w w w . e l s e v i e r . p t / r p e d m
Revista
Portuguesa
de
Endocrinologia,
Diabetes
e
Metabolismo
Clinical
case
Sequelas
endócrinas
do
tratamento
oncológico
–
qual
o
papel
da
deficiência
da
hormona
do
crescimento
no
desenvolvimento
de
osteoporose?
Joana
Simões
Pereira
a,∗,
Margarida
Silva
Vieira
a,
Paula
Pereira
be
Maria
Conceic¸
ão
Pereira
a aServic¸odeEndocrinologia,InstitutoPortuguêsdeOncologiadeLisboa,FranciscoGentil,EPE,Lisboa,PortugalbServic¸odeRadioterapia,InstitutoPortuguêsdeOncologiadeLisboa,FranciscoGentil,EPE,Lisboa,Portugal
informação
sobre
o
artigo
Historialdoartigo: Recebidoa12deabrilde2014 Aceitea20demaiode2015 Palavras-chave: Osteoporose Deficiênciadesomatotropina Sobreviventesoncológicos Hipogonadismo Glucocorticoides
r
e
s
u
m
o
Osdoentessubmetidosatratamentosoncológicospodemapresentardiversasendocrinopatias, algu-masdasquaispoderão afetarotecidoósseodeformapermanentesenãotratadasem tempoútil. Comaapresentac¸ãodestecasoclínicopretendemosalertarparaaspotenciaismorbilidadesgraves,a longoprazo,dosdoentescomendocrinopatiassecundáriasaotratamentodocancronãooportunamente tratadas.
Apresentamosocasodeumdoentedosexomasculino,submetidoatratamentocomquimioe radiote-rapiacervicalesubmaxilaraos5anospelodiagnósticoderabdomiossarcomadoseiomaxilardireito.Aos 12anos,odoentefoireferenciadoparaaconsultadeendocrinologiadereabilitac¸ãodonossocentro. Duranteoseudesenvolvimentoapresentoualgumasdisfunc¸õesendócrinas,nomeadamente deficiên-ciadesomatotropina(DS),nãoatempadamentetratadaporodoentenãoapresentarindicac¸õespara terapêutica,segundooscritériosvigentesnaaltura.Apresentoutambémhipotiroidismoprimárioe hipo-gonadismoparcialmistoadequadamentetratados.Duranteaidadeadultaverificou-seoestabelecimento deosteoporose.Apesardaexposic¸ãoadiversasterapêuticaspassíveisdelevaràdiminuic¸ãodadensidade mineralóssea,aDSnãotratadafoi,nestecaso,preponderanteparaodesenvolvimentodeosteoporose.
Éimportanteoreconhecimentoprecocedasendocrinopatiassecundáriasaotratamentoparao can-croparasepoderestabelecerumtratamentoatempadodestascondic¸ões,particularmenteaquelascom consequênciasimportantes,quandonãotratadas,comoaDS.
©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublicadoporElsevier España,S.L.U.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Endocrine
complications
of
cancer
treatment–What
is
the
role
of
growth
hormone
deficiency
in
the
development
of
osteoporosis?
Keywords: Osteoporosis
Growthhormonedeficiency Childhoodcancersurvivors Hypogonadism
Glucocorticoids
a
b
s
t
r
a
c
t
Childhoodcancersurvivorscandevelopseveralendocrinopathies,someofwhichmaypermanentlyaffect bonetissueifnotproperlytreated.Withthiscasereportpresentationweintendtoemphasizeserious long-termmorbiditiesofpatientswithendocrinedisorderssecondarytocancertreatmentnottimely treated.
Wepresentthecaseofamalepatient,whowastreatedwithchemotherapyandcervicaland sub-maxillaryradiotherapyattheageof5whenhewasdiagnosedwitharhabdomyosarcomaoftheright maxillarysinus.Attheageof12hewasreferredtoourEndocrineRehabilitationClinic.Duringhis develop-menthepresentedsomeendocrinedisorders,includinggrowthhormonedeficiency(GHD)notpromptly treatedbecausehewasn’teligibleforsomatropintherapyaccordingtocurrentcriteriabackthen.He alsodevelopedprimaryhypothyroidismandpartialhypogonadismwhichwereappropriatelytreated. Establishmentofosteoporosiswasverifiedduringadulthood.Despitetheexposuretoseveraltherapeutic
∗ Autorparacorrespondência.
Correioeletrónico:joanasimoespereira@gmail.com(J.SimõesPereira). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2015.05.008
1646-3439/©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
agentsthatcouldhaveconducttodecreasedbonemineraldensity,thepartialabsenceofGHwas,inthis case,theleadingcauseofosteoporosis.
