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Resistencia de levaduras del género Candida al fluconazol

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REVISIÓN DE TEMA

5HVLVWHQFLDGHOHYDGXUDVGHOJpQHUR

Candida

DOÁXFRQD]RO

&DUORV+HUQDQGR*yPH]4XLQWHUR

Candida

\HDVW·VUHVLVWDQFHWRÁXFRQD]RO

&RUUHVSRQGHQFLD &DUORV*yPH]8QLGDGGHLQIHFWRORJtD+RVSLWDO8QLYHUVLWDULR 6DQ,JQDFLR%RJRWi'&&RORPELD&UD1RGR SLVR7HOpIRQR3%;'LUHFFLyQ HOHFWUyQLFDFKJRPH]#KXVLRUJFR 5HFLELGR$FHSWDGR 8QLGDGGH,QIHFWRORJtD+RVSLWDO8QLYHUVLWDULR6DQ,JQDFLR %RJRWi'&&RORPELD

Resumen

Las infecciones por levaduras del género Candi-da VSVRQFDGDYH]PiVSUHYDOHQWHVHQSDFLHQWHV KRVSLWDOL]DGRVHVSHFLDOPHQWHHQJUXSRVGHPD

-\RUULHVJRFRPRSXHGHQVHUSDFLHQWHVFRQQHR -plasia hematológica bajo tratamiento de

quimio-WHUDSLD \ HQ FXLGDGRV LQWHQVLYRV /D UHVLVWHQFLD

de Candida sp. representa un reto terapéutico que deja un menor número de posibilidades para el tratamiento de estas infecciones que se

FDUDFWHUL]DQDVXYH]SRUXQDDOWDPRUELPRUWD -lidad. Esta revisión describe los mecanismos de resistencia de Candida VSDÁXFRQD]RO\ORVIDF -tores de riesgo para la adquisición de éstos.

3DODEUDVFODYHVÁXFRQD]ROCandida, Candida

albicans, Resistencia a medicamentos, Farmaco-rresistencia microbiana, Resistencia a múltiples medicamentos, Farmacorresistencia micótica.

Abstract

<HDVW LQIHFWLRQV RI WKH JHQXVCandida sp are

EHFRPLQJPRUHSUHYDOHQWLQKRVSLWDOL]HGSDWLHQWV HVSHFLDOO\ LQ KLJK ULVN JURXSV VXFK DV SDWLHQWV ZLWK KHPDWRORJLF PDOLJQDQF\ XQGHUJRLQJ

FKHPRWKHUDS\ DQG LQ LQWHQVLYH FDUH XQLWV Candida sp’s resistance represents a therapeutic

FKDOOHQJH WKDW OHDYHV IHZHU RSSRUWXQLWLHV IRU WKH WUHDWPHQW RI WKHVH LQIHFWLRQV ZKLFK DUH FKDUDFWHUL]HG E\ KLJK PRUELGLW\ DQG PRUWDOLW\ 7KLV UHYLHZ GHVFULEHVCandida sp’s resistance

PHFKDQLVPVWRÁXFRQD]ROHDQGWKHULVNIDFWRUV

for their acquisition.

.H\ ZRUGV )OXFRQD]ROHCandida, Candida

albicans, therapeutic use, Drug Resistance, Microbial Drug Resistance, Multiple Drug Resistance, Fungal Drug Resistance.

Introducción

Después de la introducción de las primeras me-dicaciones antimicóticas en los años cincuenta con la aparición de los polienos, el surgimiento de nuevos medicamentos para infecciones

mi-FyWLFDV VLVWpPLFDV KD VLGR PX\ PRGHVWR VL OR

comparamos con el desarrollo de los agentes antibacterianos. El posterior surgimiento de los

D]ROHVHQODGpFDGDGHORVVHWHQWD\ORVWULD]ROHV FRQ VX UHSUHVHQWDQWH PiV LPSRUWDQWH HO ÁX

-$FODUDFLyQ$UWtFXORHVFULWRSRUHQFDUJRGHODUHYLVWD,QIHFWLR\GHVDUUROODGRFRQ DEVROXWDLQGHSHQGHQFLDSRUSDUWHGHORVDXWRUHVFX\DVRSLQLRQHVQRUHIOHMDQ QHFHVDULDPHQWHHOSHQVDPLHQWRGHODUHYLVWDGHVXVHGLWRUHVRGHOSDWURFLQDGRU GHOVXSOHPHQWR

