1. Introducción
2. Metabolismo del hierro
2.1. Regulación de la absorción y transporte del hierro
2.2. Compartimentos del hierro corporal
2.2.1. Hierro funcional
2.2.2. Hierro de transporte
2.2.3. Hierro de reserva
2.3. Balance del hierro
2.3.1. Biodisponibilidad del hierro en el organismo
2.3.2. Excreción
2.3.3. Requerimientos
2.4. Modificaciones de la distribución del hierro durante el desarrollo
2.4.1. Feto y recién nacido
2.4.2. Lactante (1-24 meses)
2.4.3. Preescolar, escolar y preadolescente
2.4.4. Adolescente
2.4.5. Adulto
3. Deficiencia de hierro
3.1. Causas
3.1.1. Ingreso insuficiente
3.1.2. Aumento de las necesidades
3.1.3. Pérdida excesiva
4. Manifestaciones clínicas relacionadas con la carencia férrica
4.1. Clínica hematológica
4.2. Clínica digestiva
4.3. Repercusión sobre el crecimiento
4.4. Repercusión sobre el SNC
4.4.1. Deficiencia de hierro en distintas edades y desarrollo cognitivo
4.5. Repercusión sobre la capacidad y habilidad física
4.6. Repercusión sobre el sistema inmune
4.7. Repercusión de la anemia ferropénica materna sobre el feto
5. Diagnóstico de la carencia de hierro
5.1. Tests diagnósticos
5.2. Tests confirmatorios
5.2.1. Sideremia
5.2.2. Capacidad de fijación del hierro
Hierro
1. Introducción
5.4. Prevalencia del déficit de hierro
5.5. Prevención de la carencia férrica
5.5.1. Prevención en la infancia
5.5.2. Prevención y tratamiento en embarazadas
5.5.3. Recomendaciones en mujeres en edad fértil
5.6. Modalidades de tratamiento del déficit de hierro
5.6.1. Hierro oral
5.6.2. Hierro parenteral
6. Hierro y estrés oxidativo
6.1. Regulación del hierro a nivel cerebral
6.1.1. Hierro como cofactor de las enzimas redox
6.1.2. Hierro y estrés oxidativo cerebral
7.
Resumen
8.
Bibliografía
9.
Enlaces web
Objetivos
nConocer las funciones fisiológicas del hierro.nEntender la importancia de la ferropenia y de la anemia ferropénica en el mundo.
nConocer los puntos esenciales del metabolismo del hierro, fundamentalmente en su relación con el desarrollo de ferropenia y/o anemia.
nIdentificar los mecanismos y causas implicadas en la ocurrencia de la anemia ferropénica.
nComprender la interrelación entre los mecanismos patogénicos y los métodos de diagnóstico de la anemia ferropénica.
nConocer los periodos vitales de mayor susceptibilidad al desarrollo de ferropenia y/o anemia.
nAprender las estrategias para prevenir y tratar la anemia ferropénica.
E
l hierro es un oligoelemento mineral necesario para una amplia variedad de funciones biológicas, desde el transporte de oxígeno y la oxidación mitocon-drial hasta la síntesis de dopamina y DNA. Aunque el hierro ferroso (Fe2+), soluble, estaba ampliamente disponible cuando las primeras formas de vida se de-sarrollaron, buena parte del abundante hierro presente en la tierra se ha oxidado desde entonces a una forma férrica (Fe3+), debido al oxígeno atmosférico. Múltiples proteínas del organismo precisan de una captación de hierro suficiente y apropiada para cubrir las necesidades celulares y del organismo. Pero, además, las proteínas responsables de su transporte y secuestro deben captarlo para evitar que el hierro en estado libre reaccione con especies de oxígeno generando los dañinos radicales libres.Desde la perspectiva nutricional, como oligoelemento esencial implicado en el transporte de oxígeno, su carencia en la dieta se traduce en la presencia de anemia. La sintomatología clínica del déficit de hierro se conoce desde antes de la Edad Media, con estupendos relatos de una entidad denominada clorosis, que afectaba a chicas adolescentes ferropénicas, y que desapareció antes de la II Guerra Mundial a pesar de que no siempre se administrara hierro para tratarla. Estimaciones recien-tes acerca de la prevalencia de ferropenia y de anemia indican que el 46% de los niños entre 5 y 14 años padecen anemia, y que la gran mayoría de ellos viven en países en vías de desarrollo, siendo la malaria y el déficit de hierro los factores etiológicos fundamentales.
La deficiencia de hierro sigue siendo el déficit nutricional más frecuente en países industrializados a pesar de las mejoras en la dieta. Por ejemplo, recientemente se ha estimado que padecen anemia ferropénica el 3% de los preescolares y entre el 2 y el 5% de las adolescentes en los Estados Unidos de América. La infancia y la niñez se consideran periodos de alta susceptibilidad para la carencia férrica debi-do generalmente al aumento de los requerimientos para soportar el crecimiento. Además, el 48% de las embarazadas padece anemia, porcentaje que se eleva al 56% en embarazadas del Tercer Mundo.
Independientemente de su causa, la definición de anemia es la constatación de una concentración baja de hemoglobina. Si la causa es un déficit de hierro, por definición el individuo tendrá unas bajas reservas de hierro, ferritina plasmática baja o descenso de hierro teñible en médula ósea, baja saturación de transferrina, con aumento de protoporfirina eritrocitaria libre y de la concentración del receptor
sérico de transferrina. El resultado es una reducción en la capacidad de transporte de oxígeno con des-censo de su aporte a los distintos tejidos y desdes-censo de la capacidad oxidativa a nivel celular. El proceso que lleva a la depleción de hierro puede desarro-llarse rápidamente o muy lentamente y depende del balance entre la ingesta y los requerimientos.
Aun sin anemia, la ferropenia conlleva manifesta-ciones sistémicas a nivel de distintos órganos y apa-ratos, además de las hematológicas más conocidas, incluso en estadios precoces de la misma. Por ello, es considerado como un auténtico problema de salud que es preciso detectar y prevenir.
Muchos órganos muestran cambios morfológicos, fisiológicos y bioquímicos en relación directa con el turnover de las proteínas esenciales que contienen hierro, y en ocasiones incluso antes de que ocurra un descenso significativo de la concentración de hemoglobina. El déficit de hierro se asocia a una alteración metabólica que incluye el transporte mitocondrial de electrones, síntesis proteica y de neurotransmisores, la organogénesis y otras.
El balance de hierro es la diferencia entre su retención y los requerimientos. La retención o absorción es producto de la ingesta y la biodispo-nibilidad del hierro dietético, suplementario o con-taminante. El exceso de hierro por encima de los requerimientos diarios se almacena en la ferritina, y está disponible para subvenir las necesidades celu-lares de hierro, si la ingesta diaria llega a no resultar suficiente. Cuando el balance negativo persiste, las reservas caen y el aporte hacia los compartimen-tos esenciales de hierro disminuye. La repercusión funcional tiene lugar sobre el transporte de oxíge-no, metabolismo oxidativo, metabolismo nuclear y sobre la transcripción genética. Las consecuencias clínicas incluyen anemia, descenso de la función inmune y menor capacidad de trabajo. La deficiencia de hierro, aun en el primer trimestre, puede conlle-var consecuencias sobre el feto.
2. Metabolismo del hierro
2.1. Regulación de la absorción
y transporte del hierro
Los varones adultos sanos poseen unas reser-vas de 35-45 mg/kg peso de hierro, cantidad algo
menor en mujeres premenopáusicas, debido a la pérdida menstrual repetida. Más de 2/3 del conte-nido en hierro se incorpora a la hemoglobina pre-sente en las células precursoras de la serie eritro-cítica y en los glóbulos rojos maduros, razón por la cual la anemia es el signo primordial de la defi-ciencia de hierro. Cada eritrocito contiene 1.000 millones de átomos de hierro, que al ritmo habitual de recambio (turnover) supone la incorporación de 2 x 1020 átomos de hierro por día. La mayor parte del hierro restante se localiza en los hepatocitos y en los macrófagos del sistema retículo-endotelial (SRE), que sirven como almacenamiento. El hígado capta parte del hierro circulante que excede de la capacidad de unión de la transferrina. Acaba de proponerse que por resonancia magnética nuclear (RMN) se pueden cuantificar fielmente los depó-sitos hepáticos, aceptada la escasa especificidad de la medición de ferritina.