Earlyidentificationofendocrinopathiessecondarytocancertreatmentisimportantinordertoestablish atimelytreatmentoftheseconditions,especiallythosewithimportantconsequenceswhennottreated, likeGHD.
©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublishedbyElsevierEspaña, S.L.U.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
Muitosdoentessubmetidosatratamentosoncológicos, sobre-tudo crianc¸as e jovens, apresentam um risco aumentado de desenvolvimentode complicac¸ões endócrinas.No nossocentro, após completarem os tratamentos para a neoplasia de base, os doentes são referenciados à consulta de endocrinologia de reabilitac¸ão.Estareferenciac¸ãopodeocorrermaiscedoseos doen-tesdesenvolveremendocrinopatias aindadurantea terapêutica oncológica.Inicialmente,sãoidentificadososseusriscos endócri-nose,deacordocomestes,éprogramadooseguimentoperiódico deformaaseremdetetadasatempadamenteasendocrinopatias secundáriasaotratamentooncológicoouàpróprianeoplasiaepara seestabelecerotratamentoadequado.Aterapêuticaparaocancro podealterarometabolismoósseodediversasformas–efeitos dire-tosnoossopelaradioterapialocalouporalgunsfármacos;ac¸õesno sistemanervosocentralporpartedaradioterapiae/ou quimiotera-pia,causandodisfunc¸ãohipotálamo-hipofisária;efeitosperiféricos daquimioouradioterapianosórgãosendócrinos(gónadas,tiroide eparatiroides)ealterac¸õesdadietadurante aterapêutica para o cancro(défice de vitaminaD)1,2. Apesar disto, a maioria dos sobreviventesdedoenc¸aoncológicaduranteainfânciaacabapor recuperaramassaósseaaolongodotempo3seasuacausafor rever-sívelousefortratadaconvenientemente.Relatamosocasodeum doentequeapresentoudiversassequelasendócrinasdotratamento oncológico,tendoaosteoporoseacabadoporseestabelecerpelo
«nãotratamento»deumadelas.Pretendemosassimalertarparao seguimentoetratamentocompletodestesdoentes,deformaa evi-tarodesenvolvimentodeendocrinopatiaspotencialmentegraves ecomelevadacargademorbilidadeparaofuturo.
Descric¸ãodocaso
Doentedosexomasculino,caucasiano,semantecedentes pesso-aisoufamiliaresrelevantes,comdiagnósticoderabdomiossarcoma doseiomaxilardireitoaos5anosdeidade.Comotratamento rea-lizouumaperfusãodequimioterapiaintratecalcommetotrexato eprednisolonaequimioterapiaintravenosacomvincristina, acti-nomicinaeifosfamida(dosestotaisnãodisponíveisnoprocesso). Foisubmetidotambémaradioterapia(RT)cervicalesubmaxilar nadosetotalde51Gy–afigura1mostraaTACdeplaneamento daRT ondesepode verificar que a sela turca foienvolvida no campoirradiado.Aos12anosodoentefoireferenciadoàconsulta deendocrinologiadereabilitac¸ão. Auxologicamenteapresentava estaturade139cm(percentil10);estaturaalvofamiliarde170cm (percentil10);idadeósseade9anos;estádiosdeTanner–pelos púbicos2,genital2,pelosaxilares2–evolumetesticularde5mL. Realizouavaliac¸ãoanalítica–TSH(thyroidstimulatinghormone) 7,4mUL/mL(0,3-4,2);T4livre0,8ng/dL(0,9-1,7);IGF-1(
insulin--likegrowthfactor1)102ng/mL(<percentil3);eixosgonádicoe
cortico-suprarrenalsemalterac¸ões–e,posteriormente,provade hipoglicemiainsulínica,cujo valormáximoatingido de somato-tropinafoi 6,6ng/mL (normal>7)comcorrespondente glicemia de45mg/dL.Portanto,apresentavahipotiroidismoprimário,tendo sidomedicadocomlevotiroxina50g/dia,etambémdeficiência
parcialdesomatotropina.Noentanto,faceaoscritériosvigentes naalturaemPortugal–umavezque auxologicamentese apre-sentavadentrodosvalores denormalidadeetinhasofridouma doenc¸aoncológica–nãoapresentavaindicac¸ãoparaterapêutica comsomatotropina.Apesardetercrescidonopercentil10atépor voltados14anos,comec¸ounestaalturaacruzarpercentis,tendoa suaestaturafinal–163cm–ficadoaquémdaestaturaalvofamiliar (fig.2A).Progrediuautonomamentenapuberdade,atingindoaos 17anos(idadecronológicacorrespondenteàóssea)estádiode Tan-ner5evolumetesticularde25mL.Contudo,odoentenãorealizou osurtopubertário(fig.2B).OsníveisséricosdeIGF-1 permane-ceramsempreabaixodopercentil50,encontrando-se,porvezes, inferioresaopercentil3(fig.3A).Realizouecografiastiroideiasao longodoseguimentoquenãorevelaramalterac¸ões.
