfundidos, tratados o no con este fármaco (≈5.000 pacientes por brazo),yqueanalicencuidadosamentelaincidenciadeETE (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, isquemia cerebraleinfartodemiocardio)ydemortalidad.Mientras tanto,deberíamosce˜nirnosalodispuestoenelArtículo13 delCapítuloIIIdelRD1015/2009,«Requisitosparaelacceso amedicamentosencondicionesdiferentesalasautorizadas enEspa˜na».Aesterespecto,sibienestaformade utiliza-ciónnoesobjetodeautorizacióncasoporcasoporpartede la AEMPS,esta podrá dictar recomendacionesque habrán desertenidasencuentaenlaelaboracióndelosprotocolos terapéutico-asistencialesdeloscentrossanitarios40_.

Seguridaddelaaprotinina

Encirugíacardíaca,unmetaanálisispublicadoen2009 mos-traba que el uso de APT se asociaba con un incremento de la mortalidad con respecto al ATX41_{, pero 2} metaa-nálisis recientes han sembrado dudas sobre la supuesta mayor toxicidaddela APT encomparacióncon los análo-gosdelalisina42,43_{.Finalmente,uncuartometaanálisisde} estudiosaleatorizadosyobservacionalesencuentraque,en

comparacióncon análogosde lalisina, la APT puede aso-ciarseconunmayorriesgodemortalidadencirugíacardíaca deriesgobajoeintermedio,peroparecenoafectarla mor-talidadencirugíacardíacadealtoriesgo44_{.Alavistadeesto} datos,laEMArecomiendaqueselevantelasuspensióndel usodela APTenla Unión Europea,aunquelo restringea pacientesadultosprogramadospararevascularización mio-cárdicaaisladaconcirculaciónextracorpóreayaltoriesgo desangrado,e insiste enque semantenga una adecuada anticoagulaciónconheparina enestospacientes4_. Queda-mosa laespera deconocernuevos datossobre el usode APTenestaindicaciónrevisada.

Concentradosdefactoresdelacoagulación

Antecedentes

Laseguridaddelusodeconcentradodecomplejo

protrom-bínico (CCP) y concentrado de fibrinógeno (CFBN), como

ATSAenelcontrolhemostáticoenlahemorragiaquirúrgica otraumática,escontrovertida,yaquehaydudasentorno alacomunicación deETE al sistemadefarmacovigilancia (infradeclaración).

Los3CCPcomercializadosenEspa˜nacontienenlos fac-toresdecoagulación II, VII, IXyX (CCPde«4factores»), con algunas diferencias en otros componentes. Los CCP estánindicados, enlugar delplasmafrescocongelado,en pacientesconantagonistasdelavitaminaKquepresenten hemorragiagraveo crítica(yaseapor lacuantíao porla localización;especialmenteenla hemorragia intracraneal [GRADE1C])oqueprecisendeunprocedimientoquirúrgico urgenteoemergente(GRADE2A)10_{.Sinembargo,suuso}

off-label,cadavezmásfrecuenteenpacientessangrantesyno

tratadosconantagonistasdelavitaminaK,hasidorecogido porelDS2013(GRADE2C)10_{,laGuíaESA(GRADEB)}11 _ylas guíaseuropeasdetrauma(GRADEC)45_.

El nivel de fibrinógeno es crítico para una hemostasia eficaz, y el CFBN está indicado en el tratamiento de las deficienciascongénitas de fibrinógeno. Conbase en estu-diosobservacionales,lasguíasrecomiendanlautilidaddela administraciónprecozdeCFBNenpacientescon hemorra-gia crítica, con hipofibrinogenemia (fibrinógeno plasmá-tico<1,5g/L[métododeClauss]y/oROTEM-FIBTEM<7mm) (GRADE1C)10,11,45_{, aunquenoes unaindicación} universal-menteaceptada46_.

Seguridaddelosconcentradosdefactoresdela coagulación

Hemosrevisadolas tasasdeETEasociadasconla adminis-tracióndeCCPy/oCFBNrecogidasenunaseriedeestudios recientes,conunelevadonúmerodepacientesyen distin-tosescenariosclínicos.LatasadeETEasociadaalusodePCC y/oCFBNvaríaentreel1yel4%,dependiendodeltipode estudio,elescenarioclínicoyelfármacoadministrado,yen lamayoríadeloscasosnosehadocumentadounarelación causal.