Actualmente, la cuantificación más fiable del contenido de hierro se hace por histología o bio-química en una biopsia hepática, pero se reserva para las patologías hepáticas por ser una técnica invasiva. Debido a las propiedades paramagnéticas del hierro, su señal por RMN disminuye confor-me su concentración hepática auconfor-menta, lo que convierte esta técnica en un método simple y rápido para la detección y cuantificación de los depósitos hepáticos de hierro, especialmente en pacientes con sobrecarga ligera. Una unidad de RMN de elevado campo magnético, con el empleo de un algoritmo de cálculo (disponible en http: //www.radio.univ-rennes1.fr), identifica todas las sobrecargas de hierro mayores de 60 μmol/g, un umbral suficiente, teniendo en cuenta que, en la mayoría de las patologías hepáticas con sobrecar-ga de hierro, ésta se sitúa en un rango entre 60 y 375 µmol/g.
La regulación de la captación de hierro por la mucosa intestinal es crucial para la homeostasis del hierro, puesto que el organismo carece de un mecanismo eficiente para su excreción desde la circulación sistémica. Las células epiteliales de la mucosa dudodenal son sensibles al estado de las reservas corporales de hierro, siendo capaces de regular adecuadamente el transporte desde el intestino hasta la circulación, aunque una vez captado puede aún ser excretado con la desca-mación de las células intestinales tras 72 horas. El hierro no es internalizado de modo efectivo
hasta que es transportado por los sistemas “transportador divalente de metales” (DMT-1) o “transportador de cationes divalentes” (DCT-1) a través de la superficie basolateral de las células de la mucosa intestinal, incorporándose a la cir-culación sanguínea.
El DMT-1 forma un canal transmembrana a través del cual penetran los metales iónicos divalentes como el hierro, manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. En la deficiencia de hierro se puede demostrar un incremento de la concentración de mRNA-DMT-1 en las células intestinales epiteliales, y de DMT-1, mediante inmunohistoquímica en la mucosa apical. Se des-conoce el sistema de transporte desde el lado citosólico de la membrana plasmática apical hasta el de la membrana basolateral. El transporte desde el citosol hasta la circulación es realizado por la ferroportina o proteína-1 de transporte de metales (MTP1), que al igual que el DMT-1 incre-menta su transcripción en caso de deficiencia de hierro. En el transporte también interviene una ferroxidasa con múltiples iones de cobre, unida a la membrana, conocida como hefaestina (HFE), que posee una secuencia de aminoácidos con un 45% de identidad con la ferroxidasa sérica, ceru-loplasmina, y difere de ella en que se ancla a la membrana por un único dominio. Probablemente, el hierro es captado en forma ferrosa, y oxida-do por la hefaestina a forma férrica, uniénoxida-dose después a la proteína sérica transportadora de hierro férrico, transferrina.
En condiciones normales no se detecta hierro libre en suero debido a la abundancia de trans-ferrina (≃ 20 mmol/l), que liga con gran afinidad dos iones férricos por cada molécula. El hierro va perfectamente acoplado a sus receptores de forma que carezca de reactividad química y el tamaño de la transferrina evite su pérdida por filtración renal. Los tejidos periféricos ligan la transferrina circulan-te y la incirculan-ternalizan. En caso de escasas reservas de hierro tisular, se aumenta la síntesis del receptor de la transferrina (RTf), que es una proteína homodi-mérica presente en la membrana plasmática.
En el duodeno el RTf está localizado en las criptas de la mucosa intestinal, donde también se encuentra la hefaestina, que si se llega a unir al RTf disminuye su afinidad por la transferrina. Inversamente, la proteína HFE mutada es incapaz de unirse al RTf, que queda disponible para fijar la
transferrina permitiendo la captación y depósito en las células intestinales. El complejo RTf-trans-ferrina se invagina formando endosomas, que, tras acidificarse a pH 5,5, liberan el hierro al citosol, que se incorpora al pool lábil intracelular y de aquí a moléculas como la ferritina, o se destina a la sín-tesis del grupo hemo en las mitocondrias. A pH ácido la apoferritina (ferritina sin hierro) tiene una alta afinidad por el Rtf y dicho complejo escapa de la digestión de enzimas lisosomales y regresa a la superficie celular. A pH fisiológico, la afinidad del receptor por la transferrina se pierde, las dos moléculas se separan y la apotransferrina vuelve al plasma. La duración de todo este ciclo intracelular de la transferrina y su receptor se estima entre 3 y 16 minutos. Un tercio del RTf se encuentra en la superficie celular y los 2/3 restantes están impli-cados en los fenómenos de endocitosis. La vida media del receptor oscila, según el tipo de célula, desde 14 horas hasta 3 días.
El complejo apotransferrina-RTf se recicla en la membrana plasmática, disociándose la apotrans-ferrina a pH neutro, y dejando libre el RTf para intervenir en otro ciclo de captación de hierro. Por tanto, en condiciones normales, cada célula puede regular eficazmente su autocaptación de hierro mediante la expresión de RTf.
El hierro transportado por la transferrina entra en el interior de las células (Figura 1), gracias a la unión de ésta con su receptor específico (RTf) situado en la superficie celular, una proteína presente en la membrana de todas las células a excepción de los hematíes maduros. Una forma truncada o incompleta (soluble) del receptor está presente en suero de sujetos sanos, siendo su concentración reflejo de la cantidad de receptor en la membrana. En el adulto normal, alrededor del 80% del RTf se encuentra en la serie eritrocitaria de la médula ósea, aumentando en situaciones de incremento de la eritropoyesis. Otros tejidos ricos en receptores son la placenta, el hígado, criptas del intestino, páncreas y testículos. Asimismo, se expresa en la superficie de células tumorales, por la necesidad de captar hierro para enzimas esen-ciales para la formación de nuevas células.
El RTf es una glicoproteína transmembrana de estructura dimérica, con un peso molecular de 190 kDa. Cada monómero posee 3 dominios: extracelular (671 aminoácidos, con el extre-mo carboxi-terminal), dominio transmembrana
(28 aminoácidos) y el intracitoplásmico (con el extremo amino-terminal y 61 aminoácidos). La síntesis del RTf está codificada en el cromosoma 3 (3q29), cerca del gen de la transferrina, y es regu-lada primordialmente por contenido intracelular de hierro, puesto que su densidad en la superficie celular aumenta en caso de déficit de hierro.
A partir del contenido de hierro intracelular, la regulación de la síntesis del receptor de la transfe-rrina a nivel postranscripcional está estrechamente ligada a la síntesis de la ferritina, con la participa-ción de las secuencias IRE (Iron Response Element) y las proteínas IRP (Iron Response Proteins). Los IRE son secuencias de oligonucleótidos con forma en tallo de bucle localizados en los extremos no traducidos de los mRNA que codifican la síntesis de ferritina y del receptor de la transferrina. Las IRP son proteínas citoplasmáticas que reconocen y se unen a las regiones IRE. Se han identificado dos. La IRP-1, que al unirse a los clusters 4Fe-4S adquie-re actividad aconitasa y pierde afinidad por los IRE, sería la forma predominante cuando el contenido de hierro intracelular es normal. Cuando no está unida a clusters 4Fe-4S tiene una gran afinidad por
los IRE. La IRP-2, con estructura y función similar, no posee actividad aconitasa.
La unión de las IRP a las secuencias IRE en posición 5’ del mRNA que codifica la síntesis de la ferritina produce una inactivación de la traducción y, en consecuencia, una disminución de la síntesis de ferritina. Por su parte, la unión de las IRP a las secuencias IRE dispuestas en el extremo 3’ del mRNA que codifica la síntesis del receptor de la transferrina produce su estabilización con un aumento de la traducción y un aumento en la sín-tesis de receptor.
Cuando el hierro intracelular es bajo, la IRP se une a la secuencia IRE en posición 5’ del mRNA que codifica la síntesis de ferritina y a las IRE en posición 3’ del mRNA que codifica la síntesis del receptor, provocando una disminución en la for-mación de ferritina y un aumento en la síntesis del receptor. En situaciones de contenido intracelular de hierro normal o alto, actuaría la forma IRP de baja afinidad ligada al clúster 4Fe-4S, induciendo la traducción del mRNA en ferritina y la degrada-ción del mRNA del receptor de transferrina (ver Capítulos 1.7 y 1.31).
