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Sequelas endócrinas do tratamento oncológico – qual o papel da deficiência da hormona do crescimento no desenvolvimento de osteoporose?

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w w w . e l s e v i e r . p t / r p e d m

Revista

Portuguesa

de

Endocrinologia,

Diabetes

e

Metabolismo

Clinical

case

Sequelas

endócrinas

do

tratamento

oncológico

qual

o

papel

da

deficiência

da

hormona

do

crescimento

no

desenvolvimento

de

osteoporose?

Joana

Simões

Pereira

a,∗

,

Margarida

Silva

Vieira

a

,

Paula

Pereira

b

e

Maria

Conceic¸

ão

Pereira

a aServic¸odeEndocrinologia,InstitutoPortuguêsdeOncologiadeLisboa,FranciscoGentil,EPE,Lisboa,Portugal

bServic¸odeRadioterapia,InstitutoPortuguêsdeOncologiadeLisboa,FranciscoGentil,EPE,Lisboa,Portugal

informação

sobre

o

artigo

Historialdoartigo: Recebidoa12deabrilde2014 Aceitea20demaiode2015 Palavras-chave: Osteoporose Deficiênciadesomatotropina Sobreviventesoncológicos Hipogonadismo Glucocorticoides

r

e

s

u

m

o

Osdoentessubmetidosatratamentosoncológicospodemapresentardiversasendocrinopatias, algu-masdasquaispoderão afetarotecidoósseodeformapermanentesenãotratadasem tempoútil. Comaapresentac¸ãodestecasoclínicopretendemosalertarparaaspotenciaismorbilidadesgraves,a longoprazo,dosdoentescomendocrinopatiassecundáriasaotratamentodocancronãooportunamente tratadas.

Apresentamosocasodeumdoentedosexomasculino,submetidoatratamentocomquimioe radiote-rapiacervicalesubmaxilaraos5anospelodiagnósticoderabdomiossarcomadoseiomaxilardireito.Aos 12anos,odoentefoireferenciadoparaaconsultadeendocrinologiadereabilitac¸ãodonossocentro. Duranteoseudesenvolvimentoapresentoualgumasdisfunc¸õesendócrinas,nomeadamente deficiên-ciadesomatotropina(DS),nãoatempadamentetratadaporodoentenãoapresentarindicac¸õespara terapêutica,segundooscritériosvigentesnaaltura.Apresentoutambémhipotiroidismoprimárioe hipo-gonadismoparcialmistoadequadamentetratados.Duranteaidadeadultaverificou-seoestabelecimento deosteoporose.Apesardaexposic¸ãoadiversasterapêuticaspassíveisdelevaràdiminuic¸ãodadensidade mineralóssea,aDSnãotratadafoi,nestecaso,preponderanteparaodesenvolvimentodeosteoporose.

Éimportanteoreconhecimentoprecocedasendocrinopatiassecundáriasaotratamentoparao can-croparasepoderestabelecerumtratamentoatempadodestascondic¸ões,particularmenteaquelascom consequênciasimportantes,quandonãotratadas,comoaDS.

©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublicadoporElsevier España,S.L.U.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Endocrine

complications

of

cancer

treatment–What

is

the

role

of

growth

hormone

deficiency

in

the

development

of

osteoporosis?

Keywords: Osteoporosis

Growthhormonedeficiency Childhoodcancersurvivors Hypogonadism

Glucocorticoids

a

b

s

t

r

a

c

t

Childhoodcancersurvivorscandevelopseveralendocrinopathies,someofwhichmaypermanentlyaffect bonetissueifnotproperlytreated.Withthiscasereportpresentationweintendtoemphasizeserious long-termmorbiditiesofpatientswithendocrinedisorderssecondarytocancertreatmentnottimely treated.

Wepresentthecaseofamalepatient,whowastreatedwithchemotherapyandcervicaland sub-maxillaryradiotherapyattheageof5whenhewasdiagnosedwitharhabdomyosarcomaoftheright maxillarysinus.Attheageof12hewasreferredtoourEndocrineRehabilitationClinic.Duringhis develop-menthepresentedsomeendocrinedisorders,includinggrowthhormonedeficiency(GHD)notpromptly treatedbecausehewasn’teligibleforsomatropintherapyaccordingtocurrentcriteriabackthen.He alsodevelopedprimaryhypothyroidismandpartialhypogonadismwhichwereappropriatelytreated. Establishmentofosteoporosiswasverifiedduringadulthood.Despitetheexposuretoseveraltherapeutic

Autorparacorrespondência.

Correioeletrónico:joanasimoespereira@gmail.com(J.SimõesPereira). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2015.05.008

1646-3439/©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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agentsthatcouldhaveconducttodecreasedbonemineraldensity,thepartialabsenceofGHwas,inthis case,theleadingcauseofosteoporosis.

Earlyidentificationofendocrinopathiessecondarytocancertreatmentisimportantinordertoestablish atimelytreatmentoftheseconditions,especiallythosewithimportantconsequenceswhennottreated, likeGHD.

©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublishedbyElsevierEspaña, S.L.U.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

Muitosdoentessubmetidosatratamentosoncológicos, sobre-tudo crianc¸as e jovens, apresentam um risco aumentado de desenvolvimentode complicac¸ões endócrinas.No nossocentro, após completarem os tratamentos para a neoplasia de base, os doentes são referenciados à consulta de endocrinologia de reabilitac¸ão.Estareferenciac¸ãopodeocorrermaiscedoseos doen-tesdesenvolveremendocrinopatias aindadurantea terapêutica oncológica.Inicialmente,sãoidentificadososseusriscos endócri-nose,deacordocomestes,éprogramadooseguimentoperiódico deformaaseremdetetadasatempadamenteasendocrinopatias secundáriasaotratamentooncológicoouàpróprianeoplasiaepara seestabelecerotratamentoadequado.Aterapêuticaparaocancro podealterarometabolismoósseodediversasformas–efeitos dire-tosnoossopelaradioterapialocalouporalgunsfármacos;ac¸õesno sistemanervosocentralporpartedaradioterapiae/ou quimiotera-pia,causandodisfunc¸ãohipotálamo-hipofisária;efeitosperiféricos daquimioouradioterapianosórgãosendócrinos(gónadas,tiroide eparatiroides)ealterac¸õesdadietadurante aterapêutica para o cancro(défice de vitaminaD)1,2. Apesar disto, a maioria dos sobreviventesdedoenc¸aoncológicaduranteainfânciaacabapor recuperaramassaósseaaolongodotempo3seasuacausafor rever-sívelousefortratadaconvenientemente.Relatamosocasodeum doentequeapresentoudiversassequelasendócrinasdotratamento oncológico,tendoaosteoporoseacabadoporseestabelecerpelo

«nãotratamento»deumadelas.Pretendemosassimalertarparao seguimentoetratamentocompletodestesdoentes,deformaa evi-tarodesenvolvimentodeendocrinopatiaspotencialmentegraves ecomelevadacargademorbilidadeparaofuturo.