Además, en algunos estudios se realizó una adminis-tración conjunta de CCP y CFBN, además de plasma, concentrado de hematíes y/o ATX, lo que dificulta aún másla valoración dela seguridad de estosproductos. No sehancomunicadocasosdetransmisión deenfermedades

infecciosas47---56 _{(Anexo2 delmaterial adicional disponible} enlaversiónelectrónica).

El análisis de esta información indica, de acuerdo con la de la Cochrane56_{, que la calidad de la evidencia} dis-poniblesobrelaseguridadde estosfármacosesbaja. Por tanto,se necesitanestudios controlados, específicamente dise˜nados para evaluar la eficacia y seguridad con res-pecto a la terapia convencional en el tratamiento de la coagulopatíadelpacientecon hemorragiacrítica.No obs-tante, es concebible que la administración precoz, a las dosis adecuadas y dentro de un algoritmo de manejo de la hemostasia, dirigidopor determinaciones point-of-care (tromboelastografía/tromboelastometría) en lugar de las pruebasdelaboratorioconvencionales,mejoraríalaeficacia yseguridaddeestosproductosenesteámbitoclínico11_.

Finalmente,convienerecordarquelospacientestratados conestosfármacostienenunaltoriesgodedesarrollarETE, relacionadoconsuenfermedaddebasey/ocon tratamien-tosconcomitantes(hematíes,plasma,plaquetas,ATX,etc.), ynonecesariamenteconlaadministracióndeconcentrados defactoresdecoagulación.

Reposición

de

la

volemia

Larestauracióndelavolemia(fluidresuscitation)mediante

la administración intravenosa de cristaloides (solución

salinaal0,9%,Ringer, Ringer lactato)y/o coloides (hidro-xietil almidones [HEA], gelatinas, albúmina humana) es prioritariayconstituyelaprimera ATSAanteuna disminu-ciónsignificativade la mismaporsangrado opérdidas de plasma,defluidosyelectrólitos(habitualmentedeltracto gastrointestinal),ointernas(redistribuciónensepsis).Todas estassolucionespuedenpresentarefectosadversos, cono-cidosopotenciales,dependiendodeladosisyelescenario clínicoenqueseutilicen57---59_.

Los potenciales riesgos relacionadoscon la administra-cióndeHEA yafueron consideradosporun

Pharmacovigi-lanceWorkingPartyenseptiembrede2008conbaseenlos

resultadosdevariosestudios.EnelestudioVISEP,la admi-nistración deHEA 200/0,5 al10% en pacientescon sepsis graveseasociócontasasmáselevadasdeinsuficienciarenal agudaydenecesidaddediálisisrespectoalgrupotratado conRingerlactato,siendoestatoxicidaddependientedela dosis60_.

Dosestudios másrecientesmuestran quelospacientes críticostratadosconHEA130/0,4precisarondiálisisconmás frecuenciaquelosque recibieronsoluciónsalinao Ringer lactato61_{, mientras que la mortalidad a 90 días} aumen-tabaenlossépticos62 _{ynosemodificabaenloscríticos}61_. Araízdelapublicacióndeestosestudios,laEMAinicióuna investigaciónsobrelosproblemasdeseguridadconlosHEA (noviembrede2012)yconvocóaungrupodeexpertos(abril de2013). Con base enlas conclusionesde este grupo, el

PharmacovigilanceRiskAssessmentCommittee(PRAC)

reco-mendónoutilizarHEAenpacientessépticos(mayode2013) y,posteriormente,suspendersucomercialización(juniode 2013). Enoctubrede 2013, el PRAC completó surevisión delassolucionesdeHEA,incluyendodatosprocedentesde nuevosestudios,resultadosdelanálisispost-hocdeestudios

anteriores y datosaportados porlos fabricantes.El PRAC confirmóquelosHEAnodebíanserutilizadosparael trata-mientodepacientessépticos,quemadosocríticos,debido al mayor riesgo defracaso renaly demortalidad eneste grupodepacientes5_.