Figura 1.Captación de la transferrina por su receptor. Fuente: modificado de Andrews N. Disorders of iron metabolism. N EnglandJ Med 1999; 341: 1986-95.
El RTf de membrana es una proteína indispen-sable para la introducción del hierro en la célula. La carga de hierro de la transferrina ejerce un papel fundamental en la capacidad de unión a su receptor, puesto que la constante de asociación de la transferrina diférrica es de 30 a 500 veces más elevada que la de la transferrina monoférrica o la de la apotransferrina. Por lo tanto, el hierro captado desde el complejo RTf-transferrina proce-de fundamentalmente proce-de la transferrina diférrica. Cada molécula de receptor se une a 2 moléculas de transferrina, introduciendo en la célula 4 áto-mos de hierro.
Recientemente, se ha descubierto la existencia de otra proteína transmembrana que puede unir la transferrina: el receptor de la transferrina tipo 2 (RTf-2), con un 66% de similitud con el RTf y que se encuentra casi exclusivamente en el hígado. El gen responsable de su síntesis se encuentra en el cromosoma 7 (7q22), habiéndose encontrado su mutación en la hemocromatosis tipo 3.
La dinámica del hierro citosólico hasta incorpo-rarse a las distintas proteínas y organelas es muy poco conocida. El hierro en exceso en la célula no puede permanecer libre para evitar su toxicidad y se almacena como ferritina, una proteína citosólica heterodimérica soluble con forma de esfera con 24 subunidades.
Cada molécula de ferritina almacena miles de áto-mos de hierro como precipitados insolubles con un centro vacío. Por otro lado, muchos tipos de células (hepatocitos, célular renales, macrófagos…) expre-san el exportador de hierro, ferroportina. Mediante la regulación de la expresión de RTf, ferritina y ferro-portina, las células previenen el acúmulo excesivo de hierro. El hierro absorbido es reciclado y reutilizado múltiples veces, con la participación esencial de los macrófagos (que expresan en su superficie tanto ferroportina como ceruloplasmina), recuperando el hierro elemental de la hemoglobina presente en los eritrocitos fagocitados.
En la fagocitosis eritrocitaria una proteína esencial es la hemo-oxigenasa, que metaboliza el hemo produciendo biliverdina y hierro libre. Los macrófagos procesan y devuelven a la circu-lación hasta 30 mg de hierro cada día, mientras que la captación intestinal sólo supone 1 mg/día, para compensar las pérdidas por sangrado y por la descamación intestinal. Se desconoce qué mecanismos regulan la cantidad de hierro que
permanece libre o la que se almacena en los macrófagos.
La absorción se hierro es regulada por meca-nismos directos e indirectos, que básicamente se pueden resumir en los siguientes puntos:
1. Regulador dietético. Hasta varios días tras la ingesta de un bolo de hierro, los enterocitos son resistentes a la absorción de hierro adicional, probablemente debido al exceso de hierro intra-celular, aún en presencia de déficit sistémico.
2. Regulador de reservas. De base mole-cular desconocida, parece actuar en respuesta a la saturación de la transferrina plasmática, puesto que la concentración de DMT-1 se modifica en res-puesta a la reservas de hierro corporal. Multiplica por un factor de 2 o 3 la cantidad de hierro absor-bida en circunstancias basales.
3. Regulador eritropoyético. No depen-de depen-de las reservas sino depen-de las necesidadepen-des para la eritropoyesis, aumenta la absorción con mayor potencia que el regulador de las reservas, por alguna sustancia que es transportada en el plasma desde la médula ósea hasta el intestino. Aparte del déficit de hierro, las formas de anemia (talasemias, anemias diseritropoyéticas y sideroblásticas) con eritropoyesis ineficaz aumentan la absorción de hierro, mientras otras anemias con similar tasa de eritropoyesis (esferocitosis hereditaria, ane-mia hemolítica autoinmune, drepanocitosis) no lo hacen, puesto que la destrucción eritrocítica ocurre fuera de la médula ósea.
4. En respuesta a la hipoxia. Descono-ciéndose si la señal de la hipoxia es transmitida por alguna de las tres vías arriba indicadas, o por un mecanismo independiente.
Aunque la tasa de eritropoyesis (punto 3, más arriba) no es un regulador directo de la absorción de hierro, si aumenta la eritropoyetina también lo hace la captación de hierro por la médula ósea, cae la saturación de transferrina y consecuentemente aumenta la absorción. La absorción de hierro es mayor en los periodos de rápido crecimiento, como el embarazo, la lactancia y adolescencia, por mayor demanda y captación tisular. Otras situaciones fisiológicas que modifican la absorción de hierro son la aclorhidria y las secreciones pan-creáticas. La aclorhidria disminuye la absorción de hierro no hemo, puesto que el hierro es liberado de los alimentos por el ácido clorhídrico, por lo que, cuanto más se retrase el vaciado gástrico,
mayor será la cantidad de hierro liberado y pos-teriormente absorbido. Las secreciones pancreá-ticas aumentan la absorción por la liberación de aminoácidos presentes en el alimento, que pueden actuar como ligandos del hierro.
2.2. Compartimentos
del hierro corporal
El hierro en el organismo va ligado a proteínas, puesto que en estado libre es tóxico y se distribu-ye en tres compartimentos:
a) Funcional: hierro con función enzimática y metabólica, siendo su mayor representante la hemoglobina.
b) Circulante: asociado al transporte del hie-rro y representado por la transferrina.
c) De depósito: relacionado con el almace-namiento del hierro y representado por la ferritina y la hemosiderina.
En la Tabla 1 se recoge la distribución del contenido de hierro en el adulto.
2.2.1. Hierro funcional
Es el grupo cuantitativamente más importante, ya que contiene alrededor de 2,5 g de hierro (más del 70%). En éste hay dos tipos de proteínas, las que tienen el grupo hemo y las proteínas no hemo
(Tabla 2).
La síntesis del hemo tiene lugar en la mito-condria y en el citoplasma. El proceso se inicia y finaliza en la mitocondria, localización exclusiva de uno de sus precursores y lugar de inicio de la síntesis regulada por la concentración de hemo.
La mayoría de los pasos intermedios tienen lugar en el citoplasma. La síntesis tiene lugar a partir de las porfirinas, que son tetrapirroles. El hemo es el producto de la unión del hierro ferroso a la proto-porfirina IX (Figura 2).
Las proteínas con grupo hemo contienen un núcleo de protoporfirina con hierro y son respon-sables del metabolismo oxidativo:
a) Hemoglobina. Es un tetrámero formado por cuatro cadenas de globina, cada una asociada a un grupo hemo, que contiene un átomo de hierro, con un peso molecular de 66.000, cuya función es transportar el O2 desde los pulmones hasta los tejidos. Contiene más del 60% del hierro corporal (2 g) y supone el 95% de las proteínas de los gló-bulos rojos, unos 750 g de hemoglobina, que son
Tabla 1.DISTRIBUCIÓN DEL CONTENIDO DE HIERRO EN EL ADULTO
Varón (80 kg) Mujer (60 kg)
Hemoglobina 2.500 1.700
Mioglobina/enzimas 500 300
Transferrina 3 3
Depósitos de hierro 600-1.000 0-300
Contenido de hierro (en mg)
Tabla 2.HIERRO FUNCIONAL
• Compuestos que contienen el grupo hemo:
hemoglobina, mioglobina, citocromos, citocromo-oxidasa, peroxidasas, catalasas, triptófano-pirrolasa • Proteínas hierro-azufre:
ferrodoxinas, NADH-deshidrogenasa, succinato-deshidrogenasa, xantino-oxidasa, aldehído-xantino-oxidasa, aconitasa, amidofosforribosiltransferasa.
• Otras enzimas dotadas de hierro no hemínico o hierro-dependiente: porfirín-hidroxilasa, lisil-hidroxilasa, fenilalanín hidroxilasa, tirosín-hidroxilasa, triptófano-hidroxilasa, ribonucleótido-reductasa, monoamino-oxidasa
reemplazados cada 120 días. Su turnover requiere la síntesis diaria de 6-8 g, precisando para tal fin el 14% de los aminoácidos presentes en la dieta.
b) Mioglobina. Es una cadena del globina unida al grupo hemo con un átomo de hierro. Como pigmento rojo del músculo que almacena el O2 para proveer a los músculos durante la con-tracción, supone 5 mg/g de tejido muscular, con un peso molecular de 17.000. Contiene el 10% del hierro corporal (300 mg).
c) Citocromos. Son las enzimas de transpor-te de electrones localizadas en las mitocondrias y en el retículo endoplásmico. Tienen una vida media de unas 132 horas. Los citocromos a, b y c intervienen en la producción de ATP. El c es el más estudiado y su concentración es de 5-100 μg/g de tejido. El citocromo P-450 se encuentra en el híga-do y está involucrahíga-do en la degradación oxidativa de medicamentos y productos endógenos. Las proteínas sin grupo hemo juegan un gran papel en el metabolismo oxidativo, metabolismo de aminoá-cidos y síntesis del DNA.