Aos18anosrealizouosteodensitometriaquerevelouT-score na colunalombar de−3,1 enocolodo fémur −1,9, tendo ini-ciado terapêutica diária com carbonato de cálcio (1.500mg) e colecalciferol(400UI).Nãoapresentoumelhoriadestesparâmetros dadoque,passados3anos,apresentavaT-scorede−3,6nacoluna lombare−1,9nocolodo fémur.Reavaliou-se oeixo gonádico, tendo-severificadoLH(luteinizinghormone)1,7mUI/mL(>8),FSH
(follicle-stimulatinghormone)2,0mUI/mL(>10),testosteronatotal
324,8ng/dL(160-730)elivre10,2ng/dL(9-27)e dihidrotestoste-rona253ng/dL(300-850),tendo-serealizado,ainda,odoseamento deprolactinaquefoide5,1ng/mL(<18),peloqueseadmitiuum hipogonadismomistoparcial,masdepredomíniocentral,tendo iniciadoterapêuticacomenantatodetestosterona250mg men-sal.Realizoutambém,aos21anos,umespermogramaquerevelou oligoteratoastenozoospermia.Apesardareposic¸ãocorreta,da prá-ticaadequadadedesporto,dadietaequilibrada(comconsumode apenasumcafé/dia)edainexistênciadehábitostabágicosou eta-nólicos,apresentou,passados2anos,T-scorenacolunalombarde −3,8enocolodofémurde−2,1.ComocontinuavacomIGF-1de 79ng/mL,inferioraopercentil3(fig.3B),optou-seporiniciar tera-pêuticacomsomatotropinanadosede0,1mg/dia,suportadopelo próprio,umavezque,apesardeapresentardéficedestahormona, atualmentenãopreencheoscritériosportuguesesparaesta tera-pêutica,jáquenãoapresentaestedéficeisoladamente.Aos25anos (idadedaúltimaconsulta)apresentavaT-scorenacolunalombarde −3,6enocolodofémurde−2,3,peloqueseaumentouadosepara 0,2mg/dia.
Discussão
Odoenteapresentoudiversasendocrinopatiasdecorrentesdos tratamentosoncológicosaosquaisfoisubmetido.
Deficiênciadesomatotropina
Adeficiênciadesomatotropinaestabeleceu-se devidoà radi-oterapia realizada (como observado na prova de hipoglicemia insulínica,valoresdeIGF-1eauxologia).Esteeixoéomais radios-sensível,seguidopeloeixodasgonadotrofinasedepoispelodaTSH eACTH4.Noscasosemquesãousadasdosesinferioresde radiote-rapia,comonaleucemia,ocorrenormalmentedeficiênciaisolada
Figura1. TACdeplaneamentodaradioterapia2Dondeseobservaoenvolvimentodaregiãoselarnocampoirradiado.
de somatotropina, enquanto doses superiores (>60Gy) afetam outroseixosneuro-endócrinosrelativamentemais radiorresisten-tes,levandoa déficespituitáriosmúltiplos5,6.Avulnerabilidade desteseixosàradiac¸ãoémaiornascrianc¸asquenosadultos, afe-tandopreferencialmenteascrianc¸asmaisjovens7,8.Agravidadee arapidezdeaparecimentodadeficiênciadesomatotropinaapósa radioterapiaédose-dependenteeasuaincidênciaaumentacomo tempopós-radiac¸ão.Quase100%dascrianc¸astratadascomdoses superioresa30Gyterãorespostasdiminuídasnaprovade hipo-glicemiainsulínica aos5anosdesobrevivência.Estaprovatem sidoconsideradaa «gold standard» paraidentificar adeficiência
de somatotropina especialmente a induzida pela radiac¸ão4. Ao contráriodos testes comGHRH (growth hormone releasing hor-mone)ouGHRH+estimulac¸ãocomarginina,estaprovarefletea reservafuncionaldoeixohipotalamo-hipófisárionacrianc¸a irra-diada. Uma resposta diminuída da somatotropina nesta prova, mesmonapresenc¸adeumarespostanormalnosoutrostestes,é significativa,umavez quepode antecipara necessidadede tra-tamento comreposic¸ão destahormona num doente que já se encontracomoeixodasomatotropinahiperestimuladoeque, pro-vavelmente,nãoconseguirádesempenharumarespostaadequada quando a suanecessidade aumentar,nomeadamentedurante o
2 60 70 70 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 cm cm/yr 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
A
B
19 20 1 2 11 12 13 14 16 16 17 18 19 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 in 70 60 50 40 30 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 HeightBoys Height volocity
Age, years Age, years
Boys
13 14 15 16 17 18 19 20
100 0 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 0 21 1 2 3 4 5 6 7 6 9 10 Idade (anos) IGF-1 (ng/ml) IGF-1 (ng/ml) Idade (anos) 11 12 13 14 15 16 17 18 19 26 31 36 41 46 51 56 60 66 71 76 50
A
B
100 150 200 250 300 350 400Figura3. ValoresdereferênciadoIGF-1consoanteaidade:A:infância;B:idadeadulta.(métodoImmulite2000).Linhaamarela,valormáximo;linhavermelha,mediana; linhapreta,valormínimo.
