La dermatitis atópica canina (DAC) se con-sidera en la actualidad un síndrome, en el que confluyen múltiples factores. Aunque aun hoy en día, no se conoce completa-mente la patogénesis de esta enfermedad, se considera que está causada por un desequi-librio inmunológico y por una alteración de la barrera cutánea, teniendo además esta enfermedad, una predisposición gené-tica. La alteración en la barrera cutánea y el desequilibrio inmunológico conducen a un cuadro intensamente prurítico, a la aparición de hipersensibilidad a alérgenos ambientales o de la dieta y a un aumento de la predisposición a padecer infecciones cutáneas (Figura 1). El objetivo de este tra-bajo es revisar los recientes hallazgos en la fisiopatología de la atopia canina y resumir sus aspectos clínicos más relevantes. Alteración de la barrera cutánea
La barrera cutánea está constituida funda-mentalmente por el estrato córneo, que a su vez está formado por corneocitos (la-drillos) unidos por lípidos (cemento). Los corneocitos están rodeados de una capa de proteínas interna y una envoltura de lípidos externa (Figura 2). Los lípidos ex-tracelulares están constituidos por cerami-das, ácidos grasos y colesterol. Los lípidos de la epidermis son muy importantes en la función de barrera, en la retención de
agua, en la cohesión y descamación de los corneocitos y en la proliferación y dife-renciación epidérmicas.
La alteración de la barrera cutánea es un aspecto que ha despertado un gran interés en el ámbito científico, tanto en dermato-logía humana como veterinaria.
Desde la década de los años 90, se co-nocía en dermatología humana, que los pacientes con dermatitis atópica presenta-ban xerosis (piel seca) debido a una altera-ción en su barrera cutánea, que se reflejaba en un aumento de las pérdidas de agua a través de la epidermis. Esta alteración de la barrera cutánea estaba asociada a una alteración del metabolismo de los lípidos de la epidermis, que provocaba una dis-minución de las ceramidas. En la especie canina, no se ha podido demostrar una alteración de la función de la epidermis, pero sí defectos estructurales en la barre-ra epidérmica de los pacientes con DAC (disminución del grosor de la epidermis y longitud de los depósitos de lípidos en el estrato córneo).
La función de la barrera cutánea pue-de ser evaluada con diferentes métodos no invasivos. El más aceptado es la me-dida de la pérme-dida de agua a través de la epidermis (TEWL). En la piel con le-siones y sin lele-siones de los perros con DAC se ha demostrado un aumento de la TEWL, aunque no se ha podido corre-lacionar con la severidad de las lesiones.
Dermatitis atópica canina
( I )
Actualización en el conocimiento de la
fisiopatología de esta enfermedad y en
sus aspectos clínicos e histológicos
más relevantes
Ana María Ríos Boeta
Hospital Clínico Veterinario UAX Servicio de Dermatología
Las ceramidas son moléculas compuestas por un ácido graso y diferentes presen-taciones de esfingosina, y se encuentran principalmente en la bicapa lipídica in-tercelular. El incremento de la TEWL en perros con DAC ha sido asociado con una disminución de los niveles de ceramidas. En pacientes con DAC, la disminución de la concentración de ceramidas parece también estar relacionada con el grado de inflamación. La ultra estructura de las ca-pas superiores de la epidermis también está alterada. La esfingosina 1-fosfato (S1P) es un componente importante de los lípidos del estrato córneo y se ha encontrado dis-minuido en la piel de animales con DAC. La filagrina es una proteína que se en-cuentra en el interior de los corneocitos y que tiene como función agregar los fi-lamentos de queratina. Los estudios en la dermatitis atópica humana muestran que las mutaciones en la filagrina son uno de los factores más importantes para el
de-sarrollo de la dermatitis atópica, aunque este factor no se ha encontrado de manera consistente en la especie canina.
La alteración de la barrera cutánea pro-voca la perdida de agua a través de la piel, favoreciendo la penetración de los alérge-nos ambientales y las infecciones cutáneas (Figura 3).
Desequilibrio inmunológico La alteración en la barrera cutánea, fa-vorece la penetración a través de la piel de alérgenos que provocan una respuesta inmunitaria tipo Th2, que produce pre-dominantemente citoquinas tipo IL-4,IL-5,IL-6,IL-10 e IL-13 aunque también es-tán presentes las citoquinas Th1 (IL-2 e interferón ϒ (IFN-ϒ)). Las lesiones agudas se caracterizan por la presencia de linfoci-tos CD4+, Th2 y eosinófilos y liberación de IL-4 e IL-13, jugando estas citoquinas un papel importante en la liberación de F.1
F.3 F.3
FIguRA 1. Fisiopatología de la dermatitis atópica. Factores primarios y secundarios.