2.2.2. Hierro de transporte
La transferrina es la proteína de transporte del hierro, presente en el plasma y en el líquido extra-vascular, que alcanza una concentración global de
3-4 mg, lo que supone el 0,1-0,2% del hierro cor-poral total. La apotransferrina (transferrina libre de hierro) es una β1 globulina que puede ligar hasta 2 átomos de hierro.
En suero es posible demostrar la presencia tanto de apotransferrina y transferrina monoférrica, como de transferrina di-férrica. Capta hierro desde el intes-tino, sistema retículo endotelial o compartimento de reserva y lo lleva hasta el compartimento funcional (eritrocitos y el resto de las células) o el de reserva.
La introducción del hierro al interior de la célula se hace gracias a la unión de la transferrina a un receptor específico situado en la superficie de la membrana celular, como se ha indicado anterior-mente (ver apartado 2.1).
2.2.3. Hierro de reserva
Supone aproximadamente un 20-25% del hierro corporal y su magnitud puede variar ampliamente sin daño aparente del compartimento funcional, estando constituido por la ferritina y hemosiderina, moléculas localizadas principalmente en hígado, sistema retícu-lo-endotelial y médula ósea. El hierro se encuentra en forma de complejos férricos sal-proteína.
a) Ferritina.Tiene un núcleo con hasta 4.500 átomos de hierro y una cubierta proteica que lo rodea, formada por 24 subunidades polipeptídicas. Dado que su función es el depósito intracelular de hierro en forma no tóxica, el principal estímulo para su síntesis es la presencia de hierro en exceso en la célula. Una pequeña cantidad de ferritina cir-cula en plasma, y posee un elevado interés clínico por su estrecha correlación con la magnitud de los depósitos de hierro corporal.
b) Hemosiderina. Es el pool de hierro esta-ble, no movilizable y la forma de depósito cualitati-vamente más importante en individuos con exceso de hierro.
Un 20% del hierro almacenado en el sistema retículo-endotelial está disponible para su utili-zación en 2-3 horas, siendo un 80% del mismo rápidamente reincorporado a la hemoglobina. Su liberación aumenta en caso de eritropoyesis incrementada y disminuye en presencia de pro-cesos inflamatorios, infecciosos o tumorales, por un mecanismo no bien conocido. Los macrófagos son capaces tanto de sintetizar como de captar hemosiderina.
2.3. Balance del hierro
El contenido corporal de hierro tiende a per-manecer dentro de límites relativamente fijos mediante un perfecto control de las entradas y salidas. Dado que las pérdidas de hierro son esca-sas, la verdadera regulación del balance de hierro en el organismo se lleva a cabo con la absorción del mismo a nivel intestinal.
2.3.1. Biodisponibilidad
del hierro en el organismo
En un sentido amplio, la biodisponibilidad de un nutriente es el proceso de su absorción y utiliza-ción. Por tanto, incluye no sólo la absorción sino también su retención y excreción. Las diferencias en la biodisponibilidad se ponen de manifiesto por la constatación de que ingestas similares pueden conducir a diferentes tasas de crecimiento en animales jóvenes, razón por la cual para su cuanti-ficación se deben medir la eficacia de la absorción, la tasa de crecimiento, marcadores bioquímicos, desarrollo cognitivo, función inmune y otros biomarcadores. Por otro lado, el propio estado nutricional influencia la biodisponibilidad de distin-tos nutrientes tanto en niños como en aduldistin-tos: el nivel de ferritina, por ejemplo, como índice de las reservas de hierro, está en correlación inversa con su grado de absorción.
La incorporación a los eritrocitos de un isótopo del hierro se emplea para calcular su porcentaje de retención, bajo la asunción validada tanto en adultos normales como en los deficientes en hierro de que el 80-100% del isótopo retenido se incorpora rápidamente a los eritrocitos circulantes. Recientemente se ha puesto de manifiesto que en lactantes la incorporación del isótopo estable 58Fe es, a diferencia de otras edades, bastante menor del 80% del retenido, por lo que la extrapolación de datos del adulto provoca una infraestimación de varias veces el porcentaje de retención. En lactan-tes nacidos a término, la incorporación de 58Fe a los eritrocitos a los 14 días de la ingestión es del 5,2% a la edad de 1-2 meses y del 12,5% en los de 6-7 meses, por lo que la utilización del isótopo retenido resulta ser de un 19,8% y del 38,3% a los 1-2 meses y 6-7 meses, respectivamente. Estos por-centajes son más bajos en lactantes pretérmino.
Entre el nacimiento y los 6 meses de vida cambian tanto las necesidades como los aportes de hierro. El neonato a término sano nace con unas elevadas reservas que se ven aumentadas por la hemólisis de eritrocitos debida a la poli-globulia, fisiológica hasta el parto y que deja de ser necesaria al respirar el neonato de forma autónoma. En consecuencia, en esta etapa los requerimientos de hierro son escasos, más aún porque la biodisponibilidad del hierro presente en la leche materna es favorable. Sin embargo, el crecimiento es tan rápido que las abundantes reservas de hierro disponibles al nacimiento se agotan habitualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. A partir de los 6 meses, es necesaria una fuente suplementaria de hierro para evitar su deficiencia. La concentración de ferritina a partir del 6º mes parece estar influenciada por el peso al nacimiento, por la modalidad de alimentación inicial, por el momento y tipo de introducción de la alimentación complementaria y por la tasa de crecimiento en los primeros 6 meses de vida. El nadir de hierro se alcanza más precozmente en los prematuros y en los de bajo peso que en los neonatos a término de peso adecuado.
El inicio de la suplementación con hierro altera profundamente el balance de otro elemento traza, el zinc, que está presente en la leche materna ini-cialmente en cantidades (2-3 mg/l) superiores a las de hierro (0,5 mg/l), y también con buena biodispo-nibilidad y requerimientos relativamente elevados, pero que precisa de la alimentación complemen-taria para mantener concentraciones normales. El aporte suplementario de hierro parece disminuir la absorción de zinc, poniéndose de manifiesto poten-ciales interacciones entre minerales en una pobla-ción con requerimientos relativamente elevados de ambos elementos. Entre los 6 y los 24 meses los alimentos recomendados en la alimentación com-plementaria van fortificados con hierro pero en mucha menor medida con zinc. La concentración de zinc es mayor y su absorción se ve favorecida por las dietas que incluyen carnes. La absorción del sulfato ferroso exógeno es dependiente de la con-centración de ferritina, mientras que al parecer la absorción del hierro presente en la leche materna no lo es.
A partir del nacimiento, la entrada del hierro al organismo se hace por vía digestiva. La absorción del hierro tiene lugar a nivel de duodeno y yeyuno, y la
cantidad absorbida va a depender del nivel de depó-sitos de hierro, de la actividad eritropoyética, de la cantidad y forma de presentación del hierro en los alimentos, y de la interacción de otros componentes de la dieta que actúan como facilitadores o inhibido-res de la absorción. Una dieta mixta europea suele aportar 6 mg de hierro por cada 1.000 calorías. Sólo una pequeña fracción, el 10%, es absorbida.
La forma de presentación del hierro en los ali-mentos es importante dado que el hierro hemo es más biodisponible, es decir, más fácilmente absor-bible que el inorgánico no hemo y no se ve influen-ciada por los distintos componentes de la dieta. En cambio, el porcentaje de absorción del hierro no hemo se modifica por los ácidos clorhídrico y ascórbico, azúcares y aminoácidos, como facilita-dores de su absorción; mientras que los fosfatos, fitatos, oxalatos y tanatos actuan inhibiéndola.