crescimentoepuberdade.Istoé,aradiac¸ãoexternaprovoca pri-mariamentedeficiênciadeGHRHesecundariamentedeficiênciade somatotrofos,oqueexplicaospadrõesdiscordantesderesposta dealgunsdoentesquenãorespondemnaprovadehipoglicemia insulínica e que apresentam respostasnormais nos testes com GHRHouGHRH+arginina.Aextensãodalesãodaradiac¸ão nes-tes2locaiseaintensidadedosmecanismoscompensatóriosvaria entreindivíduosedeterminaospadrõesderespostada somato-tropinaaosváriosestímuloseanaturezadadiscordânciaentrea secrec¸ãoespontâneaeestimuladadestahormonanasdiferentes fasesdavida.Portanto,afalênciadarespostadasomatotropinana provadehipoglicemiainsulínicapodeocorrerantesdequalquer declínionasuasecrec¸ãoespontânea.Estaacentuadadiminuic¸ão, previamenteatribuídaàdiminuic¸ãodeGHRHendógenaporlesão hipotalâmica9–12podeserconsequênciadoefeitocumulativoda diminuic¸ãodamassadesomatotrofosedeuma atividade hipe-restimuladahipotalâmicaassociada, o que limitaa estimulac¸ão adicionalpelahipoglicemia.Estahipóteseestádeacordocomos mecanismos de estimulac¸ão da somatotropina poreste teste – paraalémdeinibirotónusdasomatostatina,ahipoglicemiacausa libertac¸ão de GHRH, significando que a libertac¸ãoadicional de GHRHestáatenuadaseoprópriopooldeGHRHjáestiver previ-amentediminuído4.
Hipotiroidismo
Odoentedesenvolveu,também,hipotiroidismoprimáriodevido àradioterapiaaque foisubmetidona regiãocervical.O hipoti-roidismo primárioémuito frequente após a irradiac¸ãocervical externa,principalmente após altas doses (30-70Gy), ocorrendo normalmentenos5 anosapós aradioterapia,compicode inci-dênciaentreos2-3anos13.Oefeitoédose-dependenteea sua
instalac¸ãogradual,sendomaisfrequentenosdoentesirradiados duranteainfância.Nestes,existeumarelac¸ãoinversaentreaidade da irradiac¸ão eo tempo necessário para o estabelecimento de hipotiroidismo.DadosdoChildhoodCancerSurvivorStudy mostra-ramqueaincidênciadehipotiroidismoemdoentessubmetidosa radioterapiaporlinfomadeHodgkinfoisignificativamentemaior quenogrupocontrole;cercademetadedosdoentes apresenta-ramhipotiroidismo2-7anosapósairradiac¸ão,comdiminuic¸ãoda incidênciaapósesse período14.Otratamentodohipotiroidismo subclínicoouclínicodeveser iniciadoprecocemente, principal-menteemcrianc¸as,umavezquepodeoriginarcomplicac¸õesgraves noseucrescimentoedesenvolvimentocognitivo.Osdoentes sub-metidos a radioterapia cervical ou aqueles em que a radiac¸ão atingiuaglândulatiroideiadevemrealizarpalpac¸ãoeecografia cer-vicaisperiodicamente,umavezqueapresentamriscoaumentado dedesenvolveremnódulostiroideuse,posteriormente,carcinoma datiroide15.