(2)

FRQD]RO)&=DSDUWLUGHORVDxRVRFKHQWDKD SHUPLWLGRVXXVRPiVJHQHUDOL]DGRHQWUHRWUDV UD]RQHV SRUTXH FRLQFLGLy FRQ OD SDQGHPLD GH VLGD\ODVLQGLFDFLRQHVWHUDSpXWLFDVGHULYDGDVGH

ésta. Además de las ventajas farmacocinéticas

GHO)&=HQUHODFLyQFRQVXSRVRORJtDWDPELpQ ODGLVSRQLELOLGDGHQHOPHUFDGRIDFLOLWyVXXVR

sin embargo, como consecuencia de su uso

WDQ JHQHUDOL]DGR VH KD GHVDUUROODGR HQ OHYD -duras como Candida sp. el riesgo potencial de resistencia. Este fenómeno que se encuentra ampliamente documentando en la literatura desde 1988.

(QODDFWXDOLGDGODUHVLVWHQFLDLQIRUPDGDDO)&=HQ

especies de Candida albicans es cercana al 3%, con

YDULDFLRQHVUHJLRQDOHV\ORFDOHVPX\QRWRULDV(1,2,3).

+DVWDHOGHORVSDFLHQWHVFRQVLGD\FDQGL

-GLDVLVPXFRFXWiQHDSUHVHQWDEDUHVLVWHQFLDD)&=

antes del surgimiento de la terapia antiretroviral

DOWDPHQWH HIHFWLYD 7$5$( OD FXDO VH UHODFLRQy

con las dosis administradas o la duración del trata-miento, por lo que se interpretó como un tipo de resistencia adquirida. En los últimos años, con el

XVRGH7$5$(ORVHSLVRGLRVGHFDQGLGLDVLVPXFR

-FXWiQHDUHFXUUHQWHVRQFDGDYH]PHQRVIUHFXHQWHV \ SRU HVWD FRQGLFLyQ OD UHVLVWHQFLD D ORV D]ROHV

actualmente no es de gran impacto en los países

LQGXVWULDOL]DGRV(VWRVLQHPEDUJRQRHVH[WUDSR

-ODEOHDSDtVHVHQFRQGLFLRQHVGHH[WUHPDSREUH]D

como los del continente africano, donde se siguen

UHSRUWDQGRSRUFHQWDMHVVLJQLÀFDWLYRVGHCandida VS UHVLVWHQWH D D]ROHV DLVODGDV HQ RURIDULQJH GH

pacientes con VIH, con informes de Candida albi-cansUHVLVWHQWHDÁXFRQD]ROKDVWDHQHO(4). En

&RORPELD*XWLpUUH]\FRODERUDGRUHVHQPXHVWUDV

de orofaringe de 56 pacientes con candidiasis oral

SVHXGRPHPEUDQRVD FRQ LQIHFFLyQ SRU 9,+VLGD HQFRQWUDURQ UHVLVWHQFLD DO ÁXFRQD]RO GHO SDUD&DQGLGDVS\FRQSDWUyQ6HQVLEOH'RVLV

Dependiente (SDD)(5). No menos importante es la

frecuencia de Candida sp. como causante de otras infecciones comunes como vulvovaginitis, que se

UHSRUWDQ FRQ UHVLVWHQFLD D D]ROHV(6,7,8) \ FRPSOL

-caciones infecciosas en huéspedes inmunosupri-midos que reciben terapias inmunosupresoras o

terapia biológica que son motivo de preocupación por el cambio en la epidemiología de este tipo de infecciones (9).