2.3.2. Excreción
Las pérdidas de hierro son pequeñas y fijas en condiciones normales. Se pierde hierro por las heces debido a la descamación del epitelio intesti-nal, por la piel y por la orina. En lactantes y meno-res de 2 años las pérdidas son de 0,04 mg/kg/día, y en niños entre 2 y 8 años se estiman unas pérdidas discretamente más bajas, 0,03 mg/kg/día.
2.3.3. Requerimientos
Los requerimientos de hierro son la cantidad que ha de reponerse para soportar las pérdidas y las demandas propias del organismo en crecimiento. Varían en función de la edad y el sexo (Tabla 3), entre los 6 mg/día durante los 6 primeros meses de vida hasta 30 mg/día en el embarazo. También el parto y la lactancia son periodos de mayores requerimientos. Los aportes nutricionales diarios recomendados (IDR) están basados en el cono-cimiento científico actual, a juicio del Food and Nutrition Board y, puesto que pretenden cubrir los requerimientos de casi todos los individuos sanos, exceden las necesidades diarias de la mayoría de las personas. Aunque al estar calculados en base a dietas que incluyen a diario carne y ascorbato, las necesidades serán mayores en ausencia de estos promotores de la absorción.
2.4. Modificaciones de
la distribución del hierro
durante el desarrollo
La distribución del hierro en sus diferentes compartimentos se modifica desde el nacimiento hasta la adolescencia. Los compartimentos más afectados son el hierro hemoglobínico y el de depósito, que, en conjunto, suponen el 85% del hierro corporal.
2.4.1. Feto y recién nacido
Durante el desarrollo fetal se produce un efi-ciente transporte activo de hierro desde la madre al feto a través de la placenta, tan eficaz que, en ocasiones, puede determinar una cierta carencia en la madre.
Los depósitos de hierro parecen ir unidos a los requerimientos de síntesis de hemoglobina del feto, como lo demuestra la relación inversa entre la ferri-tina y la hemoglobina en sangre de cordón.
Edad (años) DRI (mg/día)
DRI: ingesta dietética de referencia.
Fuente: Recommendations to prevent and treat alco-hol iron deficiency in the United States. Morbid Mortal Nuk MMWR 1998; 47 (NoRR3). Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes. National Academy Press. Washington, DC, 2001.
Tabla 3. REQUERIMIENTOS DE HIERRO
APORTADOS EN LA DIETA SEGÚN EDAD Y SEXO
Niños (Ambos sexos)
< 6 meses 6 0,5-1 año 10 1-10 años 10 Mujeres 11-18 años 15 19-50 años 15 Embarazadas 30 Lactando 15 > 51 10 Varones 11-18 años 12 19+ años 10
La concentración de hierro es siempre mayor en el suero (salvo en casos de anemia severa) que en la leche materna, y en ésta va unida a péptidos de bajo peso molecular, gotas de grasas y a la lactoferrina (con un índice de saturación entre el 2 y el 12%), en orden descendente de importancia. Aunque no son bien conocidos los mecanismos reguladores del paso de hierro desde el suero hasta la leche mater-na, no dependen de la ingesta ni de las reservas maternas (tipo de dieta, desnutrición). La concen-tración de hierro en la leche materna publicada por varios estudios es siempre baja, aunque varía mucho, con un valor medio de 0,47 mg/l. Dicha concen-tración desciende ligeramente conforme avanza la lactancia, y es independiente de las concentraciones séricas de ferritina o transferrina. No se ha descrito ningún factor que la modifique de modo apreciable. No varía con la duración de la gestación y, por tanto, las altas demandas de hierro de los prematuros no están relacionadas con la escasez de hierro en la leche de sus madres. El embarazo adolescente, el hábito tabáquico, la dieta vegetarina y el uso prolongado de anticonceptivos antes y durante la lactancia no modifican la concentración de hierro presente en la leche materna. El uso de anticon-ceptivos hormonales tiene un elevado impacto en el metabolismo del hierro, pero sólo por reducción del volumen de la pérdida menstrual. Tanto estudios in vivo como in vitro han demostrado las propieda-des bacteriostáticas de la leche materna, en las que el hierro juega un papel clave. La concentración de hierro determina el grado y tipo de la colonización bacteriana fecal. El hierro añadido a una fórmula lác-tea modifica aún más el perfil de la microbiota fecal propio de la lactancia materna.
Como se ha indicado, la concentración de hemoglobina es más alta en el nacimiento que en ningún otro momento de la vida, como uno de los mecanismos de adaptación del feto al ambiente hipóxico intrauterino. La dotación de hierro cor-poral en el recién nacido es de 75 mg/kg. En el pretérmino y en recién nacidos de bajo peso es cuantitativamente menor, aunque la proporción en relación con el peso es idéntica.
2.4.2. Lactante (1-24 meses)
En el primer año de vida se triplica el peso y debería doblarse el contenido de hierro corporal.
Después del nacimiento hay grandes modificacio-nes que pueden ser divididas en tres etapas:
1. Entre las 6 y las 8 semanas de vida se produ-ce un desprodu-censo marcado de hemoglobina por dis-minución de la tasa de eritropoyesis, que resulta innecesaria, al aumentar la saturación arterial de oxígeno tras el parto. La magnitud del descenso está determinada por el acortamiento (patología intercurrente) de la vida media de los eritrocitos, por la disminución del porcentaje de células eri-troides en la médula ósea y la disminución de la hematopoyesis extramedular (que desciende un 50% en la primera semana de vida). Por su parte, los depósitos aumentan, ya que el hierro hemo-globínico procedente de los eritrocitos hemoli-zados es almacenado, condicionando una escasa absorción del hierro alimenticio.
2. Entre los 2 y los 4 meses la hemoglobina aumenta al restaurarse la eritropoyesis, debiendo permanecer así hasta el primer año de vida. Para este incremento se utiliza el hierro en depósito, que comienza a disminuir.
3. A partir de los 4 meses los requerimientos de hierro aumentan 0,78 mg/día, debido al rápido cre-cimiento. Las reservas disminuyen a niveles patoló-gicos si las necesidades no son cubiertas con hierro en la dieta. En el recién nacido de bajo peso y en el pretérmino, al disponer de una cantidad de hierro menor al nacer y al ser mayores los requerimientos (mayor velocidad de crecimiento), la predisposición a la carencia de hierro es mayor y los cambios en la hemoglobina y reservas más acentuados.
2.4.3. Preescolar, escolar
y preadolescente
El estado del hierro mejora por el incremento de las oportunidades de obtener hierro desde una dieta variada. La eritropoyesis guarda relación con el crecimiento, con un incremento gradual de la concentración de hemoglobina; sin embargo, los depósitos de hierro estimados por la concentra-ción de ferritina usualmente permanecen bajos.
2.4.4. Adolescente
El análisis de la distribución de la concentración de hemoglobina y del estado del hierro revela el
importante efecto del estirón puberal tanto sobre el metabolismo como sobre los requerimientos de hierro. La adolescencia es un periodo de nutri-ción marginal del hierro, con elevada prevalencia del déficit. En varones, puesto que el incremento puberal de la testosterona provoca un incremen-to de la hemoglobina y del recuenincremen-to eritrocitario. En las mujeres, en cambio, para reemplazar el hie-rro durante la pérdida menstrual.
Los requerimientos de hierro en varones adoles-centes, mediante análisis factorial computerizado, se calculan a partir de los requerimientos necesa-rios para la expansión del volumen sanguíneo total (de media, 0,18 mg/día en varones, 0,14 mg/día en chicas) y del incremento en el compartimento de hierro corporal esencial debido al incremento de la masa magra (0,55 mg/día en varones, 0,33 mg/día en chicas, de requerimientos adicionales medios). En el aumento de los requerimientos de hierro por el incremento de masa eritrocitaria se inclu-yen el incremento de hemoglobina media desde los años escolares hasta el estirón estatural de la adolescencia. En adolescentes de Estados Unidos se ha estimado que la hemoglobina aumenta en estos años desde 13 g/100 ml hasta 13,3 en chi-cas, y hasta 14,1 en varones. Este dato supone que el incremento de los requerimientos medios de hierro puede sobrepasar los 1,8 mg/día, o más del doble que los requerimientos de los varones preadolescentes.
En varones adolescentes europeos la estima-ción de requerimientos se sitúa en 1,45-2,03 mg/ día; y 1,22-1,46 mg/día; y 1,39-2,54 mg/día para chicas antes y después de la menstruación, res-pectivamente. En ambos casos, se pone de mani-fiesto que las necesidades de hierro son el doble durante la adolescencia.