FIguRA 2. Composición de la barrera cutánea.
FIguRA 3. Efectos de la alteración en la barrera cutánea en los pacientes con dermatitis atópica.
BARRERA CUTÁNEA • Ladrillos: células de la piel • Cubierta de proteínas = Resistencia
• Perdida de agua a través de la piel
• Aumento de la permeabilidada a compuestos hidrofílicos • Disminución del contenido de agua del estrato corneo • Dismunución de la barrera contra los agentes infecciosos
Prurito Alérgenos ambientales
Th1
Th2
Infeciones Comida
• Mortero: matríz lipídica - colesterol - celamída - ácidos grasos = Barrera permeable Dermatitis atópica Desequilibrio inmunològico Pérdida de agua= deshidratación
Alteración de la barrera cutánea
IgE. En los cuadros más crónicos hay un predominio de macrófagos, con citoquinas tipo Th1 (IL-2 e IFN-ϒ) (Figura 4).
La interleuquina-31 es una citoquina descrita recientemente que tiene un pa-pel importante en la DAC y en el prurito. Los receptores de la IL-31 se encuentran en la raíz dorsal ganglionar y activan los mediadores protein y Janus quinasa. La IL-31 puede ser detectada en más de un 50% de los perros con DAC, pero no en perros con otras enfermedades inflamatorias.
En la actualidad se sabe que aunque en la mayoría de pacientes con DAC suele haber una respuesta de IgE frente a los alérgenos ambientales, no todos los in-dividuos con una dermatitis atópica tie-nen respuesta de IgE frente a alérgenos ambientales o alimentarios. Este tipo de dermatitis pruriginosa se ha denominado dermatitis similar a la atopia.
El papel de las infecciones en la DAC
En medicina humana existen muchos es-tudios que han observado una relación entre las infecciones cutáneas y la grave-dad de los cuadros de dermatitis atópica, sugiriendo un efecto directo entre los mi-croorganismos y el sistema inmune.
Desde el punto de vista histórico, en el año 2001 quedó bien establecido que los perros con DAC frecuentemente padecen infecciones bacterianas recurrentes en la piel y en los oídos, siendo el Staphylococcus pseudintermedius el agente etiológico más frecuente.
Los perros con DAC tienen una mayor adherencia y colonización de los Staphylo-coccus a la piel, tanto en zonas con lesiones como no lesionales, comparado con los perros sanos (Figura 5). La importancia de la colonización bacteriana en el desarrollo del prurito se demuestra en que en mu-chos pacientes con DAC, el tratamiento con antibióticos mejora los síntomas clíni-cos. El mecanismo de inducción al prurito sigue siendo desconocido, pero se ha suge-rido que las exotoxinas del Staphylococcus producen una estimulación inespecífica de las células T, actuando como superan-tígenos.
Las infecciones por levaduras, especial-mente Malassezia pachydermatis, son tam-bién frecuentes en pacientes con DAC. Se
ha sugerido que las proteínas de la Malas-sezia pueden actuar como antígenos en los perros con DAC.
Los recientes avances en bioinformáti-ca y el desarrollo de técnibioinformáti-cas molecula-res han revolucionado el análisis del mi-crobioma cutáneo (la población total de bacterias en diferentes lugares de la piel). La piel de las personas tiene un micro-bioma muy heterogéneo, con mucha di-versidad entre individuos y localizaciones cutáneas. En contraste, los pacientes con dermatitis atópica presentan cambios en el microbioma que son relevantes en la patogénesis de la enfermedad. Durante los brotes de la enfermedad se reduce drásti-camente la biodiversidad de la microflora, con dominancia del S. aureus. Este hecho está directamente correlacionado con la gravedad del cuadro clínico. La mejora de la barrera cutánea y el tratamiento an-tiinflamatorio, parecen contrarrestar este hecho adverso y mejoran la diversidad de la flora cutánea.
Los estudios del microbioma en la es-pecie canina son mucho más limitados y sugieren una menor diversidad de especies que en el microbioma humano. Es intere-sante, sin embargo, señalar que las muestras obtenidas en pacientes con DAC, sugieren una disminución de la diversidad de la mi-croflora, coincidiendo con los hallazgos en medicina humana.
Las proteínas del Staphylococcus pueden penetrar a través del estrato córneo alte-rado, provocando la degranulación de los mastocitos y estimulando la respuesta in-mune. Este efecto no requiere el desarrollo de una invasión tisular o de una foliculitis, ya que se ha observado que simplemente el sobrecrecimiento bacteriano en la su-perficie de la piel, provoca eritema y pru-rito (Figura 6).