Descric¸ãodocaso

Doentedosexomasculino,caucasiano,semantecedentes pesso-aisoufamiliaresrelevantes,comdiagnósticoderabdomiossarcoma doseiomaxilardireitoaos5anosdeidade.Comotratamento rea-lizouumaperfusãodequimioterapiaintratecalcommetotrexato eprednisolonaequimioterapiaintravenosacomvincristina, acti-nomicinaeifosfamida(dosestotaisnãodisponíveisnoprocesso). Foisubmetidotambémaradioterapia(RT)cervicalesubmaxilar nadosetotalde51Gy–afigura1mostraaTACdeplaneamento daRT ondesepode verificar que a sela turca foienvolvida no campoirradiado.Aos12anosodoentefoireferenciadoàconsulta deendocrinologiadereabilitac¸ão. Auxologicamenteapresentava estaturade139cm(percentil10);estaturaalvofamiliarde170cm (percentil10);idadeósseade9anos;estádiosdeTanner–pelos púbicos2,genital2,pelosaxilares2–evolumetesticularde5mL. Realizouavaliac¸ãoanalítica–TSH(thyroidstimulatinghormone) 7,4mUL/mL(0,3-4,2);T4livre0,8ng/dL(0,9-1,7);IGF-1(

insulin--likegrowthfactor1)102ng/mL(<percentil3);eixosgonádicoe

cortico-suprarrenalsemalterac¸ões–e,posteriormente,provade hipoglicemiainsulínica,cujo valormáximoatingido de somato-tropinafoi 6,6ng/mL (normal>7)comcorrespondente glicemia de45mg/dL.Portanto,apresentavahipotiroidismoprimário,tendo sidomedicadocomlevotiroxina50␮g/dia,etambémdeficiência

parcialdesomatotropina.Noentanto,faceaoscritériosvigentes naalturaemPortugal–umavezque auxologicamentese apre-sentavadentrodosvalores denormalidadeetinhasofridouma doenc¸aoncológica–nãoapresentavaindicac¸ãoparaterapêutica comsomatotropina.Apesardetercrescidonopercentil10atépor voltados14anos,comec¸ounestaalturaacruzarpercentis,tendoa suaestaturafinal–163cm–ficadoaquémdaestaturaalvofamiliar (fig.2A).Progrediuautonomamentenapuberdade,atingindoaos 17anos(idadecronológicacorrespondenteàóssea)estádiode Tan-ner5evolumetesticularde25mL.Contudo,odoentenãorealizou osurtopubertário(fig.2B).OsníveisséricosdeIGF-1 permane-ceramsempreabaixodopercentil50,encontrando-se,porvezes, inferioresaopercentil3(fig.3A).Realizouecografiastiroideiasao longodoseguimentoquenãorevelaramalterac¸ões.

Aos18anosrealizouosteodensitometriaquerevelouT-score na colunalombar de−3,1 enocolodo fémur −1,9, tendo ini-ciado terapêutica diária com carbonato de cálcio (1.500mg) e colecalciferol(400UI).Nãoapresentoumelhoriadestesparâmetros dadoque,passados3anos,apresentavaT-scorede−3,6nacoluna lombare1,9nocolodo fémur.Reavaliou-se oeixo gonádico, tendo-severificadoLH(luteinizinghormone)1,7mUI/mL(>8),FSH

(follicle-stimulatinghormone)2,0mUI/mL(>10),testosteronatotal

324,8ng/dL(160-730)elivre10,2ng/dL(9-27)e dihidrotestoste-rona253ng/dL(300-850),tendo-serealizado,ainda,odoseamento deprolactinaquefoide5,1ng/mL(<18),peloqueseadmitiuum hipogonadismomistoparcial,masdepredomíniocentral,tendo iniciadoterapêuticacomenantatodetestosterona250mg men-sal.Realizoutambém,aos21anos,umespermogramaquerevelou oligoteratoastenozoospermia.Apesardareposic¸ãocorreta,da prá-ticaadequadadedesporto,dadietaequilibrada(comconsumode apenasumcafé/dia)edainexistênciadehábitostabágicosou eta-nólicos,apresentou,passados2anos,T-scorenacolunalombarde −3,8enocolodofémurde2,1.ComocontinuavacomIGF-1de 79ng/mL,inferioraopercentil3(fig.3B),optou-seporiniciar tera-pêuticacomsomatotropinanadosede0,1mg/dia,suportadopelo próprio,umavezque,apesardeapresentardéficedestahormona, atualmentenãopreencheoscritériosportuguesesparaesta tera-pêutica,jáquenãoapresentaestedéficeisoladamente.Aos25anos (idadedaúltimaconsulta)apresentavaT-scorenacolunalombarde −3,6enocolodofémurde−2,3,peloqueseaumentouadosepara 0,2mg/dia.

Discussão

Odoenteapresentoudiversasendocrinopatiasdecorrentesdos tratamentosoncológicosaosquaisfoisubmetido.

Deficiênciadesomatotropina

Adeficiênciadesomatotropinaestabeleceu-se devidoà radi-oterapia realizada (como observado na prova de hipoglicemia insulínica,valoresdeIGF-1eauxologia).Esteeixoéomais radios-sensível,seguidopeloeixodasgonadotrofinasedepoispelodaTSH eACTH4.Noscasosemquesãousadasdosesinferioresde radiote-rapia,comonaleucemia,ocorrenormalmentedeficiênciaisolada

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Figura1. TACdeplaneamentodaradioterapia2Dondeseobservaoenvolvimentodaregiãoselarnocampoirradiado.

de somatotropina, enquanto doses superiores (>60Gy) afetam outroseixosneuro-endócrinosrelativamentemais radiorresisten-tes,levandoa déficespituitáriosmúltiplos5,6.Avulnerabilidade desteseixosàradiac¸ãoémaiornascrianc¸asquenosadultos, afe-tandopreferencialmenteascrianc¸asmaisjovens7,8.Agravidadee arapidezdeaparecimentodadeficiênciadesomatotropinaapósa radioterapiaédose-dependenteeasuaincidênciaaumentacomo tempopós-radiac¸ão.Quase100%dascrianc¸astratadascomdoses superioresa30Gyterãorespostasdiminuídasnaprovade hipo-glicemiainsulínica aos5anosdesobrevivência.Estaprovatem sidoconsideradaa «gold standard» paraidentificar adeficiência

de somatotropina especialmente a induzida pela radiac¸ão4. Ao contráriodos testes comGHRH (growth hormone releasing hor-mone)ouGHRH+estimulac¸ãocomarginina,estaprovarefletea reservafuncionaldoeixohipotalamo-hipófisárionacrianc¸a irra-diada. Uma resposta diminuída da somatotropina nesta prova, mesmonapresenc¸adeumarespostanormalnosoutrostestes,é significativa,umavez quepode antecipara necessidadede tra-tamento comreposic¸ão destahormona num doente que já se encontracomoeixodasomatotropinahiperestimuladoeque, pro-vavelmente,nãoconseguirádesempenharumarespostaadequada quando a suanecessidade aumentar,nomeadamentedurante o