Mecanismos de resistencia (10)

/RVGHULYDGRVWULD]yOLFRVFRPRHO)&=LQKLEHQGH IRUPDVHOHFWLYDODHQ]LPDįHVWHUROGHPHWLODVD

en la síntesis del ergosterol, que es dependiente del citocromo p450. La depleción del ergosterol, en conjunto con la acumulación de compuestos intermedios en la síntesis del mismo, conlleva a una pérdida de la funcionalidad de la membrana plasmática (10, 11).

Se describen tres posibles mecanismos en la

JpQHVLV GH OD UHVLVWHQFLD HO SULPHUR HV OD PR

-GLÀFDFLyQ GH OD HQ]LPD EODQFR HO VHJXQGR OD LQFDSDFLGDG GH DOFDQ]DU FRQFHQWUDFLRQHV

adecuadas del antibiótico en el sitio de acción por la presencia de barreras de permeabilidad

R VLVWHPDV GH ERPEHR DFWLYR \ SRU ~OWLPR OD LQDFWLYDFLyQGHODQWLELyWLFRSRUPRGLÀFDFLyQGHO PLVPR'HWRGRVpVWRVHQHOFDVRGHORVD]ROHV

sólo se conocen los dos primeros como poten-ciales causas de resistencia.

En las especies de Candida\HQPXFKRVRWURV KRQJRV HO JHQ (5* VH HQFDUJD GH OD VtQWH

-VLV GH OD (UJS R OD HQ]LPD į GHPHWLODVD

indispensable para la síntesis del ergosterol. La

UHVLVWHQFLDDORVD]ROHVVHKDGHVFULWRHQDLVOD -mientos clínicos en los que se demuestra una

GLVPLQXFLyQ GH OD H[SUHVLyQ GH GLFKD HQ]LPD RODSUHVHQFLDGHPXWDFLRQHVHVSHFtÀFDVTXHOD DIHFWDQHQVXHVWUXFWXUDRIXQFLyQ\SXHGHVHU

inducida por regulación negativa de su síntesis

WUDV OD H[SRVLFLyQ SURORQJDGD DO ÁXFRQD]RO(12).

2WUDVHQ]LPDVLQYROXFUDGDVHQODVtQWHVLVGHOHU

-JRVWHUROFRPROD©5 – 6 desaturasa pueden

tam-bién ser responsables de este fenómeno (13).

En relación con el sistema de transporte activo

DWUDYpVGHERPEDV\FRQEDVHHQPRGHORVH[ -perimentales con otras levaduras no patógenas como Sacharomyces cerevisiae, se ha logrado

(3)

determinar la presencia de un conjunto de ge-nes denominados factores de resistencia

múlti-SOHRSOHLRWUySLFDDIiUPDFRV3'53OHLRWURSLF 'UXJ5HVLVWDQFHGDGRTXHFRQÀHUHQUHVLVWHQFLD

a múltiples medicamentos sin ninguna

semejan-]DHVWUXFWXUDOGHÀQLGD

(OSULPHURGHHOORVGHÀQLGRHQ&DQGLGDVSSIXH 0'5HOFXDOFRGLÀFDXQDSURWHtQD0'5STXH

pertenece a una superfamilia de proteínas trans-portadoras transmembranales con 6 dominios,

0)60DMRU)DFLOLWDWRUV6XSHUIDPLO\6HKDGH -mostrado en ratones que la sobreproducción de

HVWDSURWHtQDFRQÀHUHUHVLVWHQFLDDO)&=(14).

2WURV GH ORV JHQHV FDUDFWHUL]DGRV VH GHQRPL

-QDQ &'5 \ &'5 TXH FRGLÀFDQ XQD SURWHtQD WUDQVSRUWDGRUDGHOWLSR$%&$73%LQGLQJ&DV -sette), también de tipo multifuncional para una variedad de compuestos. En relación con estos rasgos de resistencia adquiridos, se sabe, por ejemplo, que algunos de estos además se

rela-FLRQDQQRVyORFRQUHVLVWHQFLDDORVD]ROHVVLQR FRQPD\RUYLUXOHQFLDGHODOHYDGXUDFRPRRFX -rre en el caso de C glabrata con sobreexpresión de la mutación CgPDR1 (15).