Tanto en la colonización o infección por el Staphylococcus o por Malassezia pa-chydermatis, son más importantes los fac-tores ambientales y del hospedador, que la virulencia microbiana en sí misma. Predisposición genética y factores ambientales
La DAC es una enfermedad hereditaria, en la cual la interacción con los factores am-bientales influye en el riesgo de padecer la enfermedad y también en su fenotipo. Un
estudio realizado sobre perros guía britá-nicos indicaba que casi un 50% del riesgo de desarrollar DAC estaba determinado por el genotipo del individuo. Estudios genómicos desarrollados hasta ahora en la DAC, han descubierto numerosos genes candidatos, posiblemente implicados en la patogenia debido a su papel inmunitario, formación de la barrera de la piel, apopto-sis e inflamación.
Además de la genética, hay evidencia que sugiere que la exposición a ciertos factores ambientales influye en la preva-lencia y el curso de la DAC. Por ejemplo, vivir en áreas rurales o la alimentación con dietas no comerciales estaban nega-tivamente asociados con el desarrollo de DAC, mientras que la exposición a altos niveles de humo se ha asociado con una mayor prevalencia de alergias en la piel.
Se empieza a clarificar que la DAC es una enfermedad genotípicamente comple-ja e influida por una variedad de factores
ambientales. Es crítico realizar estudios bien diseñados, y con buena capacidad estadística para identificar los factores genéticos y ambientales implicados en el desarrollo y progresión de la enfermedad. El reconocimiento de tales factores puede ayudar a identificar nuevas dianas y nue-vas terapias para una mejor prevención y control de la enfermedad.
Dermatitis atópica y su relación con las reacciones adversas a los alimentos
Aunque hasta ahora, la dermatitis atópi-ca y la reacciones adversas a los alimentos se han considerado entidades clínicas di-ferentes, la mayoría de las publicaciones recientes incluyen dentro de la DAC la lla-mada dermatitis atópica inducida por los alimentos, ya que los aspectos clínicos la hacen prácticamente indiferenciable de la DAC inducida por alérgenos ambientales. F.4
F.6 F.5
FIguRA 4. Efectos de la alteración de la barrera cutánea, el prurito, los alérgenos ambientales y los agentes infecciosos en el sistema inmunológico del paciente atópico.
FIguRA 5. Citología que muestra un sobrecrecimiento bacteriano y de Malassezia en la piel de un perro con dermatitis atópica.
FIguRA 6. Detalle de la piel de la zona inguinal con eritema, liquenificación y excoriación en un perro con DAC y sobrecrecimiento bacteriano. Alergénos, bacterias Rascado, inflamación secundaria Mastocito Mastocito activado Macrófagos Citoquinas Linfocitos Th2 IgE Células de Langerhans
Aspectos clínicos
Desde el punto de vista histórico, el pru-rito, especialmente en pies, axilas y cara, fue la principal característica clínica de la DAC (Figuras 7-11).
En el año 2010 se propuso una serie de criterios diagnósticos, basados en un meta análisis de 1096 perros, en más de 15 diferentes países de todo el mundo (Ta-bla 1 y 2). Estos criterios mostraron una sensibilidad del 85% y una especificidad del 79%. Estos valores eran superiores a los porcentajes obtenidos con los criterios propuestos por Willemse y Prelaud.
Edad de aparición
La revisión de la literatura científica con-firma que la mayoría de los perros desa-rrollan los síntomas clínicos antes de los tres años de edad. El bulldog francés y el Shar-pei parecen desarrollar la DAC antes que otras razas de perros. En relación con la DAC asociada con alérgenos ambienta-les, comparada con la dermatitis atópica inducida por alimentos, se ha observado que esta última puede tener una inciden-cia mayor en perros menores de un año (< a 1 año, 46,5 versus 38,6%) y en perros mayores (> a 6 años, 8,7 versus 3,8%) en
F.7 F.8
Tabla1. Criterios de Favrot para el diagnóstico de la DAC (1).
Edad de aparición antes de los tres años de edad.
Vida del perro predominantemente en el interior de la casa.
Prurito con buena respuesta a los corticoides.
Afección de los dedos de las extremidades anteriores. Afección del pabellón auricular. No afección del margen auricular. No afección del área dorso lumbar. - Sensibilidad al cumplirse 5 criterios,
85,4%, especificidad 79,1%. - Sensibilidad al cumplirse 6 criterios,
58,2%, especificidad 88,5%.