2 60 70 70 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 cm cm/yr 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

A

B

19 20 1 2 11 12 13 14 16 16 17 18 19 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 in 70 60 50 40 30 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Height

Boys Height volocity

Age, years Age, years

Boys

13 14 15 16 17 18 19 20

(4)

100 0 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 0 21 1 2 3 4 5 6 7 6 9 10 Idade (anos) IGF-1 (ng/ml) IGF-1 (ng/ml) Idade (anos) 11 12 13 14 15 16 17 18 19 26 31 36 41 46 51 56 60 66 71 76 50

A

B

100 150 200 250 300 350 400

Figura3. ValoresdereferênciadoIGF-1consoanteaidade:A:infância;B:idadeadulta.(métodoImmulite2000).Linhaamarela,valormáximo;linhavermelha,mediana; linhapreta,valormínimo.

crescimentoepuberdade.Istoé,aradiac¸ãoexternaprovoca pri-mariamentedeficiênciadeGHRHesecundariamentedeficiênciade somatotrofos,oqueexplicaospadrõesdiscordantesderesposta dealgunsdoentesquenãorespondemnaprovadehipoglicemia insulínica e que apresentam respostasnormais nos testes com GHRHouGHRH+arginina.Aextensãodalesãodaradiac¸ão nes-tes2locaiseaintensidadedosmecanismoscompensatóriosvaria entreindivíduosedeterminaospadrõesderespostada somato-tropinaaosváriosestímuloseanaturezadadiscordânciaentrea secrec¸ãoespontâneaeestimuladadestahormonanasdiferentes fasesdavida.Portanto,afalênciadarespostadasomatotropinana provadehipoglicemiainsulínicapodeocorrerantesdequalquer declínionasuasecrec¸ãoespontânea.Estaacentuadadiminuic¸ão, previamenteatribuídaàdiminuic¸ãodeGHRHendógenaporlesão hipotalâmica9–12podeserconsequênciadoefeitocumulativoda diminuic¸ãodamassadesomatotrofosedeuma atividade hipe-restimuladahipotalâmicaassociada, o que limitaa estimulac¸ão adicionalpelahipoglicemia.Estahipóteseestádeacordocomos mecanismos de estimulac¸ão da somatotropina poreste teste – paraalémdeinibirotónusdasomatostatina,ahipoglicemiacausa libertac¸ão de GHRH, significando que a libertac¸ãoadicional de GHRHestáatenuadaseoprópriopooldeGHRHjáestiver previ-amentediminuído4.

Hipotiroidismo

Odoentedesenvolveu,também,hipotiroidismoprimáriodevido àradioterapiaaque foisubmetidona regiãocervical.O hipoti-roidismo primárioémuito frequente após a irradiac¸ãocervical externa,principalmente após altas doses (30-70Gy), ocorrendo normalmentenos5 anosapós aradioterapia,compicode inci-dênciaentreos2-3anos13.Oefeitoédose-dependenteea sua

instalac¸ãogradual,sendomaisfrequentenosdoentesirradiados duranteainfância.Nestes,existeumarelac¸ãoinversaentreaidade da irradiac¸ão eo tempo necessário para o estabelecimento de hipotiroidismo.DadosdoChildhoodCancerSurvivorStudy mostra-ramqueaincidênciadehipotiroidismoemdoentessubmetidosa radioterapiaporlinfomadeHodgkinfoisignificativamentemaior quenogrupocontrole;cercademetadedosdoentes apresenta-ramhipotiroidismo2-7anosapósairradiac¸ão,comdiminuic¸ãoda incidênciaapósesse período14.Otratamentodohipotiroidismo subclínicoouclínicodeveser iniciadoprecocemente, principal-menteemcrianc¸as,umavezquepodeoriginarcomplicac¸õesgraves noseucrescimentoedesenvolvimentocognitivo.Osdoentes sub-metidos a radioterapia cervical ou aqueles em que a radiac¸ão atingiuaglândulatiroideiadevemrealizarpalpac¸ãoeecografia cer-vicaisperiodicamente,umavezqueapresentamriscoaumentado dedesenvolveremnódulostiroideuse,posteriormente,carcinoma datiroide15.

Hipogonadismoealterac¸õesdafertilidade

Consideramos que o hipogonadismo desenvolvido, neste caso, teve 2 origens: toxicidade direta das gónadas pela quimioterapia,pelosagentesalquilantes(hipogonadismo primá-rio), e lesão do eixo hipotálamo-hipofisário pela radioterapia (hipogonadismosecundário),umavezqueodoenteapresentava umdoseamentodetestosteronatotalnolimiteinferiorda norma-lidadecomumaLHinapropriadamentebaixa.Osefeitosadversos daquimioterapia(sobretudodaifosfamida,mastambémda vin-cristina)nasgónadasmasculinasrefletem-se,primariamente,no epitéliogerminal16,oquejustificaaoligoteratoastenozoospermia observadanestedoente.Adisfunc¸ãodascélulasdeLeydig provo-cadapelaquimioterapiaparecesermaisfrequentecomoaumento

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Tabela1

Causasdeosteoporosenascrianc¸aseadolescentes

Causasendócrinaselatrogénicasdeosteoporosenascrianc¸aseadolescentes

Endócrinas Hipogonadismo

Déficedehormonadocrescimento SíndromedeTurner

Hipertiroidismo Diabetesmellitus Hiperprolactinemia Amenorreiahipotalâmica Doenc¸a/síndromedeCushing