En chicas europeas se ha estimado que la ingesta media de hierro es de 10 mg hasta los 15 años, y posteriormente aumenta hasta 13-14 mg/día. En adolescentes varones, en cambio, hay un incremento gradual desde los 10 mg/día a los 11 años hasta los 15 mg a los 16 años, con un importante incremento posterior hasta los 20 mg/día a la edad de 17 y años posteriores. Estas ingestas serían suficientes para prevenir la deple-ción de los depósitos en mujeres adolescentes, pero insuficientes para aumentarlos de modo sustancial. Puesto que la eficiencia de la absor-ción decae conforme aumentan las reservas, es
necesario un gran aumento de la ingesta para aumentar de modo significativo la concentración plasmática media de ferritina en chicas adoles-centes.
Requerimientos de hierro en mujeres adolescentes. En Estados Unidos, según una encuesta nacional reciente, entre el 8 y el 10% de las chicas entre los 12 y 19 años padecen ferro-penia, porcentaje mayor que el registrado hace 20 años. En el mismo periodo la prevalencia de ferro-penia en varones ha caído desde el 11 al 1% en el mismo grupo de edad. En adolescentes, la cantidad de hierro que se moviliza entre compartimentos probablemente varía ligeramente en función del tamaño corporal y el inicio de la menstruación en mujeres. A las necesidades por crecimiento cor-poral hay que añadir en las chicas la cantidad de hierro perdido en la menstruación, que no difiere de las pérdidas en mujeres en edad reproductiva. En cada periodo hay una pérdida media de 84 ml de sangre, lo que, para una cifra de hemoglobina de 13,3 g/100 ml, supone 0,56 mg adicionales de hierro por día (0,17 y 1,08 mg, respectivamente, para los percentiles 10 y 90). Por ello, los requeri-mientos diarios de hierro se situarían hasta en 2,1 mg/día en chicas con unas pérdidas menstruales en el percentil 75.
Según distintos estudios entre un 16 y un 55% de las muchachas adolescentes padecen anemia al quedarse embarazadas, y el embarazo es un periodo demasiado breve para lograr su correc-ción, sobre todo en aquellas que no acuden a los controles de embarazo hasta el segundo o tercer trimestre y, más aún, teniendo en cuenta que la carencia de hierro al inicio del embarazo parece afectar al feto en mayor medida que en el tercer trimestre. En consecuencia, se recomienda aumentar de modo importante la ingesta de hie-rro en adolescentes, y mantener la suplementación durante todo el embarazo, caso de producirse.
A modo de resumen, el embarazo en adoles-centes supone para el metabolismo del hierro:
1. Que las reservas de hierro son probable-mente insuficientes en un porcentaje significativo de adolescentes, aun en países desarrollados.
2. Que la superposición del aumento de las necesidades por el crecimiento, inicio del sangra-do menstrual y embarazo sugiere que las opor-tunidades para replecionar suficientemente los depósitos antes del embarazo son escasas.
3. Que las consecuencias funcionales de la deficiencia férrica ocurren en la madre y en su hijo lactante.
4. Que la anemia ferropénica al inicio del embarazo parece conllevar consecuencias deleté-reas sobre el feto.
2.4.5. Adulto
Después del cese del crecimiento sólo en varones suben gradualmente los depósitos de hierro. Similares subidas tienen lugar en mujeres pero después de la menopausia. La diferencia entre sexos es debida a la menor cantidad de hemoglobina y al pequeño tamaño de los depósi-tos en las mujeres: 0,3 mg o el 15% del total del hierro en mujeres, comparado con 1 g o el 30% en hombres.
La pérdida de hierro procedente del turnover eritrocitario es aproximadamente 0,38 mg Fe/día en adultos, las pérdidas por la bilis entre 0,22 y 0,28 mg Fe/día, la descamación de células gastroin-testinales supone unos 0,24 mg Fe/día, y las pérdi-das urinarias, entre 0,5 y 1,0 mg Fe/día.
Durante el embarazo, para la expansión de la masa eritrocitaria en el 2º y 3er trimestre y para el crecimiento del feto y de la placenta, se han esti-mado las necesidades de hierro, también mediante análisis factorial, en 1.290 mg, contabilizando las pérdidas hemáticas en el parto. La amenorrea durante los 9 meses de embarazo ahorra 290 mg de hierro, y el periodo de lactancia por encima de los 400 mg.
Las necesidades medias de hierro durante este periodo pueden calcularse en 4 mg de hierro por día. El incremento importantísimo de la eficiencia en la absorción de hierro en los trimestres 2º y 3º del embarazo, en respuesta al declive de las reservas podría compensar en parte los mayores requerimientos. Se debate si el hierro en la dieta sería suficiente para cubrir las necesidades o es necesaria la suplementación.
3. Deficiencia de hierro
La deficiencia de hierro puede definirse como aquella situación en la que se produce un balance
negativo lo suficientemente intenso y duradero como para comprometer la síntesis de hemog-lobina y del resto de los compuestos férricos. El espectro de estadios se inicia con el vaciamiento del hierro de los depósitos, situación conocida como ferropenia latente, que, por sí misma, no implica ningún estado patológico.
Si el balance de hierro continúa siendo negativo comienza a afectarse el compartimento de hierro funcional o tisular, situación conocida como ferrope-nia manifiesta y eritropoyesis ferropénica, por fallo en el aporte de hierro a la célula con disminución de los compuestos de hierro y descenso ligero de la hemoglobina sin llegar a alcanzar niveles patológicos. En un último estadio se vería afectada la síntesis de hemoglobina, determinando la anemia ferropénica.
La anemia, globalmente considerada, es con frecuencia de origen multifactorial, entre otros factores:
1. Por déficit de hematínicos (hierro, folato, vitaminas A, B12 y C, y cobre), o desnutrición generalizada.
2. Alteración de la producción de eritrocitos debida a inflamación aguda o crónica (con aumen-to de los depósiaumen-tos de hierro).
3. Aumento de la destrucción de hematíes, bien por infecciones específicas (p. ej., malaria) o debido a la carencia de nutrientes específicos (vitamina A).
3.1. Causas
La ferropenia se desarrolla cuando se rompe el equilibrio entre utilización y eliminación, por una parte, y la ingesta, por otra. Los mecanismos del balance negativo serán, por tanto, el ingreso insuficiente, el consumo elevado por aumento de los requerimientos y las pérdidas excesivas
(Tabla 4).
3.1.1. Ingreso insuficiente
Es el motivo más frecuente de ferropenia en el lactante, porque a partir de los 4 meses la ingesta de hierro debe subvenir el 30% de las necesidades. En el lactante, la falta de aporte de hierro en los alimentos y su escasa biodisponibilidad, se puede deber a:
1. La introducción de la leche entera de vaca en niños menores de 1 año.
2. Mantener la lactancia materna exclusiva más allá de los 6 meses, en ambos casos en ausencia de una correcta alimentación complementaria.
La leche entera de vaca contiene 0,6 mg/l de hie-rro, del que sólo se absorbe un 10%. En cambio, la escasa concentración de hierro en la leche materna (0,5 mg/l) se compensa con su elevada biodisponibili-dad, llegándose a absorber hasta un 50%. Estos datos explican que entre los 9 y los 12 meses de vida desa-rrollen ferropenia el 20-40% de los niños que toman leche entera de vaca antes del primer año, y sólo un 15-25% de los alimentados exclusivamente con el pecho, por encima de los 6 meses de edad.
A partir de los 12 meses el excesivo consumo de lácteos (más de 500 ml/día), junto a dietas ricas en cereales, legumbres y verduras (hierro de baja biodisponibilidad), sin incremento en la ingesta de carne y pescado que aportan hierro hemo, más fácilmente absorbible y de alta biodisponibilidad, conducen igualmente a aumentar el riesgo de ferropenia.
La ingesta diaria de hierro depende de su forma química (tipo de alimentos consumidos), aunque se
han descrito múltiples inhibidores de su absorción y algunos estimuladores (el ácido ascórbico y la carne para el hierro no hemo) que modifican su biodisponibilidad. Se absorbe entre el 5 y el 35% del hierro hemo presente en una comida, porcen-taje que sólo llega al 2-20% para el hierro no hemo. La absorción del hierro hemo sólo se ve modifica-da por dos factores: la ingesta de carne la aumenta, mientras que el calcio la inhibe.
