CDS Versión 4.0
Preparado por Pfizer Inc.
FECHA DE VIGENCIA DEL LPD: 06-Jun-2013 Fecha del LPD reemplazado: 18-Sep-2012
PFIZER VENEZUELA S.A.
SULFASALAZINE
1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL
AZULFIDINE®
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ingrediente activo: Sulfasalazina
Tabletas orales
Cada tableta recubierta por película y no recubierta para administración oral contiene 500 mg de sulfasalazina.
3. FORMA FARMACÉUTICA Oral: Tabletas
4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de segunda línea de la artritis reumatoidea activa y en el tratamiento de la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.
4.2 Posología y método de administración
En adultos para el tratamiento de Artritis reumatoidea activa, la dosis inicial es de 500 mg diarios durante la primera semana, continuando con aumentos semanales de 500mg hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 2g divididos en dos tomas al día. Dosis máxima de 3g/día.
En el tratamiento de la colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn la dosificación es de 1-2g divididos tres a cuatro veces al día.
Es recomendable deglutir las tabletas intactas, preferentemente después de las comidas, sin triturar o romper.
CDS Versión 4.0
4.3 Contraindicaciones
La sulfasalazina está contraindicada en pacientes con:
- Hipersensibilidad conocida a la sulfasalazina, sus metabolitos o cualquier otro componente del producto, así como sulfonamidas o salicilatos.
- Porfiria
- Alteraciones de la función de la médula ósea.
4.4 Advertencias Especiales y Precauciones de Uso
Se han informado infecciones graves asociadas con la mielosupresión, incluso sepsis y neumonía. Se debe monitorear de cerca a los pacientes que desarrollaron una nueva infección mientras recibían tratamiento con sulfasalazina. Se debe descontinuar la administración de sulfasalazina si un paciente desarrolla una infección grave. Se debe tener precaución al considerar la administración de sulfasalazina en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con condiciones subyacentes que puedan predisponerlos a infecciones. Se deben realizar conteos sanguíneos completos (incluyendo cuenta diferencial de glóbulos blancos), pruebas de función hepática y evaluación de la función renal (incluyendo análisis de orina) en todos los pacientes antes del inicio de la terapia con sulfasalazina y cada dos semanas durante los primeros 3 meses de terapia. Durante el segundo trimestre, las mismas pruebas deben hacerse una vez al mes y posteriormente, una vez cada 3 meses, y como se indique clínicamente. Deberían hacerse uroanálisis y evaluación de la función renal de forma periódica durante el tratamiento con tabletas de sulfasalazina. Posteriormente se deben hacer monitoreos como se indicó clínicamente. La presencia de signos clínicos tales como dolor de garganta, fiebre, anemia, púrpura, o ictericia durante el tratamiento con sulfasalazina puede indicar mielosupresión, hemólisis o hepatotoxicidad. Descontinúe el tratamiento con sulfasalazina mientras espera los resultados de la prueba de sangre.
La sulfasalazina no debe ser administrada en pacientes con deterioro de la función hepática o deterioro de la función renal o con discrasias sanguíneas, a menos que el beneficio potencial supere el riesgo.
La sulfasalazina se debe dar con precaución en pacientes con alergia severa o asma bronquial. En las reacciones de hipersensibilidad graves pueden resultar afectados órganos internos, presentándose cuadros tales como hepatitis, nefritis, miocarditis, síndrome similar a la mononucleosis (es decir, pseudomononucleosis), anomalías hematológicas (incluida la
hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden encontrarse incluso cuando la erupción no es evidente. Si se descubren tales signos o síntomas, el paciente debe valorarse de inmediato.
La sulfasalazina se debe suspender si no es posible establecer una causa distinta para los signos o síntomas.
Se han comunicado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas mortales, vinculadas al consumo de la sulfasalazina. Estas incluyen dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Error! Reference source not found.
Para el paciente, el riesgo más alto de estos episodios parece ocurrir al principio del tratamiento; en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes de tratamiento. Debe suspenderse la sulfasalazina ante el primer brote de erupciones cutáneas, lesiones mucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad.El uso en niños con con artritis reumatoidea juvenil de inicio sistémico puede resultar en una reacción de tipo enfermedad en el suero; por lo tanto, no se recomienda la sulfasalazina en estos pacientes.