Latrogénicas Glucocorticoides

Metotrexato Ciclosporina Radioterapia

Acetatodemedroxiprogesterona Terapêuticasupressivacomlevotiroxina Anticonvulsivantes

daidade17.Omecanismodestaalterac¸ãoapósaquimioterapiaé aindadesconhecido,umavezquenãoexistemevidências histoló-gicasdeanomaliasnascélulasdeLeydignabiópsiatesticularapós estetratamento. Apesardeste tratamentoapresentar umefeito tóxiconoepitéliosecretoregerminal,adisfunc¸ãosecretorapode tambémdanificarindiretamenteasespermatogóniasecélulas deri-vadas.Asalterac¸õesnofluxosanguíneocausadaspelaterapêutica easmodificac¸õesestruturaisdentrodostestículospodemter tam-bémumimportantepapelnafisiopatologiadohipogonadismopela quimioterapia.Contudo,mesmo após esquemascombinados de quimioterapia,oshomensnãoevoluemrapidamente para hipo-gonadismosevero,dadaabaixataxadeproliferac¸ãodascélulasde Leydig18.Noentanto,estãodocumentadosaumentosdeLHemum terc¸odestesdoentescomvaloressubnormais/normaisde testoste-rona.OaumentodaLHrepresentaummecanismocompensatório resultantedofeedbacknegativodatestosteronaaoníveldoeixo hipotálamo-hipofisário,refletindoumadiminuic¸ãonaproduc¸ãode testosteronapelascélulasdeLeydig17,19,20.Istonãose verificou nestecaso,umavezque,devidoàradioterapiaaquefoisubmetido, odoenteapresentouconcomitantementehipogonadismocentral devidoàlesãodascélulasgonadotróficas.Estascélulas represen-tam10-15%dascélulasfuncionantesdahipófiseanterior,sendo oeixogonadotróficoosegundomaissensívelàradiac¸ãoexterna, queremcrianc¸asouadultos4.Adeficiênciadegonadotrofinas cli-nicamenterelevanteéfrequenteapósumaradiac¸ão≥40Gy,sendo umacomplicac¸ãotardia,comumaincidênciacumulativade20-50% apósumperíododeseguimentoalongoprazo5,21–24,talcomose verificounestecaso.

Osteoporose

Sãoreconhecidas, naliteratura,causas endócrinas e iatrogé-nicas de osteoporose nascrianc¸as eadolescentes (tabela 1)25; estátambémestabelecidoquecertostiposdeneoplasias,comoos osteossarcomaseostumorescerebraispodemrelacionar-secom osteoporose2.Apesardamaioriadosdoentesrecuperara densi-dademineralóssea(DMO)apósotratamentooncológico,estapode permanecerpermanentementereduzidaseestaterapêutica con-tribuirparaonãoatingimentodoadequadopicodemassaóssea, estandoosdoentessubmetidosantesouduranteapuberdadesob maiorrisco3,26,27.Noquedizrespeitoaestedoente,aosteoporose desenvolvidapoderiatersidosecundáriaaumconjuntode etio-logias–deficiênciadesomatotropina,hipogonadismo,terapêutica comifosfamida,comglucocorticoidesecommetotrexato–,embora advoguemosque a insuficiência de somatotropina constituiu o fatorprimordialparaoseudesenvolvimento,comodiscutiremos aseguir.

Nosadultosjovenscomumadoenc¸acrónicaque reconhecida-menteafetao metabolismoósseo,valores deT-score inferiores

a−2,5nacolunalombarounocolodofémursãoconsiderados diagnósticosdeosteoporose.Nascrianc¸asdeveserusadoopadrão ajustadoàidadeesexo,Z-score,definindo-secomodiminuic¸ãoda DMOumZ-score inferiora−2,028.Éreconhecidoque os méto-dosdedoseamento damassaósseanascrianc¸aseadolescentes, sobretudonaquelescomdeficiênciadesomatotropina, têm cer-taslimitac¸ões.ADMOencontra-seintimamenterelacionada,nas crianc¸asemcrescimento,comaidade,maturac¸ãoósseaevariáveis antropométricas29.ADualenergyX-rayabsorptiometry(DEXA)éa técnicamaisfrequentementeutilizadaparamediraDMO, refle-tindo o conteúdode mineralporcentímetro quadradode osso – DMOárea. Outras técnicas, não tão comummente acessíveis,

como a tomografia computorizada quantitativa, permitem a determinac¸ão da DMO volumétrica, portanto a «verdadeira DMO»30.AdesvantagemdousodaDEXArelaciona-secomofacto deestanãoconsideraraespessuradoosso,podendosubestimar averdadeiraDMO.Osdoentescomdeficiênciadesomatotropina geralmenteapresentamumaestaturafinalinferioràprevista,tendo sidopropostoqueumadiferenc¸anaalturade20cmpodeexplicar uma discrepâncianaDMOárea deaproximadamente um

desvio--padrão,levando,assim,a umapercec¸ãofalsamenteelevadado risco de fratura31. Para ajustar a DMO

área para a alturapodem

serusados certosmodelosmatemáticos,noentanto, são neces-sárias mais investigac¸ões para se obter a DMO de uma forma maisfidedignanestesdoentes.EstudosquedeterminaramaDMO volumétricaemcrianc¸ascomdeficiênciadesomatotropina confir-maramosdadospréviosobtidoscomDMOárea,quemostraramuma

reduc¸ãosignificativadaDMOnestesdoentes29,32,evidenciandoa necessidadedasomatotropinaparaometabolismoósseo.

Váriosautoresdemonstraramadiminuic¸ãodaDMOemadultos com deficiência de somatotropina instalada na infância31,33–39. Asomatotropinaapresentaefeitosdiretoseindiretos(viaIGF-1) na remodelac¸ão óssea, através da sua ac¸ão nos osteoblastos e osteoclastos40–43,enocrescimentolinear,dadoqueregulaa ativi-dadedoscondrócitosdaplacadecrescimento(fig.4).Ocorreperda demassa ósseaquando a reabsorc¸ãoexcede a formac¸ãoóssea, comoseverificanadeficiênciadesomatotropina.ADMOaumenta duranteainfância,alcanc¸andoumpicoentreos20eos30anos. Normalmenteverifica-seummarcadoaumentodaDMOdurantea puberdade,resultadodocrescimentoaceleradoedaremodelac¸ão óssea,sobinfluênciadasomatotropinaedashormonassexuais. Sabe-sequeadeficiênciadesomatotropinaapresentaumefeito relevantenoossodosadultosjovens,independentementedaidade deinstalac¸ãoedaetiologiadestedéfice,maspareceterumpapel menosimportantenosdoentescominstalac¸ãonaidadeadulta,o quefundamentaopapelprimordialdasomatotropinanaaquisic¸ão dopicodemassaóssea44.Consideramosqueodoenteapresentado nãoalcanc¸ouopicodemassaósseadesejadodevidoàinsuficiência de somatotropina instalada na infância e não tratada. O facto destahormonaestimulartodososaspetosdoturnoverósseopode explicar,emparte,osefeitosdotratamentocomsomatotropinana DMO.Estudoscomumlongoseguimento45mostraramumpadrão daevoluc¸ãodaDMOcomterapêuticacomsomatotropina–ocorre umaligeiradiminuic¸ãodaDMOnosprimeiros6meses;após18 meses,verifica-seumaumentodaDMO,mantidoaos24 meses. Ensaioscom6anosdetratamentodemonstraramganhos persis-tentes na DMO46; outros47 evidenciaramainda um continuum doaumentodaDMOmesmoapósasuspensãodasomatotropina. Estes dadoslevaram Ohlssonet al.48 a propor um modelo que defendequeestahormonaaumentaoturnoverósseoglobalmente, masfavoreceaformac¸ãoóssea.Umavezqueareabsorc¸ãoprecede aformac¸ãoóssea,verifica-seumadiminuic¸ãodaDMOnoinícioda terapêuticacomsomatotropina;após6meses,aformac¸ãoóssea prevalece havendo um aumento consequente da DMO; aos 12 meses,aDMOperdidanoperíodoinicialérestabelecida.Outros autoresdemonstraramaindaquenão ocorreureduc¸ãonaDMO