Hipogonadismoealterac¸õesdafertilidade
Consideramos que o hipogonadismo desenvolvido, neste caso, teve 2 origens: toxicidade direta das gónadas pela quimioterapia,pelosagentesalquilantes(hipogonadismo primá-rio), e lesão do eixo hipotálamo-hipofisário pela radioterapia (hipogonadismosecundário),umavezqueodoenteapresentava umdoseamentodetestosteronatotalnolimiteinferiorda norma-lidadecomumaLHinapropriadamentebaixa.Osefeitosadversos daquimioterapia(sobretudodaifosfamida,mastambémda vin-cristina)nasgónadasmasculinasrefletem-se,primariamente,no epitéliogerminal16,oquejustificaaoligoteratoastenozoospermia observadanestedoente.Adisfunc¸ãodascélulasdeLeydig provo-cadapelaquimioterapiaparecesermaisfrequentecomoaumento
Tabela1
Causasdeosteoporosenascrianc¸aseadolescentes
Causasendócrinaselatrogénicasdeosteoporosenascrianc¸aseadolescentes
Endócrinas Hipogonadismo
Déficedehormonadocrescimento SíndromedeTurner
Hipertiroidismo Diabetesmellitus Hiperprolactinemia Amenorreiahipotalâmica Doenc¸a/síndromedeCushing
Latrogénicas Glucocorticoides
Metotrexato Ciclosporina Radioterapia
Acetatodemedroxiprogesterona Terapêuticasupressivacomlevotiroxina Anticonvulsivantes
daidade17.Omecanismodestaalterac¸ãoapósaquimioterapiaé aindadesconhecido,umavezquenãoexistemevidências histoló-gicasdeanomaliasnascélulasdeLeydignabiópsiatesticularapós estetratamento. Apesardeste tratamentoapresentar umefeito tóxiconoepitéliosecretoregerminal,adisfunc¸ãosecretorapode tambémdanificarindiretamenteasespermatogóniasecélulas deri-vadas.Asalterac¸õesnofluxosanguíneocausadaspelaterapêutica easmodificac¸õesestruturaisdentrodostestículospodemter tam-bémumimportantepapelnafisiopatologiadohipogonadismopela quimioterapia.Contudo,mesmo após esquemascombinados de quimioterapia,oshomensnãoevoluemrapidamente para hipo-gonadismosevero,dadaabaixataxadeproliferac¸ãodascélulasde Leydig18.Noentanto,estãodocumentadosaumentosdeLHemum terc¸odestesdoentescomvaloressubnormais/normaisde testoste-rona.OaumentodaLHrepresentaummecanismocompensatório resultantedofeedbacknegativodatestosteronaaoníveldoeixo hipotálamo-hipofisário,refletindoumadiminuic¸ãonaproduc¸ãode testosteronapelascélulasdeLeydig17,19,20.Istonãose verificou nestecaso,umavezque,devidoàradioterapiaaquefoisubmetido, odoenteapresentouconcomitantementehipogonadismocentral devidoàlesãodascélulasgonadotróficas.Estascélulas represen-tam10-15%dascélulasfuncionantesdahipófiseanterior,sendo oeixogonadotróficoosegundomaissensívelàradiac¸ãoexterna, queremcrianc¸asouadultos4.Adeficiênciadegonadotrofinas cli-nicamenterelevanteéfrequenteapósumaradiac¸ão≥40Gy,sendo umacomplicac¸ãotardia,comumaincidênciacumulativade20-50% apósumperíododeseguimentoalongoprazo5,21–24,talcomose verificounestecaso.
Osteoporose
Sãoreconhecidas, naliteratura,causas endócrinas e iatrogé-nicas de osteoporose nascrianc¸as eadolescentes (tabela 1)25; estátambémestabelecidoquecertostiposdeneoplasias,comoos osteossarcomaseostumorescerebraispodemrelacionar-secom osteoporose2.Apesardamaioriadosdoentesrecuperara densi-dademineralóssea(DMO)apósotratamentooncológico,estapode permanecerpermanentementereduzidaseestaterapêutica con-tribuirparaonãoatingimentodoadequadopicodemassaóssea, estandoosdoentessubmetidosantesouduranteapuberdadesob maiorrisco3,26,27.Noquedizrespeitoaestedoente,aosteoporose desenvolvidapoderiatersidosecundáriaaumconjuntode etio-logias–deficiênciadesomatotropina,hipogonadismo,terapêutica comifosfamida,comglucocorticoidesecommetotrexato–,embora advoguemosque a insuficiência de somatotropina constituiu o fatorprimordialparaoseudesenvolvimento,comodiscutiremos aseguir.