Seguridaddeloscoloides

EstadecisióndelPRAChallevadoaladisminucióndeluso delosHEAydecoloidesengeneralyalempleogeneralizado decristaloides(véanselasrecomendacionesformuladaspor ESICM,NICEyESA;Anexo3delmaterialadicionaldisponible enlaversiónelectrónica)11,63,64_.

¿Cuáleselniveldeevidenciaquesoportalalimitacióndel

usodelassolucionesdeHEA?Fundamentalmente,la

deri-vadadeestudiosgrandesyaleatorizados60---62_.Sinembargo, laadministracióndecoloidesenestosestudiosfueen con-dicionesdeensayoclínicoquenosonaplicablesalaclínica diaria.Trasunarevisióncríticadeellos,3editorialesllegan aunamismaconclusión:traslaadministracióndeunfluido erróneo,aladosisinadecuada,enelmomentoinapropiado yalpacienteequivocado,noesdeextra˜narqueaparezcan efectosadversosycomplicaciones65---67_.

LosresultadosdelestudioCRISTAL,quecomparaeluso decoloides(n=1.414)frentealdecristaloides(n=1.443)en pacientescríticosdurantelafaseinicialdeltratamientodel shockhipovolémico(sinincluirlaadministracióndefluidos demantenimientodurantelaestanciaenlaunidadde cui-dadosintensivos),parecenapoyarestasopiniones:elusode coloidesnomodificólamortalidadalos28días,disminuyóel riesgodemortalidadalos90díasynoincrementóelriesgo de necesitar terapia de sustitución renal68_{. Este hallazgo} debeconsiderarseexploratorioysenecesitanestudios adi-cionalescentradosenlacorreccióndelahipovolemiaaguda yenlafaseinicialdelaestabilizaciónhemodinámica,que eslaindicaciónestrictadelosHEA.

Teniendo en cuenta estos datos, la alerta de la EMA sobreelusodelosHEA,aunquesustentadacientíficamente, podríaparecerprecipitada,yestaagencianodeberíahaber dado por finalizada la discusión que se mantiene entre expertosdetodoelmundo,sinoasumirsupapelde obser-vadorhastaquelacienciaalcanceunacuerdo65---67_.

Porotraparte,dadoqueelbeneficiodelusodecoloides pararestaurarlavolemiapareceincuestionable,laEMAha permitidoque lassolucionesde HEApuedanseguirsiendo utilizadasenpacientesquirúrgicosocontraumatismos san-grantes, al considerar que la relación beneficio/riesgo es positiva5_{; ahora bien, bajo lacondición de que setomen} las medidasapropiadas para reducir losriesgos potencia-les (por ejemplo, valoración de la función renal durante los3mesessiguientesalaintervención) yqueserealicen estudiosadicionalesdeseguridad.

Mientras tanto, se ha recomendado un algoritmo de manejoclínicoparaelusodeHEAenestaindicación, con-templando:1)laidentificaciónestrictadelospacientescon hipovolemia;2)restringirlaadministracióndeHEAalafase inicialde la reposiciónde la volemia, limitando su admi-nistraciónaunintervalodetiempo,engeneral,menorde 6h desde el iniciode la hipovolemiay nomayor de24h; 3)laadministracióndeHEAexclusivamenteapacientessin insuficienciarenalpreexistenteoinsuficienciarenalaguda

(exceptosi la oliguria esdebidaa hipovolemia),y4) res-petarla dosismáximaautorizadaparacada producto(por ejemplo,≤30mL/kg/día paraelHES 130/0,3),incluyendo elvolumenadministradoenquirófano69_.

Porotraparte,noexistenvaloracionesdeseguridadde

lassolucionesdegelatinas,apesardeserutilizadasdesde

hacemuchosa˜nosparalareposicióndelavolemiaen pacien-testraumáticos,quirúrgicos,críticosydeurgencias,porlo quesenecesitaránestudiosalrespecto70_.

Con relacióna las soluciones dealbúmina humana, un recientemetaanálisisdeestudiosaleatorizadosno encuen-traquesuadministración,como partedelareposiciónde lavolemiaenadultoscríticamenteenfermosconsepsis(con osinhipoalbuminemiadebase),reduzcademanera consis-tentela mortalidad respectoa los cristaloides,lo que no sustentaunarecomendacióndesuuso71_.