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Hipotálamo

Células ósseas

Osteoblastos

Condrócitos da placa de crescimento

↑ Crescimento ósseo ↑ Massa óssea ↑ DMO ↑ Turnover ósseo Osteoclatsos Hipófise Figado IGF-1 GH GHRH

A

B

Figura4. Efeitodasomatotropina(GH)/IGF-1nometabolismoósseo.A–Asomatotropinaestimulaosprecursoresdososteoblastos;estahormonaeoIGF-1estimulama proliferac¸ãoeatividadedososteoblastos,resultandonaformac¸ãodenovoosso.Asomatotropinapodeestimularouinibirorecrutamentodosprecursoresdososteoclastos; oIGF-1estimulatambémorecrutamentoeatividadedososteoclastos,resultandoemreabsorc¸ãoóssea.Portanto,oefeitodasomatotropinaeIGF-1épromoveroturnover ósseo.B–Asomatotropinaestimulaaproliferac¸ãodoscondrócitosedosseusprecursores.OIGF-1estimulaadivisãoeatividadedascélulasproliferativas.Portanto,ooutro efeitodasomatotropinaedoIGF-1éestimularocrescimentoósseo,contribuindoparaoaumentodamassaóssea.Adaptadode:Olney30.GHRH:growthhormonereleasing

hormone.

até2anosapósa suspensãodaterapêuticacomsomatotropina (após o crescimento linear estar completo), nos adultos com deficiênciadestahormonainstaladanainfância49.Contudo,estes doentesapresentaramreduc¸ãodosmarcadoresdoturnoverósseo, sugerindoqueocicloderemodelac¸ãodoossoteriasidoafetado pela descontinuac¸ão do tratamento. Um ensaio randomizado multicêntrico50,queenglobou128doentesadultoscom deficiên-ciadesomatotropinadiagnosticadaemidadepediátrica,avaliou oefeito naDMO do tratamentocomsomatotropina comdoses deadulto,dosespediátricasounenhumtratamento. Aos2anos aDMOerasignificativamentemaiornosdoentessobterapêutica, semdiferenc¸assignificativasentreasdoses,sugerindoqueasde adultosãosatisfatóriasparaacontinuac¸ãodaaquisic¸ãodemassa ósseaapósoencerramentodasepífises.Portanto,umaterapêutica comsomatotropinaadequadadurantea infância,adolescênciae noadultojoveméessencialparaa aquisic¸ãodo picode massa óssea.Estaterapêuticadevesercontinuadamesmoapósacessac¸ão docrescimentolinear,alturaemqueaaquisic¸ãodamassaóssea continuaadecorrer,deformaaqueodoentepossaatingiropicode massaósseaadequado;estarecomendac¸ãoaplica-seigualmente aosdoentescomdeficiênciadesomatotropinacominstalac¸ãona idadeadultaqueaindanãoatingiramoreferidopico.Nestesentido, consideramos que o tratamento com somatotropina requererá um longo período até que a sua eficáciase reflita nos valores deDMO, neste doente.Outras terapêuticas para a osteoporose, nomeadamenteosbifosfonatoscujousoemadultosjovensnãoé consensual,nãonosparecemadequadasnestedoente,sobretudo pornosparecermaisplausíveltrataraetiologiadestaosteoporose –adeficiênciadesomatotropina.

É reconhecido o papel das hormonas sexuais, principal-mente dos estrogénios (no sexo masculino a sua ac¸ão requer

a aromatizac¸ãodatestosterona) naaquisic¸ão emanutenc¸ão da massaóssea,sendoestashormonasessenciaisparaocrescimento pubertárionormaleparaamaturac¸ãodasepífisesdosrapazes51. Ohipogonadismoparcialnestedoenteinstalou-seapósa puber-dade,alturaemqueodoentejáseencontravanumafasemaistardia deaquisic¸ãodamassaóssea.Alémdisso,oseutratamentonão origi-noumelhoriadaDMOpeloqueconsideramosqueohipogonadismo nãoconstituiuofatorchavenodesenvolvimentodaosteoporose.

Otratamentocomglucocorticoidespodetambémapresentar efeitosnefastosnotecidoósseo,umavezqueestashormonas esti-mulamareabsorc¸ãoereduzemaformac¸ãoóssea52,53,atravésde diferentesmecanismos,nomeadamenteinibic¸ãodososteoblastose estimulac¸ãodaproliferac¸ãodososteoclastos,diminuic¸ãodos este-roidessexuaiseinterferênciadiretacomometabolismodocálcio (fig.5)54.Oriscodeperdademassaósseaémaispronunciadonos primeirosmesesdacorticoterapia,seguidaporumaperdamenor, masmantidacomoseuusocontinuado53.Osdoentesexpostosa dosescumulativas>9.000mg/m2deprednisona(ouequivalente)

estão sob maior risco de desenvolvimentode osteoporose55,56. Nocasoapresentado,admitimosqueaperfusãodeprednisolona, emdoseúnica, nãofoi responsávelpela osteoporose,dado que nemadosenemadurac¸ãodaterapêuticacomestefármacoforam suficientesparaqueestacomplicac¸ãosedesenvolvesse.