Nosadultosjovenscomumadoenc¸acrónicaque reconhecida-menteafetao metabolismoósseo,valores deT-score inferiores
a−2,5nacolunalombarounocolodofémursãoconsiderados diagnósticosdeosteoporose.Nascrianc¸asdeveserusadoopadrão ajustadoàidadeesexo,Z-score,definindo-secomodiminuic¸ãoda DMOumZ-score inferiora−2,028.Éreconhecidoque os méto-dosdedoseamento damassaósseanascrianc¸aseadolescentes, sobretudonaquelescomdeficiênciadesomatotropina, têm cer-taslimitac¸ões.ADMOencontra-seintimamenterelacionada,nas crianc¸asemcrescimento,comaidade,maturac¸ãoósseaevariáveis antropométricas29.ADualenergyX-rayabsorptiometry(DEXA)éa técnicamaisfrequentementeutilizadaparamediraDMO, refle-tindo o conteúdode mineralporcentímetro quadradode osso – DMOárea. Outras técnicas, não tão comummente acessíveis,
como a tomografia computorizada quantitativa, permitem a determinac¸ão da DMO volumétrica, portanto a «verdadeira DMO»30.AdesvantagemdousodaDEXArelaciona-secomofacto deestanãoconsideraraespessuradoosso,podendosubestimar averdadeiraDMO.Osdoentescomdeficiênciadesomatotropina geralmenteapresentamumaestaturafinalinferioràprevista,tendo sidopropostoqueumadiferenc¸anaalturade20cmpodeexplicar uma discrepâncianaDMOárea deaproximadamente um
desvio--padrão,levando,assim,a umapercec¸ãofalsamenteelevadado risco de fratura31. Para ajustar a DMO
área para a alturapodem
serusados certosmodelosmatemáticos,noentanto, são neces-sárias mais investigac¸ões para se obter a DMO de uma forma maisfidedignanestesdoentes.EstudosquedeterminaramaDMO volumétricaemcrianc¸ascomdeficiênciadesomatotropina confir-maramosdadospréviosobtidoscomDMOárea,quemostraramuma
reduc¸ãosignificativadaDMOnestesdoentes29,32,evidenciandoa necessidadedasomatotropinaparaometabolismoósseo.
Váriosautoresdemonstraramadiminuic¸ãodaDMOemadultos com deficiência de somatotropina instalada na infância31,33–39. Asomatotropinaapresentaefeitosdiretoseindiretos(viaIGF-1) na remodelac¸ão óssea, através da sua ac¸ão nos osteoblastos e osteoclastos40–43,enocrescimentolinear,dadoqueregulaa ativi-dadedoscondrócitosdaplacadecrescimento(fig.4).Ocorreperda demassa ósseaquando a reabsorc¸ãoexcede a formac¸ãoóssea, comoseverificanadeficiênciadesomatotropina.ADMOaumenta duranteainfância,alcanc¸andoumpicoentreos20eos30anos. Normalmenteverifica-seummarcadoaumentodaDMOdurantea puberdade,resultadodocrescimentoaceleradoedaremodelac¸ão óssea,sobinfluênciadasomatotropinaedashormonassexuais. Sabe-sequeadeficiênciadesomatotropinaapresentaumefeito relevantenoossodosadultosjovens,independentementedaidade deinstalac¸ãoedaetiologiadestedéfice,maspareceterumpapel menosimportantenosdoentescominstalac¸ãonaidadeadulta,o quefundamentaopapelprimordialdasomatotropinanaaquisic¸ão dopicodemassaóssea44.Consideramosqueodoenteapresentado nãoalcanc¸ouopicodemassaósseadesejadodevidoàinsuficiência de somatotropina instalada na infância e não tratada. O facto destahormonaestimulartodososaspetosdoturnoverósseopode explicar,emparte,osefeitosdotratamentocomsomatotropinana DMO.Estudoscomumlongoseguimento45mostraramumpadrão daevoluc¸ãodaDMOcomterapêuticacomsomatotropina–ocorre umaligeiradiminuic¸ãodaDMOnosprimeiros6meses;após18 meses,verifica-seumaumentodaDMO,mantidoaos24 meses. Ensaioscom6anosdetratamentodemonstraramganhos persis-tentes na DMO46; outros47 evidenciaramainda um continuum doaumentodaDMOmesmoapósasuspensãodasomatotropina. Estes dadoslevaram Ohlssonet al.48 a propor um modelo que defendequeestahormonaaumentaoturnoverósseoglobalmente, masfavoreceaformac¸ãoóssea.Umavezqueareabsorc¸ãoprecede aformac¸ãoóssea,verifica-seumadiminuic¸ãodaDMOnoinícioda terapêuticacomsomatotropina;após6meses,aformac¸ãoóssea prevalece havendo um aumento consequente da DMO; aos 12 meses,aDMOperdidanoperíodoinicialérestabelecida.Outros autoresdemonstraramaindaquenão ocorreureduc¸ãonaDMO
Hipotálamo
Células ósseas
Osteoblastos
Condrócitos da placa de crescimento
↑ Crescimento ósseo ↑ Massa óssea ↑ DMO ↑ Turnover ósseo Osteoclatsos Hipófise Figado IGF-1 GH GHRH
A
B
Figura4. Efeitodasomatotropina(GH)/IGF-1nometabolismoósseo.A–Asomatotropinaestimulaosprecursoresdososteoblastos;estahormonaeoIGF-1estimulama proliferac¸ãoeatividadedososteoblastos,resultandonaformac¸ãodenovoosso.Asomatotropinapodeestimularouinibirorecrutamentodosprecursoresdososteoclastos; oIGF-1estimulatambémorecrutamentoeatividadedososteoclastos,resultandoemreabsorc¸ãoóssea.Portanto,oefeitodasomatotropinaeIGF-1épromoveroturnover ósseo.B–Asomatotropinaestimulaaproliferac¸ãodoscondrócitosedosseusprecursores.OIGF-1estimulaadivisãoeatividadedascélulasproliferativas.Portanto,ooutro efeitodasomatotropinaedoIGF-1éestimularocrescimentoósseo,contribuindoparaoaumentodamassaóssea.Adaptadode:Olney30.GHRH:growthhormonereleasing
hormone.