La sulfasalazina oral inhibe la absorción y el metabolismo del ácido fólico y puede causar su deficiencia (ver sección 4.6, Fertilidad, embarazo y lactancia), resultando potencialmente en trastornos sanguíneos serios (por ejemplo, macrocitosis y pancitopenia).
Como con otras sulfonamidas, la sulfasalazina puede causar hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD).
Debido a que la sulfasalazina causa cristaluria y formación de cálculos en el riñón, se debe mantener una ingesta adecuada de líquidos.
Puede ocurrir oligospermia e infertilidad en hombres tratados con sulfasalazina. La descontinuación de la droga parece revertir estos efectos a los 2 o 3 meses.
4.5. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción
Se ha reportado absorción disminuida de digoxina, resultando en niveles no terapéuticos en suero cuando se usó concomitantemente con sulfasalazina oral. Debido a la inhibición de tiopurina metiltransferasa (TPMT) por la sulfasalazina, se ha reportado supresión de la médula ósea y leucopenia cuando se usaron concomitantemente sulfasalazina oral y tiopurina 6-mercatopurina o su prodroga, azatioprina. La coadministración de sulfasalazina oral y metotrexato en pacientes con artritis reumatoidea no alteró la disposición farmacodinámica de la droga. Sin embargo, se reportó un incremento en la incidencia de eventos gastrointestinales, especialmente náuseas.
Se han reportado varios informes de posibles interferencias con las mediciones por cromatografía líquida, de normetanefrina urinaria, lo cual causa un resultado de prueba falso positivo en pacientes expuestos a la sulfasalazina o a su metabolito, mesalamina/mesalazina.
CDS Versión 4.0
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
En los estudios de reproducción en ratas y conejos no ha habido evidencia de daño al feto. La sulfasalazina oral inhibe la absorción y metabolismo del ácido fólico y puede causar su deficiencia (ver sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales para su uso). Aunque no se ha determinado el papel de la sulfasalazina en estos casos, se han notificado bebés con defectos del tubo neural, nacidos de madres expuestas a la sulfasalazina durante el embarazo.Error! Reference source not found.Debido a que la posibilidad de daño no puede ser descartada por completo, solo debe usarse sulfasalazina durante el embarazo si es estrictamente necesario.
Lactancia
Se encontró sulfasalazina y sulfapiridina en niveles bajos en la leche materna. Se debe tener cuidado, particularmente si la lactancia es en bebés prematuros o con deficiencia de G-6-PD. Ha habido reportes de sangre en las heces o diarrea en lactantes que son amamantados por madres que están utilizando sulfasalazina. En casos donde se informó el resultado, la sangre en las heces y la diarrea en los lactantes se resolvió después de la descontinuación del uso de la sulfasalazina en la madre.
4.7. Efectos en la habilidad, manejo y el uso de maquinarias
El efecto de sulfasalazina en la habilidad de manejo y el uso de maquinaria no ha sido evaluado sistemáticamente.
4.8. Efectos no deseados
Se han reportado los siguientes eventos en pacientes que reciben sulfasalazina:
Clasificación por órganos y
sistemas MedDRA Frecuencia Reacción adversa a medicamento Infecciones e infestaciones Se desconoce meningitis aséptica, colitis
pseudomembranosa Trastornos del sistema
hemolinfático
Frecuentes leucopenia
nutricionales Se desconoce deficiencia de folato
*
†Trastornos psiquiátricos Infrecuentes depresión
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes mareos, dolor de cabeza, trastornos gustativos Se desconoce encefalopatía, neuropatía periférica, trastornos
olfativos Trastornos auditivos y del laberinto Frecuentes acúfenos
Trastornos cardiacos Se desconoce miocarditis
*
†, pericarditis, cianosis Trastornos vasculares Se desconoce palidez*
†Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes tos
Infrecuentes disnea
Se desconoce enfermedad intersticial pulmonar*Error! Reference source not found., Error! Reference
source not found., infiltración eosinofílica,
alveolitis fibrosante, dolor bucofaríngeo
*
†Trastornos gastrointestinales Muy frecuente malestar gástrico, nausea
Frecuentes dolor abdominal, diarrea*Error! Reference source not found., vómito*Error! Reference source not found.