Existemestudosquedemonstramqueometotrexatoreduza DMO,sobretudoquandousadoemdoses>40.000mg/m23,55,57,58. Estefármacopodelevaraoaumentodareabsorc¸ãoeinibic¸ãoda formac¸ãoósseascomconsequentediminuic¸ãodo turnover59–61. Um estudoprospetivo com40 crianc¸as com leucemia linfática agudatratadascommetotrexatodemonstrouque64% apresenta-ramdiminuic¸ãodaDMOe39%desenvolveramfraturasduranteo tratamento,recuperandodeseguida62.Contudo,consideramosque

(7)

Glucorticoides ↓ E2 e T séricos ↑ Ca 2+ urinário ↑ Reabsorção óssea ↑ PTH ↓ Ca2+ sérico ↓ Formação óssea ↓ Volume ósseo ↓ Absorção Ca2+ Ação direta nas céls. ósseas ↓ T sérica ↓ Força muscular

Figura5.Mecanismosdaperdademassaósseaemdoentessobcorticoterapia.Ca2+:cálcio;Céls:células;E2:estrogénio;PTH:paratormona;T:testosterona;.

otratamentocomestefármaconodoentepornósapresentadonão teveimpactonadiminuic¸ãodaDMOpelasmesmasrazõesquea corticoterapia.

Aifosfamida,umagentedequimioterapiafrequentemente asso-ciadoàreduc¸ãodamassaóssea63,égonadotóxicoe,portanto,um dosmecanismosresponsáveispelosefeitosnoossoéadiminuic¸ão daproduc¸ãodeesteroidessexuais64.Contudo,oseuimpactono tecido ósseo deve-se sobretudo à lesão do túbulo contornado proximal renal que ocorre comdoses≥50g/cm2 de ifosfamida

ouemcombinac¸ãocomcisplatina,provocandoperdadefosfato renal,acidosemetabólica ehipercalciúria; emcasosmais seve-ros,otratamentocomifosfamidapoderesultaremosteomalacia hipofosfatémica65,66.Maisumavez,estanãonospareceacausa prováveldaosteoporosedestedoente,umavezqueestedoente nãodesenvolveualterac¸õesdafunc¸ãorenal oudo metabolismo fosfo-cálcicoduranteoseuseguimento,emboraconsideremosque agonadotoxicidadeverificadasejadevida,emparte,àifosfamida.

Conclusão

Assequelas endócrinas são frequentes nos doentes sobrevi-ventesdecancro.Éessencialreconheceretrataradeficiênciade somatotropinanestesdoentes,sabendo-sequeéumadasprincipais complicac¸ões daradioterapiaquandoatingeoeixo hipotálamo--hipofisário,sobretudoemcrianc¸asejovens.Nocasoapresentado, apesardodoentetersidoexpostoadiversasterapêuticas passí-veisdeconduziremaumadiminuic¸ãodaDMO,a deficiênciade somatotropinanãotratadafoipreponderantenodesenvolvimento deosteoporose.Devemserrealizadosesforc¸osparacriarcondic¸ões quepermitamaterapêuticadereposic¸ãocomsomatotropinaem tempoútiledurac¸ãoadequadasàsparticularidadesdecadaum destesdoentes.

As crianc¸as sobreviventes de doenc¸a oncológica devem ter um seguimento multidisciplinar envolvendo obrigatoriamente

umendocrinologista/pediatracomexperiênciaemendocrinologia pediátrica.

Responsabilidadeséticas

Protec¸ãode pessoas eanimais. Osautores declaramque para estainvestigac¸ãonãoserealizaramexperiênciasemsereshumanos e/ouanimais.

Confidencialidadedosdados.Osautoresdeclaramterseguidoos protocolosdoseucentrodetrabalhoacercadapublicac¸ãodosdados depacientes.

Direitoàprivacidadeeconsentimentoescrito. Osautores decla-ramterrecebidoconsentimentoescritodospacientese/ousujeitos mencionadosnoartigo.Oautorparacorrespondênciadeveestar napossedestedocumento.

Conflitodeinteresses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.

Bibliografia

1.SinhaA,AveryP,TurnerS,BaileyS,CheethamT.VitaminDstatusinpaediatric patientswithcancer.PediatrBloodCancer.2011;57(4):594–8.

2.PfeilschifterJ,DielIJ.Osteoporosisduetocancertreatment:Pathogenesisand management.JClinOncol.2000;18(7):1570–93.

3.Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N, Mattano LA, MeachamLR.Bonemineraldensitydeficitsinsurvivorsofchildhood can-cer:Long-termfollow-upguidelinesandreviewoftheliterature.Pediatrics. 2008;121(3):e705–13.

4.Darzy KH, Shalet SM. Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary. 2009;12(1):40–50.

5.LamKS,TseVK,WangC,YeungRT,HoJH.Effectsofcranialirradiationon hypothalamic-pituitaryfunction–a5-yearlongitudinalstudyinpatientswith nasopharyngealcarcinoma.QJMed.1991;78(286):165–76.

(8)

6.PaiHH,ThorntonA,KatznelsonL,FinkelsteinDM,AdamsJA,FullertonBC,etal. Hypothalamic/pituitaryfunctionfollowinghigh-doseconformalradiotherapy tothebaseofskull:Demonstrationofadose-effectrelationshipusing dose--volumehistogramanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys.2001;49(4):1079–92. 7.ShaletSM,BeardwellCG,PearsonD,JonesPH.Theeffectofvaryingdosesof

cere-bralirradiationongrowthhormoneproductioninchildhood.ClinEndocrinol (Oxf).1976;5(3):287–90.

8.LittleyMD,ShaletSM,MorgensternGR,DeakinDP.Endocrineand reproduc-tivedysfunctionfollowingfractionatedtotalbodyirradiationinadults.QJMed. 1991;78(287):265–74.

9.SchmiegelowM,LassenS,PoulsenHS,Feldt-RasmussenU,SchmiegelowK,Hertz H,etal.Growthhormoneresponsetoagrowthhormone-releasinghormone stimulationtestinapopulation-basedstudyfollowingcranialirradiationof childhoodbraintumors.HormRes.2000;54(2):53–9.

10.AchermannJC,BrookCG,HindmarshPC.TheGHresponsetolow-dosebolus growthhormone-releasinghormone(GHRH(1-29)NH2)isattenuatedin pati-entswith longstandingpost-irradiationGH insufficiency.EurJEndocrinol. 2000;142(4):359–64.

11.ShaletSM,BeardwellCG,Morris-JonesPH,PearsonD.Pituitaryfunctionafter treatmentofintracranialtumoursinchildren.Lancet.1975;2(7925):104–7. 12.CrosnierH,BraunerR, RappaportR. Growthhormoneresponsetogrowth

hormone-releasinghormone(hpGHRH1-44)asanindexofgrowthhormone secretorydysfunctionafterprophylacticcranialirradiationforacute lympho-blasticleukemia(24grays).ActaPaediatrScand.1988;77(5):681–7. 13.Jereczek-Fossa BA, Alterio D, Jassem J, Gibelli B, Tradati N, Orecchia R.