Seguridaddeloscristaloides

Lacrecientesustitucióndelusodelassolucionesdecoloides hacia las soluciones cristaloidesha replanteado la seguri-daddeestassoluciones.Enunarevisiónestructuradadela evidencia disponible72 _{seapreciaunamayorincidencia de} acidosishiperclorémicaconelusodesoluciónsalinaal0,9% yunaumentoenlosnivelesdelactatocuandoseinfunden grandesvolúmenesdesolucióndeRingerlactato.Aunquelos datosdisponiblessonlimitados,enpacientesdealtoriesgo, laadministracióndesoluciónsalinaal0,9%pareceestar aso-ciadaconunamayorhemorragiaytransfusióndehematíes encomparaciónconelRingerlactato.Además,lasolución salinaal0,9%tambiénpuedefavorecerlaaparicióndeda˜no renal73_{.Por ello, elNICErecomiendaevitar las soluciones} salinasal0,9%cuandoseutilizansolucionescristaloides,si noexistencircunstanciasespecíficas64_.

Aplicación

de

criterios

«restrictivos»

de

transfusión

Antecedentes

En casi todoslos estudios aleatorizados,observacionales, retrospectivosymetaanálisisrecientes,algunosagrupando cientosdemilesdepacientes,laTSAmuestraunaasociación independiente con una mayor incidencia de infecciones, ETE,infartodemiocardio,mortalidadintrahospitalariaya los30 días,mayor duración de laestancia hospitalaria,e inclusoaumentodelriesgoderecidivadecáncer74---76_.

EstasdesventajasdelaTSAhanllevadoalapreconización delusodecriteriosrestrictivosdetransfusión,frentea cri-teriosmáspermisivosoliberales.Enestesentido,laAABBha formuladounaseriederecomendaciones77 _quenosayudan adecidir«cuándoconsiderarlanecesidaddetransfundir», mientras que las recomendaciones del DS201310_{, que} complementan perfectamente las de la AABB, nos orien-tan sobre «cuándo transfundir» (Anexo 4 del material adicionaldisponible enlaversiónelectrónica).Algunasde estasrecomendacioneshansido recogidasporlaSociedad Espa˜nola de Hematología y Hemoterapia y la Sociedad Espa˜noladeMedicinaIntensiva,CríticayUnidades Corona-riasensuparticipaciónenelProyecto«Compromisoporla

Calidadde las Sociedades Científicas en Espa˜na» (http:// www.msssi.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/cal sscc.htm).

Concretamente,han incorporadolas recomendaciones:

«Notransfundirunnúmeromayordeconcentradosde hema-tíesquelosnecesariosparaaliviarlossíntomasdelaanemia o para volver a unpaciente a unrango seguro de hemo-globina (7 a 8g/dL en pacientes no cardíacos estables)»

(SociedadEspa˜noladeHematologíayHemoterapia) y«No sedebentransfundirconcentradosdehematíesen pacien-tescríticoshemodinámicamenteestablesnosangrantes,sin afectación cardiológica y/o del sistema nervioso central conuna concentraciónde hemoglobinasuperiora 7g/dL»

(SociedadEspa˜noladeMedicinaIntensiva,CríticayUnidades Coronarias).

Sin embargo, en varios estudios aleatorizados78---81 _y observacionales82---84 _{en distintos contextos clínicos se ha} observadounamayortasademorbimortalidadentrelos asig-nados al criterio restrictivo. Aunque la mayoría de estos estudiosnoestabandise˜nadosparaevaluarlaseguridad y carecíande potencia estadísticapara valorarla, han sem-brado dudas sobre si la aplicación sistemática de unos umbralestransfusionalespredefinidos(enlapráctica, basa-doscasiexclusivamenteenelniveldeHb)podríaaumentar elriesgodeinfratransfusión(ydelretrasoenlatransfusión unavez detectadala necesidaddelamisma), comprome-tiendolaseguridaddelpaciente9_.