Por el contrario, la absorción del hierro no hemo se reduce por múltiples factores: salvado, hemicelulosa, celulosa, pectina, ácido fítico (pre-sente en los alimentos con trigo, maíz o soja) y los polifenoles. La absorción más eficaz de hie-rro hemo hace que, aunque sólo represente un
≃ 10% del hierro presente en la dieta, provea la tercera parte del hierro dietético absorbido. La absorción aumenta en sujetos deficitarios y este regulador interno parece ser más importante que cualquiera de los componentes individuales de la dieta. Las pérdidas basales obligadas son ≃ 1 mg Fe/día. La dieta occidental prototípica contiene como media 6 mg de hierro hemo y no hemo por 4.120 kJ de ingesta energética. El hierro presente en preparados polivitamínicos y minerales (sobre
Tabla 4.CAUSAS DEL DÉFICIT DE HIERRO
Absorción inadecuada Sangrado gastrointestinal
- Escasa biodisponibilidad - Epistaxis
- Tratamiento antiácido o pH gástrico elevado - Varices esofágicas - Exceso de salvado, taninos, fitatos o almidones - Gastritis
en la dieta - Úlcera
- Absorción competitiva con otros metales - Tumores
(p. ej., cobre o plomo) - Divertículos de Meckel
- Pérdida o disfunción de enterocitos absortivos - Parasitosis
- Resección intestinal - Enteropatía por leche de vaca del lactante
- Celiaquía - Enfermedad intestinal inflamatoria
- Enfermedad intestinal inflamatoria - Diverticulosis
- Defecto intrínseco de los enterocitos - Hemorroides
Incremento de las pérdidas Otro tipo de sangrado
- Sangrado genitourinario - Traumatismos
- Menorragia - Flebotomía excesiva
- Cáncer - Malformaciones vasculares mayores
- Infección crónica - Sangrado pulmonar - Hemosiderosis pulmonar - Infecciones
todo si contienen calcio) se absorbe menos que administrado aisladamente, y menos aún si se administra con las comidas. En adultos, el café y el té tras la comida también interfieren en la absor-ción de hierro.
3.1.2. Aumento de las necesidades
Tiene lugar en los momentos de máximo cre-cimiento por el aumento del tejido hemático y de los tejidos sólidos. Los grupos de mayor riesgo son la infancia (de 6 meses a 3 años) y la adolescencia. En el pretérmino y en el niño de bajo peso, al tener mayor crecimiento y menores reservas de hierro, el riesgo de depleción de los depósitos es aún mayor y comienza a los 2-3 meses.
3.1.3. Pérdida excesiva
Como es sabido, las pérdidas obligadas de hie-rro son de 1 mg/día y comparativamente mayores en el niño. Las pérdidas patológicas de hierro
(Tabla 4) se deben generalmente a hemorragias de mayor o menor cuantía, sobre todo a través del tubo digestivo [hernia de hiato, ulcus, divertículo de Meckel, colitis ulcerosa, ingesta de medicamen-tos como la aspirina, antiinflamatorios no esteroi-deos (AINES) o corticoides].
Dentro del grupo de pérdida gastrointestinal hay que mencionar dos causas por su frecuencia, la anquilostomiasis, parasitosis rara en nuestro medio pero sí considerada a escala mundial como la causa más frecuente de pérdida sanguínea por el apara-to digestivo, y la hemorragia oculta en heces por ingesta de leche entera de vaca en niños menores de 1 año. Otras pérdidas hemáticas de origen distinto al gastrointestinal son excepcionales, así como las producidas en el periodo neonatal por hemorragias feto-fetales y feto-maternas, lesiones placentarias, etc.
En la adolescencia, las pérdidas menstruales excesivas en las niñas constituyen un factor de riesgo de ferropenia añadido al aumento de los requerimientos ocasionados por el crecimiento.
Las anomalías congénitas o adquiridas del epi-telio intestinal son otra causa de ferropenia. Los defectos congénitos son escasamente conocidos a nivel intestinal.
La hipotransferrinemia o atransferrinemia es un cuadro raro que cursa con muy escasa o ausente transferrina, anemia ferropénica intensa y sobre-carga de hierro tisular. En otro tipo de pacientes, se detecta una concentración normal de transferrina, pero presentan anemia que no responde al aporte oral de hierro y sólo parcialmente al hierro paren-teral, sin que se haya detectado en ellos mutación alguna del transportador de hierro DMT-1.
4. Manifestaciones
clínicas relacionadas
con la carencia férrica
Las manifestaciones clínicas del déficit de hie-rro dependen de la magnitud de la fehie-rropenia, y son en buena medida secundarias a la anemia
(Tabla 5), pero también (y, sobre todo, en la edad pediátrica) por efecto directo de la falta de hierro sobre el sistema nervioso central en desa-rrollo (Tabla 6).
A medida que el balance negativo progresa, el hierro del compartimento de depósitos se agota y comienza a deteriorarse el hierro tisular o funcio-nal, no sólo responsable de la formación de hemo-globina, sino también de múltiples compuestos relacionados con el metabolismo oxidativo celular, síntesis de DNA, metabolismo de neurotransmiso-res y síntesis lipídica.
Debe considerarse, por tanto, que la ferropenia en todo su espectro, conlleva manifestaciones clí-nicas hematológicas y sistémicas, a nivel de otros órganos y aparatos que hay que tener en cuenta.
Las manifestaciones clínicas manifiestas del déficit crónico de hierro son la glositis, estomatitis angular, coiloniquia (uñas en forma de cuchara, delgadas y frágiles), escleróticas azuladas, sangrado esofágico (síndrome de Plummer-Vinson) y anemia.
Con frecuencia se observan trastornos de la conducta como la “pica”, que carecen de explica-ción biológica.
4.1. Clínica hematológica
A nivel hematológico, la manifestación típica de la carencia de hierro es la anemia hipocroma microcítica, consecuencia de un déficit avanzado
de hierro que llega a interferir en la síntesis de hemoglobina. El daño de las peroxidasas de la membrana del hematíe parece estar relacionado con la descrita rigidez anormal de los hematíes y con el acortamiento de su supervivencia, debido
a su atrapamiento y destrucción en el bazo. La anemia ferropénica suele ser de instauración lenta, por lo que el organismo va adaptándose al descen-so de hemoglobina, tolerando cifras muy bajas con escasas manifestaciones clínicas.
Tabla 5. ALTERACIONES NEUROQUÍMICAS DEBIDAS AL DÉFICIT DE HIERRO
Y NEURODESARROLLO
GABA: ácido γ-aminobutírico; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; GAD: glutamato decarboxilasa; PKU: fenilcetonuria. Fuente: Yager JY, Hartfield DS. Neurologic manifestations of iron deficiency in childhood. Pediatr Neurol 2002; 27: 85-92
GABA ± GABADescenso de GAD
Descenso de GABA-T
Alteración de los neurotransmisores
implicados en la regulación de las hormonas hipotalámi-cohipofisarias que participan en el control de la conducta
Irreversible en caso de déficit de hierro durante la gestación
Dopamina Descenso de receptores D2 Menor capacidad motriz y reducción de los procesos
de aprendizaje Irreversible Fenilalanina Aumento de fenilalanina debido al descenso de actividad de la fenilalanina hidroxilasa Menor capacidad de aprendizaje debido a un efecto PKU-like (similar a fenilcetonuria)
Reversible
Serotonina
Descenso de 5-HTP por reducción de triptófano o de la actividad de la tirosina hidroxilasa o aumento de 5-HTP debido a menor degradación por la aldehído oxidasa
Alteración del neurodesarrollo, o excesiva somnolencia, descenso del nivel de atención y del aprendizaje por efecto serotoninérgico
Irreversible o
reversible
Neuroquímico Repercusión metabólica Repercusión clínica Reversibilidad
Tabla 6.SINTOMATOLOGÍA CLÍNICA RELACIONADA CON EL DÉFICIT DE HIERRO
Cansancio Palidez Función celular y crecimiento
alterados
Cefalea Fatiga Alteración del desarrollo motor, de la
conducta y de la función cognitiva
Irritabilidad Dificultad respiratoria Pobre crecimiento y desarrollo fetal,
y parto prematuro
Depresión Reducción de la capacidad de trabajo,
menor resistencia a infecciones
4.2. Clínica digestiva
La anorexia es el síntoma más frecuente y precoz, y a su vez condiciona el estancamiento ponderal. La pica (ingesta de algún tipo de materia sin propie-dades nutritivas) y la pagofagia han sido asociadas con la anemia ferropénica, puesto que desaparece al tratarla.