Radiotherapy-inducedthyroiddisorders.CancerTreatRev.2004;30(4):369–84. 14.SklarC,WhittonJ,MertensA,StovallM,GreenD,MarinaN,etal.Abnormalities ofthethyroidinsurvivorsofHodgkin’sdisease:DatafromtheChildhoodCancer SurvivorStudy.JClinEndocrinolMetab.2000;85(9):3227–32.

15.RonE,LubinJH,ShoreRE,MabuchiK,ModanB,PotternLM,etal.Thyroidcancer afterexposuretoexternalradiation:Apooledanalysisofsevenstudies.Radiat Res.1995;141(3):259–77.

16.SchilskyRL,LewisBJ,SherinsRJ,YoungRC.Gonadaldysfunctioninpatients receivingchemotherapyforcancer.AnnInternMed.1980;93(1):109–14. 17.HowellSJ,RadfordJA,RyderWD,ShaletSM.Testicularfunctionafter

cyto-toxic chemotherapy: Evidence of Leydig cell insufficiency. J Clin Oncol. 1999;17(5):1493–8.

18.HuhtaniemiI,ToppariJ.Endocrine,paracrineandautocrineregulationof testi-cularsteroidogenesis.AdvExpMedBiol.1995;377:33–54.

19.WhiteheadE,ShaletSM,BlackledgeG,ToddI,CrowtherD,BeardwellCG.The effectsofHodgkin’sdiseaseandcombinationchemotherapyongonadalfunction intheadultmale.Cancer.1982;49(3):418–22.

20.TsatsoulisA,WhiteheadE,StJohnJ,ShaletSM,RobertsonWR.The pituitary--Leydigcellaxisinmenwithseveredamagetothegerminalepithelium.Clin Endocrinol(Oxf).1987;27(6):683–9.

21.AghaA,SherlockM,BrennanS,O’ConnorSA,O’SullivanE,RogersB,etal. Hypothalamic-pituitarydysfunction after irradiation of nonpituitarybrain tumorsinadults.JClinEndocrinolMetab.2005;90(12):6355–60.

22.SamaanNA,VietoR,SchultzPN,MaorM,MeozRT,SampiereVA,etal. Hypotha-lamic,pituitaryandthyroiddysfunctionafterradiotherapytotheheadandneck. InternJRadiatOncolViolPhys.1982;8(11):1857–67.

23.ConstineLS,WoolfPD,CannD,MickG,McCormickK,RaubertasRF,etal. Hypothalamic-pituitarydysfunctionafterradiationforbraintumors.NEnglJ Med.1993;328(2):87–94.

24.RappaportR,BraunerR,CzernichowP,ThibaudE,RenierD,ZuckerJM,etal. Effectofhypothalamicandpituitaryirradiationonpubertaldevelopmentin childrenwithcranialtumors.JClinEndocrinolMetabol.1982;54(6):1164–8. 25.BachrachLK,WardLM.Clinicalreview1:Bisphosphonateuseinchildhood

osteoporosis.JClinEndocrinolMetabol.2009;94(2):400–9.

26.KasteSC,Jones-WallaceD,RoseSR,BoyettJM,LustigRH,RiveraGK,etal. Bonemineraldecrementsinsurvivorsofchildhoodacutelymphoblastic leuke-mia:Frequencyofoccurrenceandriskfactorsfortheirdevelopment.Leukemia. 2001;15(5):728–34.

27.HesselingPB,HoughSF,NelED,vanRietFA,BenekeT,WesselsG.Bone mine-raldensityinlong-termsurvivors ofchildhoodcancer.IntJCancerSuppl. 1998;11:44–7.

28.FerrariS,BianchiML,EismanJA,FoldesAJ,AdamiS,WahlDA,etal.Osteoporosis inyoungadults:Pathophysiology,diagnosis,andmanagement.OsteoporosInt. 2012;23(12):2735–48.

29.BaroncelliGI,BertelloniS,CeccarelliC,SaggeseG.Measurementofvolumetric bonemineraldensityaccuratelydeterminesdegreeoflumbar underminerali-zationinchildrenwithgrowthhormonedeficiency.JClinEndocrinolMetabol. 1998;83(9):3150–4.

30.OlneyRC.Regulationofbonemassbygrowthhormone.MedPediatrOncol. 2003;41(3):228–34.

31.DeBoerH,BlokGJ,vanLingenA,TeuleGJ,LipsP,vanderVeenEA.Consequences ofchildhood-onsetgrowthhormonedeficiencyforadultbonemass.JBoneMin Res.1994;9(8):1319–26.

32.BootAM,EngelsMA,BoermaGJ,KrenningEP,deMuinckKeizer-SchramaSM. Changesinbonemineraldensity,bodycomposition,andlipidmetabolism duringgrowthhormone(GH)treatmentinchildrenwithGHdeficiency.JClin EndocrinolMetab.1997;82(8):2423–8.

33.KaufmanJM,TaelmanP,VermeulenA,VandewegheM.Bonemineralstatusin growthhormone-deficientmaleswithisolatedandmultiplepituitary deficien-ciesofchildhoodonset.JClinEndocrinolMetab.1992;74(1):118–23.

34.O’Halloran DJ, Tsatsoulis A, Whitehouse RW, Holmes SJ,Adams JE, Sha-letSM.Increasedbonedensityafterrecombinanthumangrowth hormone (GH)therapyinadultswithisolatedGHdeficiency.JClinEndocrinolMetab. 1993;76(5):1344–8.

35.SartorioA,OrtolaniS,ContiA,CherubiniR,GalbiatiE,FagliaG.Effectsof recom-binantgrowthhormone(GH)treatmentonbonemineraldensityandbody compositioninadultswithchildhoodonsetgrowthhormonedeficiency.J Endo-crinolInvest.1996;19(8):524–9.

36.Vandeweghe M, Taelman P, Kaufman JM.Short and long-term effectsof growthhormonetreatmentonboneturnoverandbonemineralcontentin adultgrowth hormone-deficient males. ClinEndocrinol (Oxf).1993;39(4): 409–15.

37.BalducciR,ToscanoV,PasquinoAM,MangiantiniA,MunicchiG,ArmeniseP, etal.Boneturnoverandbonemineraldensityinyoungadultpatientswith panhypopituitarismbeforeandafterlong-termgrowthhormonetherapy.EurJ Endocrinol.1995;132(1):42–6.

38.BenbassatCA,WassermanM,LaronZ.Changesinbonemineraldensityafter discontinuationandearlyreinstitutionofgrowthhormone(GH)inpatientswith childhood-onsetGHdeficiency.GrowthHormIGFRes.1999;9(5):290–5. 39.TerMaatenJC,deBoerH,KampO,StuurmanL,vanderVeenEA.Long-term

effectsofgrowthhormone(GH)replacementinmenwithchildhood-onsetGH deficiency.JClinEndocrinolMetab.1999;84(7):2373–80.