Seguridaddeloscriteriosrestrictivos detransfusión

Desde la publicación del estudio de Hebert et al.85 _en pacientescríticossehanrealizadomúltiplesinvestigaciones comparandocriteriosrestrictivosfrenteacriteriosliberales detransfusiónenpacientesnormovolémicosendiferentes contextosclínicos, muchosdeloscualeshansido analiza-dosenelDS2013ylaGuíaESA10,11,78---81,86---91_{.Casitodosestos} estudioshandemostradoque,frenteaunuso«liberal»dela transfusión,laaplicacióndeuncriterio«restrictivo»reduce lasnecesidades deTSAy laincidencia deinfecciones92_{, y} parecesersegura,yaquenoaumentalamorbimortalidad niladuracióndelaestanciahospitalaria.Porotraparte,el seguimientoa3a˜nosdelospacientesancianosconfractura decaderayantecedentescardiovascularesimportantesdel estudioFOCUStampocomuestradiferenciasenlastasasde mortalidad93_.

Noobstante,deberecordarsequeestosestudios presen-tanunaseriedelimitacionesquedificultansuaplicaciónen laprácticadiaria(Anexo5delmaterialadicionaldisponible enlaversiónelectrónica),yquelaimplementaciónde crite-riostransfusionalesrestrictivos,aunqueeficazparareducir losrequerimientosdeTSAysusposiblescomplicaciones94,95_, no es suficiente. Recientemente, se ha podido compro-barque,apesardela aplicacióndecriterios restrictivos, los pacientes críticos y quirúrgicos que reciben transfu-sión presentaban un peor desenlace clínico que los no transfundidos96,97_.

Pararesolverestascuestiones,deacuerdoconlos

princi-piosdelPatientBloodManagement,debemosavanzarhacia

unaindicaciónTSAcentradaenelpacienteparasatisfacer susnecesidadesindividuales(«amedida»)98_{.Ello supondrá} uncambio del paradigma de «uso restrictivo» al de «uso

óptimo o adecuado», transfundiendo la cantidad mínima necesariapararevertirlossíntomasysignos dehipoxia, o paraalcanzarunnivelsegurodeHbenfuncióndelas carac-terísticas clínicas de cada paciente en ese momento. En muchasocasiones,laadministracióndeunsoloconcentrado dehematíespuedeserunaopciónválida98_.

Deberemosconsiderar,ademásdelascitadas recomenda-ciones,la dinámica/cinética delsangrado postoperatorio, el contexto de la situación y el entorno del paciente (grado de monitorización), los problemas logísticos de la obtención de concentrado de hematíes «cuando se necesitan» (tiempo de respuesta), ya que es respon-sabilidad del equipo médico detectar y satisfacer los requerimientosdeTSAdemaneraoportuna9_.

Conflicto

de

intereses

Lossiguientesautoreshandeclaradorecibir,durantelos5 últimosa˜nos,honorariosy/oayudadecualquiertipode:

MisericordiaBasoraMacaya:MasimoCorporation, Octap-harma,ViforPharmayCSLBehring.

ElviraBisbeVives:ViforPharmaySandoz. MariaJóseColomina:ViforPharma.

Jorge Cuenca Espiérrez: Wellspect HealthCare y Vifor Pharma.

JoséAntonioGarcíaErce:Amgen,ViforPharma, Janssen-Cilag,Novartis,WellspectHealthCareyRoche.

Aurelio Gómez Luque: Octapharma, Baxter, Bayer, Bristol-MyersSquibb,AbbottySanofi-Aventis.

Santiago Ramón Leal-Noval: Octapharma, Baxter, Vifor PharmayB.Braun.

MaríaVictoriaMoralGarcía:Fresenius-KabiyCLSBehring. Manuel Mu˜noz Gómez: Vifor Pharma, PharmaCosmos, WellspectHealthCare,RocheyB.Braun.

JoséAntonioPáramoFernández:OctapharmayCSL Beh-ring.

ManuelQuintanaDiaz:OctapharmayViforPharma. ÁngelF.RemachaSevilla:Zambon.

Calixto Andrés Sánchez Pérez: Fresenius-Kabi y Vifor Pharma.

Anexo.

Material

adicional

Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.org/10.1016/j.medin.2015.05.006.

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