Se desconoce agravamiento de la colitis ulcerosa*, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares Infrecuentes ictericia
*
†Se desconoce insuficiencia hepática*, hepatitis fulminante*, hepatitis†**, hepatitis colestásica*Error! Reference
source not found.67, colestasis* Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes púrpura
*
†, prurito Infrecuentes alopecia, urticariaSe desconoce exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS
*
†), necrólisis epidérmica (síndrome de Lyell)†**, síndrome de Stevens-Johnson†**, exantema, dermatitis exfoliativa†**, angioedema*Error! Reference source not found., pustuloderma tóxico, liquen plano, fotosensibilidad, eritema Trastornos musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivo
Frecuentes artralgia
Se desconoce lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren
Trastornos renales y urinarios Frecuentes proteinuria
Se desconoce síndrome nefrótico, nefritis intersticial, nefrolitiasis*, hematuria, cristaluria**
Trastornos mamarios y del sistema reproductivo
Se desconoce oligospermia reversible†** Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración
Frecuentes fiebre Infrecuentes edema facial
Se desconoce coloración amarilla de la piel y líquidos corporales*44
Investigaciones Infrecuentes elevación de enzimas hepáticas Se desconoce inducción de autoanticuerpos
CDS Versión 4.0
Categorías de las frecuencias: muy frecuente 1/10; frecuente 1/100 a <1/10; infrecuente 1/1000 a <1/100; raro 1/10000 a <1/1000; muy raro <1/10000; se desconoce (no puede calcularse a partir de los datos disponibles)
* Reacción adversa a medicamento identificada después de la comercialización **†ver sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales para su uso.
4.9. Sobredosis
Los síntomas más comunes de sobredosis, similar a los de las sulfonamidas, son náuseas y vómito. Los pacientes con función renal deteriorada tienen riesgo mayor de toxicidad seria. El tratamiento es sintomático y debe ser de soporte, incluyendo alcalinización de la orina. Los pacientes deben ser observados previendo el desarrollo de metahemoglobinemia o sulfahemoglobinemia. Si estos ocurren, tratar apropiadamente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades Farmacodinámicas
Efectos farmacodinámicos
El modo de acción de la sulfasalazina (SSZ) o sus metabolitos, 5-ácido aminosalicilico (5-ASA) y sulfapiridina (SP), está aún bajo investigación, pero puede estar relacionada a las propiedades antiinflamatorias y/o inmunomoduladoras que han sido observadas en animales y en modelos in vitro, por su afinidad por el tejido conectivo y/o a la concentración relativamente alta que alcanza en fluidos serosos, hígado y paredes intestinales, como se demostró en estudios autoradiográficos en animales. En colitis ulcerativa, los estudios clínicos usando SSZ vía rectal, SP y ASA han indicado que la principal acción terapéutica puede residir en la mitad de 5-ASA. La contribución relativa de la droga parental y sus metabolitos mayores en la artitis reumatoidea es desconocida.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Los estudios in vivo han indicado que la biodisponibilidad absoluta de la SSZ administrada oralmente es menor al 15% de la droga parental. En el intestino, la SSZ es metabolizada por las bacterias intestinales a SP y 5-ASA. De las dos especies, la SP es relativamente bien absorbida por el intestino y altamente metabolizada, mientras que 5-ASA es mucho menos absorbida. Absorción: Después de la administración oral de 1 g de SSZ en 9 hombres saludables, menos
En comparación, los niveles máximos en el plasma de SP y 5-ASA ocurren aproximadamente 10 horas después de la dosis. Este tiempo más prolongado es indicativo del transito gastrointestinal en el intestino delgado, donde ocurre el metabolismo mediado por las bacterias. El SP es aparentemente bien absorbido en el colon, con una biodisponibilidad estimada de 60%. En este mismo estudio, el 5-ASA fue mucho menos absorbido del tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad estimada de 10 a 30%.