40.KassemM,MosekildeL,EriksenEF.Growthhormonestimulatesproliferationof normalhumanbonemarrowstromalosteoblastprecursorcellsinvitro.Growth Regul.1994;4(3):131–5.

41.ErnstM,FroeschER.Growthhormonedependentstimulationofosteoblast-like cellsinserum-freeculturesvialocalsynthesisofinsulin-likegrowthfactorI. BiochemBiophysResCommun.1988;151(1):142–7.

42.NishiyamaK,SugimotoT,KajiH,KanataniM,KobayashiT,ChiharaK. Stimula-toryeffectofgrowthhormoneonboneresorptionandosteoclastdifferentiation. Endocrinology.1996;137(1):35–41.

43.ChiharaK,SugimotoT.TheactionofGH/IGF-I/IGFBPinosteoblastsand osteo-clasts.HormRes.1997;48Suppl5:45–9.

44.MukherjeeA,ShaletSM.Growthhormonereplacementtherapy(GHRT)in childrenandadolescents:Skeletalimpact. MedPediatrOncol.2003;41(3): 235–42.

45.JohannssonG,Rosen T,BosaeusI,SjostromL,BengtssonBA.Twoyearsof growthhormone(GH)treatmentincreasesbonemineralcontentanddensityin hypopituitarypatientswithadult-onsetGHdeficiency.JClinEndocrinolMetab. 1996;81(8):2865–73.

46.ClangetC,SeckT,HinkeV,WusterC,ZieglerR,PfeilschifterJ.Effectsof6years ofgrowthhormone(GH)treatmentonbonemineraldensityinGH-deficient adults.ClinEndocrinol(Oxf).2001;55(1):93–9.

47.HolmesSJ,WhitehouseRW,EconomouG,O’HalloranDJ,AdamsJE,ShaletSM. Furtherincreaseinforearmcorticalbonemineralcontentafterdiscontinuation ofgrowthhormonereplacement.ClinEndocrinol(Oxf).1995;42(1):3–7. 48.OhlssonC,BengtssonBA,IsakssonOG,AndreassenTT,SlootwegMC.Growth

hormoneandbone.EndocrRev.1998;19(1):55–79.

49.Fors H,BjarnasonR,Wirent L, Albertsson-WiklandK,BosaeustL, Bengts-sonBA,etal.Currentlyusedgrowth-promotingtreatmentofchildrenresults in normal bone mass and density. A prospective trial of discontinuing growthhormonetreatmentinadolescents.ClinEndocrinol(Oxf).2001;55(5): 617–24.

50.ShaletSM,ShavrikovaE,CromerM,ChildCJ,KellerE,ZapletalovaJ,etal.Effectof growthhormone(GH)treatmentonboneinpostpubertalGH-deficientpatients: A2-yearrandomized,controlled,dose-rangingstudy.JClinEnocrinolMetab. 2003;88(9):4124–9.

51.FrankGR.Roleofestrogenandandrogeninpubertalskeletalphysiology.Med PediatrOncol.2003;41(3):217–21.

52.Manolagas SC,WeinsteinRS.New developmentsinthe pathogenesisand treatment ofsteroid-induced osteoporosis. JBone MinerRes. 1999;14(7): 1061–6.

53.Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP. Glucocorticoid-induced osteoporosis: Pathophysiology and therapy. Osteoporos Int. 2007;18(10): 1319–28.

54.LibanatiCR,BaylinkDJ.Preventionandtreatmentofglucocorticoid-induced osteoporosis.Apathogeneticperspective.Chest.1992;102(5):1426–35. 55.MandelK,AtkinsonS,BarrRD,PencharzP.Skeletalmorbidityinchildhoodacute

lymphoblasticleukemia.JClinOncol.2004;22(7):1215–21.

56.StraussAJ,SuJT,DaltonVM,GelberRD,SallanSE,SilvermanLB.Bony mor-bidityin childrentreated foracute lymphoblasticleukemia.J Clin Oncol. 2001;19(12):3066–72.

57.HolzerG,KreplerP,KoschatMA,GramppS,DominkusM,KotzR.Bonemineral densityinlong-termsurvivorsofhighlymalignantosteosarcoma.JBoneJoint SurgBr.2003;85(2):231–7.

58.FanC,GeorgiouKR,KingTJ,XianCJ.Methotrexatetoxicityingrowinglongbones ofyoungrats:Amodelforstudyingcancerchemotherapy-inducedbonegrowth defectsinchildren.JBiomedBiotechnol.2011;2011:903097.

59.FriedlaenderGE,TrossRB,DoganisAC,KirkwoodJM,BaronR.Effectsof che-motherapeuticagentsonbone.I.Short-termmethotrexateanddoxorubicin (adriamycin)treatmentinaratmodel. JBoneJointSurgAm.1984;66(4): 602–7.

60.MayKP,WestSG,McDermottMT,HufferWE.Theeffectoflow-dose metho-trexateonbonemetabolismandhistomorphometryinrats.ArthritisRheum. 1994;37(2):201–6.

(9)

61.WheelerDL,VanderGriendRA,WronskiTJ,MillerGJ,KeithEE,GravesJE. Theshort-andlong-termeffectsofmethotrexateontheratskeleton.Bone. 1995;16(2):215–21.

62.HaltonJM,AtkinsonSA,FraherL,WebberC,GillGJ,DawsonS,etal.Altered mineralmetabolismandbonemassinchildrenduringtreatmentforacute lymphoblasticleukemia.JBoneMinerRes.1996;11(11):1774–83.

63.DeSchepperJ,Hachimi-IdrissiS,LouisO,MaurusR,OttenJ.Bonemetabolism andmineralisationaftercytotoxicchemotherapyincludingifosfamide.ArchDis Child.1994;71(4):346–8.

64.BenmiloudS,SteffensM,BeauloyeV,deWandeleerA,DevogelaerJP,BrichardB, etal.Long-termeffectsonbonemineraldensityofdifferenttherapeuticschemes foracutelymphoblasticleukemiaornon-Hodgkinlymphomaduringchildhood. HormResPaediatr.2010;74(4):241–50.

65.SmeitinkJ,VerreusselM,SchroderC,LippensR.Nephrotoxicityassociatedwith ifosfamide.EurJPediatr.1988;148(2):164–6.

66.SkinnerR,PearsonAD,PriceL,CoulthardMG,CraftAW.Nephrotoxicityafter ifosfamide.ArchDisChild.1990;65(7):732–8.

Referencias

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