Tabla 2. Criterios de Favrot para el diagnóstico de la DAC (2).
Edad de aparición antes de los tres años de edad.
Vida del perro predominantemente en el interior de la casa.
Prurito sin lesiones al comienzo de la enfermedad.
Afección de los dedos de las extremidades anteriores. Afección del pabellón auricular. No afección del margen auricular. No afección del área dorso lumbar. - Sensibilidad al cumplirse 5 criterios,
77,2%, especificidad 83,0%. - Sensibilidad al cumplirse 6 criterios,
42,0%, especificidad 93,7%.
FIguRA 7. Perra de raza Dálmata, con la clásica distribución de lesiones en la DAC (cara, interdigital y axilar).
FIguRA 8. Detalle del mismo perro, donde se observa eritema y alopecia alrededor de los ojos, nariz y labios.
FIguRA 9. Eritema y excoriación debido al prurito, en la cara interna del pabellón auricular.
comparación con perros con DAC asocia-da a alérgenos ambientales.
Predisposición racial
Aunque existen diferencias geográficas, la mayoría de los estudios coinciden en que las razas West Highland White terrier (WHWT), Labrador Retriever, Golden Retriever, Bóxer, Bulldog francés, Pastor alemán y Cocker spaniel, representan las razas más afectadas.
Estacionalidad
Mientras que la atopia inducida por ali-mentos no es estacional, algunas DAC asociadas a alérgenos ambientales en sus inicios pueden ser estacionales, pero a me-dida que la enfermedad se hace crónica, los pacientes presentan síntomas todo el año. La estacionalidad suele coincidir con los meses de primavera y verano.
Síntomas clínicos
El aspecto más común de la DAC es la presencia de prurito, y en muchos casos el prurito precede a la aparición de otras lesiones (prurito sine materia). El prurito se caracteriza por tener una buena respuesta a los corticoides y afecta a la parte distal de las extremidades (62-81%), la cara (27-57%), piel del abdomen (39-66%) y orejas (46-60%). La afección de las áreas flexoras ha sido descrita en un 38% de los perros con DAC. Algunas razas parecen expresar fenotipos específicos (Tabla 3).
Además del prurito, los perros con DAC pueden presentar una variedad de lesiones
primarias o secundarias. Las lesiones más frecuentes son el eritema, las máculas y pápulas eritematosas, la alopecia auto in-ducida, la excoriación, la hiperpigmenta-ción y la liquenificahiperpigmenta-ción (Figuras 12-14). Además, la DAC se complica frecuente mente con infecciones por levaduras (28-33% de los casos) o bacterias (55-66% de los casos) (Figuras 15-17). Otros síntomas clínicos menos frecuentes son la urtica-ria (2-3%), piodermas externas (1-11%), hiperhidrosis (4-13%), fistula interdigital (13-22%) y seborrea oleosa (8-14%). Las lesiones también pueden tener una dife-renciación racial: siendo las reacciones ur-ticariformes mucho más frecuentes en los Bóxer, la fistula interdigital en el Labra-dor Retriever, las piodermas externas en el Pastor alemán, el Labrador y el Golden Retriever, la seborrea con hiperhidrosis en el West Highland terrier y el Pastor ale-mán (Figuras 19 y 20). Es interesante su-brayar que no parece haber diferencias en el fenotipo clínico entre la DAC asociada a alérgenos ambientales y la dermatitis atópica inducida por los alimentos. Trastor nos no-cutáneos asociados a la DAC
La DAC puede presentarse con otros sín-tomas no dermatológicos como la rinitis o la conjuntivitis. Una publicación reciente cifra la presencia de conjuntivitis en un 21-30% de los casos, mientras que la rinitis apareció en menos de un 7% de los casos incluidos. Se ha observado que la coloni-zación bacteriana del saco conjuntival fue
F.11 F.10
FIguRA 10. Eritema interdigital y cambio de coloración del pelo blanco a un color pardo rojizo debido a la humedad provocada por el lamido.
FIguRA 11. Lesiones axilares e inguinales crónicas en un perro West Highland terrier con DAC crónica.
Tabla 3. Fenotipos de DAC dependiendo de la raza. Raza Características clínicas
Dálmata - Distribución labial.
- Menor incidencia del prurito sin lesiones.
Bóxer - Mayor frecuencia de cuadros de urticaria y otitis externa. Bulldog francés - Distribución en axilas, párpados y superficies flexoras.
Pastor alemán - Distribución en codos, extremidades posteriores, tórax y formas generalizadas.
- Predominio de cuadros seborreicos y piodermas externas y menor incidencia de prurito sin lesiones.