até2anosapósa suspensãodaterapêuticacomsomatotropina (após o crescimento linear estar completo), nos adultos com deficiênciadestahormonainstaladanainfância49.Contudo,estes doentesapresentaramreduc¸ãodosmarcadoresdoturnoverósseo, sugerindoqueocicloderemodelac¸ãodoossoteriasidoafetado pela descontinuac¸ão do tratamento. Um ensaio randomizado multicêntrico50,queenglobou128doentesadultoscom deficiên-ciadesomatotropinadiagnosticadaemidadepediátrica,avaliou oefeito naDMO do tratamentocomsomatotropina comdoses deadulto,dosespediátricasounenhumtratamento. Aos2anos aDMOerasignificativamentemaiornosdoentessobterapêutica, semdiferenc¸assignificativasentreasdoses,sugerindoqueasde adultosãosatisfatóriasparaacontinuac¸ãodaaquisic¸ãodemassa ósseaapósoencerramentodasepífises.Portanto,umaterapêutica comsomatotropinaadequadadurantea infância,adolescênciae noadultojoveméessencialparaa aquisic¸ãodo picode massa óssea.Estaterapêuticadevesercontinuadamesmoapósacessac¸ão docrescimentolinear,alturaemqueaaquisic¸ãodamassaóssea continuaadecorrer,deformaaqueodoentepossaatingiropicode massaósseaadequado;estarecomendac¸ãoaplica-seigualmente aosdoentescomdeficiênciadesomatotropinacominstalac¸ãona idadeadultaqueaindanãoatingiramoreferidopico.Nestesentido, consideramos que o tratamento com somatotropina requererá um longo período até que a sua eficáciase reflita nos valores deDMO, neste doente.Outras terapêuticas para a osteoporose, nomeadamenteosbifosfonatoscujousoemadultosjovensnãoé consensual,nãonosparecemadequadasnestedoente,sobretudo pornosparecermaisplausíveltrataraetiologiadestaosteoporose –adeficiênciadesomatotropina.
É reconhecido o papel das hormonas sexuais, principal-mente dos estrogénios (no sexo masculino a sua ac¸ão requer
a aromatizac¸ãodatestosterona) naaquisic¸ão emanutenc¸ão da massaóssea,sendoestashormonasessenciaisparaocrescimento pubertárionormaleparaamaturac¸ãodasepífisesdosrapazes51. Ohipogonadismoparcialnestedoenteinstalou-seapósa puber-dade,alturaemqueodoentejáseencontravanumafasemaistardia deaquisic¸ãodamassaóssea.Alémdisso,oseutratamentonão origi-noumelhoriadaDMOpeloqueconsideramosqueohipogonadismo nãoconstituiuofatorchavenodesenvolvimentodaosteoporose.