4.3. Repercusión
sobre el crecimiento
Aunque la anemia ferropénica en niños está asociada a un estancamiento ponderal, la relación causa-efecto es aún incierta debido a su asociación con otros déficit nutricionales, estableciéndose un círculo vicioso patogénico. El aporte de hierro a niños anémicos se traduce habitualmente en un rápido aumento de peso, por mejoría de la irrita-bilidad y de la anorexia.
También puede incrementarse la velocidad de crecimiento, probablemente por reducción de la morbilidad que la anemia conlleva (fiebre, diarrea, infecciones respiratorias, etc.).
4.4. Repercusión sobre el SNC
Los pacientes con déficit de hierro padecen una alteración del comportamiento manifestada como apatía, irritabilidad o incapacidad para la concentración (Tabla 6). Sin embargo, no ha sido posible demostrar consistentemente la relación causal entre los cambios en el comportamiento y la precariedad de las reservas de hierro.
La base fisiopatológica radica en la importancia que sobre la función neurológica tienen diversos compuestos ferrodependientes implicados en la fos-forilación oxidativa, síntesis de DNA, metabolismo de neurotransmisores y en la mielinización. El défi-cit de hierro puede tener un efecto neuroquímico directo, bien por descenso del hierro presente en las células nerviosas con reducción (demostrada) de la concentración de neurotransmisores, o por descenso del oxígeno cedido a las células del SNC (menor capacidad de transporte en caso de ane-mia) al igual que al resto de la economía celular. La deficiencia de hierro también puede afectar al com-portamiento por un mecanismo indirecto. Muchos
estudios han demostrado que los niños con anemia ferropénica presentan problemas de aprendizaje, muestran menor atención y tienen menor capacidad de respuesta.
De todas estas observaciones, surge la necesi-dad y el considerable interés de demostrar consis-tentemente si efectivamente los estados precoces de déficit de hierro afectan al desarrollo neuroló-gico posterior y en particular a la función cognitiva. El desarrollo del niño es un proceso esencialmente longitudinal, en el que los factores que lo modifican precozmente pueden manifestar sus efectos (posi-tivos o nega(posi-tivos) de modo inmediato o a largo plazo. En este sentido, se han hecho estudios en animales y en humanos, estudios epidemiológicos y de intervención a corto y largo plazo. Los estudios en ratas sometidas en etapas tempranas de su vida a dietas pobres en hierro mostraron que aquellas que tenían un menor contenido de hierro hemo-cerebral eran menos activas, respondían peor a los estímulos ambientales y tenían menor capacidad de aprendizaje que aquellas no deprivadas.
Los estudios acerca del desarrollo psicomotor en pacientes con anemia ferropénica presentan distintos problemas:
a) Son muy pocos los ensayos clínicos aleato-rizados que hayan sido repetidos en un periodo determinado de tiempo y en diferentes estadios de falta de hierro y continúen el seguimiento del paciente una vez suspendido el tratamiento.
b) Con frecuencia carecen de suficiente poten-cia estadística (escaso número de pacientes estu-diados).
c) Definen la deficiencia de hierro basándose en un solo parámetro.
d) Usan dispares baterías de tests psicológicos (que deben ser apropiados para la edad del pacien-te) y analizan varias puntuaciones para cada test, con el riesgo de obtener diferencias significativas espúreas o no detectar efectos cognitivos especí-ficos de la carencia de hierro.
e) Son muy escasos los realizados en niños de alto riesgo (p. ej., bajo peso al nacer).
f) No valoran adecuadamente la concurrencia de otros déficit nutritivos que pueden suponer factores de confusión.
La mayor parte de los estudios epidemiológicos se basan en estudios transversales que comparan distintas poblaciones infantiles antes y después de una intervención. La mayoría, aunque no todos,
concluyen que la deficiencia de hierro en la infan-cia está asoinfan-ciada a un daño en la función mental y motora de los niños, recibiendo menos atención el grado de déficit de hierro necesario para provocar estos efectos. Al valorarse el efecto del suplemen-to de hierro durante un corsuplemen-to periodo de tiempo (≥ 2 semanas), la mayoría de los estudios realizados demostraron una mejoría en las escalas de desarro-llo en aquedesarro-llos niños previamente diagnosticados de anemia ferropénica. Con aporte de un suplemento de hierro durante un tiempo más prolongado, sufi-ciente como para corregir la cifra de hemoglobina, mostraron un incremento significativo en la escala de desarrollo de Bayley en comparación con el grupo de ferropenia sin anemia y el grupo con hie-rro suficiente. El suplemento de hiehie-rro en el grupo con anemia ferropénica hizo revertir los efectos de la misma en la escala de desarrollo. Recientemente, algunos trabajos relacionan el déficit de atención e hiperactividad (TDAH) con la carencia férrica.
En la actualidad, no hay dudas acerca de que la anemia ferropénica está asociada a un daño en la función psíquica. Sin embargo, para valorar si el hierro por sí solo es un factor causal, se necesitan estudios a gran escala. No se puede concretar tampoco cuál es el periodo crítico en la edad de desarrollo neurológico en la infancia que nos haga más vulnerables a la deficiencia de hierro y que conduzca a efectos irreversibles.
4.4.1. Deficiencia de hierro
en distintas edades
y desarrollo cognitivo
Lactancia. En los dos primeros años de vida el niño es muy vulnerable a los factores ambientales, y este periodo coincide con la máxima prevalencia de anemia. Muchos estudios concuerdan en que la anemia ferropénica se asocia a un retraso del desa-rrollo, que puede ser revertido con el tratamiento a largo plazo con hierro oral; no parece ser igual de eficaz la ferroterapia de corta duración, y no están bien definidas las consecuencias de la ferro-penia sin anemia. En algunos modelos animales el déficit de hierro reduce la actividad dopaminérgica, provocando cambios conductuales. En los seres humanos, el trastorno en la producción de com-ponentes férricos fundamentales parece alterar principalmentalmente los sistemas
dopaminérgico-opioide (con alteraciones aún no bien definidas del metabolismo de la dopamina y de la noradrenali-na), así como al hipocampo, alterando las funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria, y el sistema inmune. El niño con déficit de hierro tiene mayores probabilidades de enfermar, proceso que conlleva un menor grado de atención y reactividad ambiental; incluso antes de que caigan los valores de hemoglobina por debajo de la normalidad. La importancia de la carencia férrica se demostraría no sólo confirmando su efecto sobre la conducta (p. ej., menor capacidad de atención y de colabo-ración), sino también porque dicha repercusión sea prevenible y corregible mediante programas de salud pública realizables.
En la escala de desarrollo de Bayley los lactan-tes anémicos puntúan más bajo, incluso tras ajustar por posibles factores confusores. La puntuación se recupera después de 3 meses de aporte de hierro, salvo en aquellos que tenían una deficiencia severa de hierro y que en la segunda valoración no esta-ban anémicos pero sí ferropénicos, quizá debido a que los lactantes anémicos muestran más dificulta-des para completar los tests, por el propio trastor-no conductual o a las circunstancias ambientales alteradas. La mejoría parcial se explicaría porque los efectos de la anemia persistirían en el tiempo a pesar de su corrección. En caso de ferropenia sin anemia, se aprecia una tendencia a menores puntuaciones en la escala de desarrollo de Bayley, pero sin evidencias que asocien la ferropenia y el retraso del desarrollo motor. En edades mayores la relación entre estado férrico y adquisiciones cognitivas es menos evidente.
Edad preescolar. En esta etapa la incidencia de anemia ferropénica es elevada y se asocia a un retraso del desarrollo, aunque es improbable como único factor responsable y quizá sólo sea un factor más (aunque importante) asociado a las condiciones socio-ambientales desfavorables. Los suplementos de hierro se asocian a un mejor desarrollo del lenguaje y motor, pero sólo en el grupo con una hemoglobina inicial inferior a 9 g/dl. En países en vías de desarrollo también se han mostrado eficaces en la mejora del rendimiento intelectual las estrategias de fortificación con hie-rro de algunos alimentos.
Edad escolar. Los estudios disponibles tam-bién apoyan para este grupo de edad la hipótesis de que el déficit de hierro trastorna el aprendizaje