Distribución: Después de la inyección intravenosa, el volumen de distribución calculado (Vdss) para SSZ fue 7.5±1.6L. La SSZ tiene una alta conjugación a la albúmina (>99.3%), mientras que el SP sólo tiene 70%. La acetilsulfapiridina (AcSP), el principal metabolito de SP tiene aproximadamente 90% de conjugación a las proteínas en el plasma.
Metabolismo: como se mencionó anteriormente la SSZ es metabolizada por las bacterias intestinales a SP y 5-ASA. Aproximadamente 15% de una dosis de SSZ es absorbida como parental y es metabolizada en cierto grado en el hígado a las mismas dos especies. La vida media observada en el plasma para sulfasalazina intravenosa es 7.6±3.4 horas. La ruta principal del metabolismo de SP es por la acetilación a la forma AcSP. La tasa de metabolismo de SP y de AcSP depende del fenotipo acetilador. En los acetiladores rápidos, la media de la vida media de SP es 10.4 horas, mientras que en los acetiladores lentos es 14.8 horas. El SP también puede ser metabolizado para 5-hidroxi-sulfapiridina (SPOH) y N-acetil-5-5-hidroxi-sulfapiridina.
El 5-ASA es metabolizado principalmente en el hígado e intestino a N-acetil-5-ácido aminosalicilico por una ruta no dependiente del fenotipo de acetilación. Debido a los bajos niveles en el plasma producidos por 5-ASA después de la administración oral, no son posibles estimados confiables de la vida media en el plasma.
Excreción:Los SP y 5-ASA absorbidos y sus metabolitos son eliminados primariamente en la orina como metabolitos libres o como conjugados glucurónidos. La mayoría del 5-ASA permanece dentro del lumen colónico y es excretado como 5-ASA y acetil-5-ASA en las heces. La depuración calculada de SSZ después de la administración intravenosa fue 1 L /hr. La depuración renal fue estimada en 37% de la depuración total.
5.3. Datos de seguridad preclínicos
Se realizaron estudios de carcinogenicidad oral por dos años en ratas machos y hembras F344/N y el ratón B6C3F1. Se probo la sulfasalazina en dosis de 84 (496 mg/m2), 168 (991 mg/m2) y 337.5
(1991 mg/m2) mg/Kg/día en ratas. Se observó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de papilomas celulares transicionales en la vejiga urinaria de las ratas machos. En las hembras, 2 (4%) de las ratas con 337.5 mg/kg tuvieron papiloma celular transicional del riñón.
CDS Versión 4.0
El incremento de la incidencia de neoplasias en la vejiga urinaria y riñón de las ratas fue también asociado con un incremento en la formación de cálculos renales e hiperplasia del epitelio celular transicional. Para el estudio en el ratón, se probó la sulfasalazina en 675 (2025 mg/m2), 1350 (4050 mg/m2) y 2700 (8100 mg/m2) mg/Kg/día. La incidencia del adenoma hepatocelular o carcinoma en los ratones machos y hembras fue significativamente mayor que los controles en todas las dosis probadas.
La sulfasalazina no mostró mutagenicidad ni en el ensayo de la mutación reversa bacteriana (pruebas AMES) ni en el ensayo de la célula de linfoma L51784 en el ratón en el gen HGPRT. Sin embargo, la sulfasalazina mostró respuesta mutagénica equívoca en el ensayo de micronúcleo del ratón y
médula ósea de la rata y RBC periférico del ratón y en el intercambio de cromátides hermanas, aberración cromosomal y ensayo de micronúcleos en linfocitos obtenidos de humanos.
Se observó deterioro de la fertilidad masculina en estudios reproductivos realizados en ratas con dosis de 800 mg/Kg/día (4800 mg/m2). Se describieron oligospermia e infertilidad en hombres tratados con sulfasalazina. El retiro de la droga parece tener efectos reversibles.
6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS 6.1 Tiempo de caducidad
60 meses
6.2 Precauciones especiales de almacenamiento Almacenar bajo 30°C
6.3 Naturaleza y contenidos del contenedor
Frasco de plástico de polietileno de alta densidad de color blanco, con tapa plástica a rosca y precinto de seguridad en estuche de cartón.
6.4 Precauciones especiales para la eliminación y otros manejos