Shar-peis - Distribución en tórax, extremidades posteriores, superficies flexoras y zona dorso lumbar.
- Mayor incidencia de otitis.
- Menor incidencia del prurito sin lesiones. West Highland
White terrier
- Distribución dorso lumbar, podal, superficies flexoras, labios, cara, genitales y cuadros generalizados.
- Mayor incidencia de cuadros seborreicos y dermatitis por Malassezia. - Menor incidencia de conjuntivitis.
Labrador - Mayor incidencia de piodermas externas y piel seca. - Mayor incidencia de fístulas interdigitales.
F.12
F.14 F.15
F.13
FIguRA 12. Lesiones papulares en el párpado de un perro de raza Bulldog francés con DAC.
FIguRA 13. Alopecia secundaria al prurito en un Yorkshire terrier con DAC.
FIguRA 14. Liquenificación, eritema, hiperpigmentación y seborrea en el pabellón auricular de un paciente con DAC. FIguRA 15. Pioderma superficial en la zona de inguinal de un perro con DAC.
mayor en perros con DAC que en perros sanos, siendo el Staphylococcus pseudinterme-dius, la bacteria más frecuente. Además, los perros atópicos tienen un número de cé-lulas epiteliales queratinizadas y linfocitos significativamente mayor en las citologías del saco conjuntival, y los eosinófilos solo se observan en las citologías provenientes de perros con DAC.
Lesiones histólogicas en la dermatitis atópica canina
Las hallazgos histológicos clásicos en la dermatítis atópica han sido establecidos en: hiperplasía epidérmica, hiperqueratosis paraqueratótica y ortoqueratótica, hiper-granulosis, espongiosis, melanosis y exoci-tosis leucocitaria. En la dermatitis atópica parece haber un aumento de los mastoci-tos, pero el aumento de los eosinófilos sólo aparece en un 15% de los casos.
Se han realizado estudios para definir el infiltrado inflamatorio en la DAC, y se ha observado un infiltrado mixto perivascular formado por células T, células dendríticas, eosinófilos, y mastocitos hiperplásicos. El infiltrado epídermico está compuesto por células T, células de Langerhans y algún eosinófilo.
Los últimos hallazgos parecen sugerir que la DAC se asemeja histológicamente a un tipo de reacción retardada, caracteriza-da por un patrón inflamatorio superficial perivascular con dermatitis mononuclear de perivascular a intersticial, con presencia de neutrófilos y eosinófilos. En la DAC se produce una reacción a los alérgenos que provoca la degranulación de los mastocitos y de los eosinófilos.
F.16
F.18 F.19
F.17
FIguRA 16. Detalle de las lesiones, donde se observan collaretes epidérmicos, descamación e hiperpigmentación. FIguRA 17. Lesiones hiperpigmentadas, alopecia y con sobrecrecimiento de Malassezia, en un perro de raza Mastín español con DAC.
FIguRA 18. Pioderma externa en un perro de raza Pastor alemán con DAC.
FIguRA 19. Seborrea, liquenificación y sobrecrecimiento de
Malassezia en la piel de la cara ventral del cuello, en un perro de raza West Highland terrier, con dermatitis atópica.
Conclusiones
En los 10 últimos años se ha realizado un enorme esfuerzo para conocer y definir la fisiopatología, los aspectos clínicos e his-tológicos de la DAC. Los trastornos en la barrera cutánea y las interacciones de la microflora con el hospedador, parecen ser alteraciones primarias y tener un papel re-levante en la DAC. La expresión de la fila-grina parece estar alterada en la piel de los perros con DAC, asociada a una alteración en la producción y función de los lípidos epidérmicos. Las bacterias de la superfi-cie de la piel pueden invadir e infectar la piel del paciente con DAC y contribuir a la inflamación, actuando como alérgenos convencionales o como superantígenos y activando las células T y toda la cascada inflamatoria.
Por otra parte, se han desarrollado un conjunto de criterios nuevos que han mejorado, en comparación a los más an-tiguos, la sensibilidad y la especificidad en el diagnóstico. Estos criterios, además, han permitido el desarrollo de nuevos sistemas de evaluación de la gravedad del cuadro clínico, y han permitido realizar de mane-ra más eficiente, una medicina basada en la evidencia. Se han observado también di-ferencias en el fenotipo de la enfermedad, dependiendo este de la raza del animal. Sin embargo, los estudios más recientes han demostrado que la dermatitis atópica provocada por la comida, es indiferencia-ble clínicamente de la dermatitis atópica inducida por los alérgenos ambientales.
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