Otratamentocomglucocorticoidespodetambémapresentar efeitosnefastosnotecidoósseo,umavezqueestashormonas esti-mulamareabsorc¸ãoereduzemaformac¸ãoóssea52,53,atravésde diferentesmecanismos,nomeadamenteinibic¸ãodososteoblastose estimulac¸ãodaproliferac¸ãodososteoclastos,diminuic¸ãodos este-roidessexuaiseinterferênciadiretacomometabolismodocálcio (fig.5)54.Oriscodeperdademassaósseaémaispronunciadonos primeirosmesesdacorticoterapia,seguidaporumaperdamenor, masmantidacomoseuusocontinuado53.Osdoentesexpostosa dosescumulativas>9.000mg/m2deprednisona(ouequivalente)
estão sob maior risco de desenvolvimentode osteoporose55,56. Nocasoapresentado,admitimosqueaperfusãodeprednisolona, emdoseúnica, nãofoi responsávelpela osteoporose,dado que nemadosenemadurac¸ãodaterapêuticacomestefármacoforam suficientesparaqueestacomplicac¸ãosedesenvolvesse.
Existemestudosquedemonstramqueometotrexatoreduza DMO,sobretudoquandousadoemdoses>40.000mg/m23,55,57,58. Estefármacopodelevaraoaumentodareabsorc¸ãoeinibic¸ãoda formac¸ãoósseascomconsequentediminuic¸ãodo turnover59–61. Um estudoprospetivo com40 crianc¸as com leucemia linfática agudatratadascommetotrexatodemonstrouque64% apresenta-ramdiminuic¸ãodaDMOe39%desenvolveramfraturasduranteo tratamento,recuperandodeseguida62.Contudo,consideramosque
Glucorticoides ↓ E2 e T séricos ↑ Ca 2+ urinário ↑ Reabsorção óssea ↑ PTH ↓ Ca2+ sérico ↓ Formação óssea ↓ Volume ósseo ↓ Absorção Ca2+ Ação direta nas céls. ósseas ↓ T sérica ↓ Força muscular
Figura5.Mecanismosdaperdademassaósseaemdoentessobcorticoterapia.Ca2+:cálcio;Céls:células;E2:estrogénio;PTH:paratormona;T:testosterona;.
otratamentocomestefármaconodoentepornósapresentadonão teveimpactonadiminuic¸ãodaDMOpelasmesmasrazõesquea corticoterapia.
Aifosfamida,umagentedequimioterapiafrequentemente asso-ciadoàreduc¸ãodamassaóssea63,égonadotóxicoe,portanto,um dosmecanismosresponsáveispelosefeitosnoossoéadiminuic¸ão daproduc¸ãodeesteroidessexuais64.Contudo,oseuimpactono tecido ósseo deve-se sobretudo à lesão do túbulo contornado proximal renal que ocorre comdoses≥50g/cm2 de ifosfamida
ouemcombinac¸ãocomcisplatina,provocandoperdadefosfato renal,acidosemetabólica ehipercalciúria; emcasosmais seve-ros,otratamentocomifosfamidapoderesultaremosteomalacia hipofosfatémica65,66.Maisumavez,estanãonospareceacausa prováveldaosteoporosedestedoente,umavezqueestedoente nãodesenvolveualterac¸õesdafunc¸ãorenal oudo metabolismo fosfo-cálcicoduranteoseuseguimento,emboraconsideremosque agonadotoxicidadeverificadasejadevida,emparte,àifosfamida.
Conclusão
Assequelas endócrinas são frequentes nos doentes sobrevi-ventesdecancro.Éessencialreconheceretrataradeficiênciade somatotropinanestesdoentes,sabendo-sequeéumadasprincipais complicac¸ões daradioterapiaquandoatingeoeixo hipotálamo--hipofisário,sobretudoemcrianc¸asejovens.Nocasoapresentado, apesardodoentetersidoexpostoadiversasterapêuticas passí-veisdeconduziremaumadiminuic¸ãodaDMO,a deficiênciade somatotropinanãotratadafoipreponderantenodesenvolvimento deosteoporose.Devemserrealizadosesforc¸osparacriarcondic¸ões quepermitamaterapêuticadereposic¸ãocomsomatotropinaem tempoútiledurac¸ãoadequadasàsparticularidadesdecadaum destesdoentes.
As crianc¸as sobreviventes de doenc¸a oncológica devem ter um seguimento multidisciplinar envolvendo obrigatoriamente
umendocrinologista/pediatracomexperiênciaemendocrinologia pediátrica.
Responsabilidadeséticas
Protec¸ãode pessoas eanimais. Osautores declaramque para estainvestigac¸ãonãoserealizaramexperiênciasemsereshumanos e/ouanimais.
Confidencialidadedosdados.Osautoresdeclaramterseguidoos protocolosdoseucentrodetrabalhoacercadapublicac¸ãodosdados depacientes.
Direitoàprivacidadeeconsentimentoescrito. Osautores decla-ramterrecebidoconsentimentoescritodospacientese/ousujeitos mencionadosnoartigo.Oautorparacorrespondênciadeveestar napossedestedocumento.
Conflitodeinteresses
Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.
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