La evidencia a favor de estos mecanismos de

re-VLVWHQFLDVHDSR\DHQODSUHVHQFLDGHDLVODPLHQ -tos clínicos de pacientes con sida sometidos a

WHUDSLDFRQ)&=SRUODUJRVSHULRGRVGHWLHPSR FRQQLYHOHVKDVWDGLH]YHFHVPD\RUHVGHORVKD -bitualmente presentados para productos como

ODSURWHtQDVLQWHWL]DGDGH&'5\ODPD\RUVXV

-FHSWLELOLGDG GH ODV FHSDV DO )&= \ RWURV D]ROHV

cuando se produce deleción de estos genes (12).

Poblaciones de riesgo de infección o colonización por Candida sp. resistente a azoles

Con el aumento de la disponibilidad de recursos tecnológicos para el cuidado de pacientes con patologías neoplásicas, reumatológicas o

crítica-mente enfermos, el riesgo de infecciones micó-ticas sistémicas (16) reemerge como un problema

potencial que se ve agravado por la resistencia a

ORVD]ROHV\HQSDUWLFXODUDO)&=

Este aspecto debe llamar la atención de todas aquellas personas que participen en el tratamiento de este tipo de pacientes, debido a que la candi-diasis sistémica tiene una mortalidad atribuible cercana al 40% en las diferentes series, con tasas de mortalidad anual de 1,2 por 100.000 en pa-cientes oncológicos (16, 17, 18), que pueden ser aun

PD\RUHVVLODHVSHFLHGHCandida causante de la

LQIHFFLyQDGHPiVHVUHVLVWHQWHD)&=

$ SDUWLU GH OD LQWURGXFFLyQ GHO ÁXFRQD]RO HQ

1990, se generó una presión selectiva a través del uso de este agente para tratamiento o

pro-ÀOD[LVTXHSXGRJHQHUDUVHOHFFLyQGHPLFURRU -ganismos resistentes. Se determinaron cambios

HQ OD HFRORJtD GH OD ÁRUD LQWUDKRVSLWDODULD HQ

varios estudios que demostraron que tras el uso

GH ÁXFRQD]RO VH LQFUHPHQWDED OD FRORQL]DFLyQ

por Candida no albicans. Esto fue claramente

YLVLEOHHQHVSHFLDOFRQODHVWUDWHJLDGHSURÀOD[LV

en pacientes con neoplasias hematológicas bajo protocolos de quimioterapia.

(QHVWXGLRVGHFDVRV\FRQWUROHVVHGRFXPHQ -tó igualmente que en pacientes con sida en tratamiento para candidiasis mucocutánea, el

DQWHFHGHQWHGHFRQVXPRSUHYLRGHD]ROHV\ORV HVWDGRVDYDQ]DGRVGHLQPXQRVXSUHVLRQFRQED -jos conteos de CD4 se asociaban con

emergen-FLDGHUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO(19). En un estudio

posterior multivariado no se encontró relación con el conteo de CD4 pero, en cambio, la histo-ria de uso de medicamentos antituberculosos o quinolonas se asoció con la pérdida de

suscep-WLELOLGDGDÁXFRQD]ROSRUODVXSUHVLyQGHODÁRUD

bacteriana endógena (20,21).

La determinación de factores de riesgo para

(4)

no HIV se ha estudiado, aunque no tan extensa-mente. En algunas series de casos pequeñas en pacientes neutropénicos se ha documentado la presencia de infecciones por C. krusei que se

KD DVRFLDGR FRQ OD H[SRVLFLyQ SUHYLD D ÁXFR

-QD]RO OD QHXWURSHQLD VHYHUD \ HO DQWHFHGHQWH

de leucemia aguda. En el caso de C. glabrata, el uso previo de anfotericina B, antibióticos de amplio espectro, uso de catéteres intravenosos

FHQWUDOHVKHPRGLiOLVLV\WXPRUHVVyOLGRVVHKDQ DVRFLDGRFRPRIDFLOLWDGRUHVGHODFRORQL]DFLyQH

infección por este microorganismo (21). Algunos

HVWXGLRVWDPELpQKDQDVRFLDGRHOXVRSURÀOiFWLFR GHOÁXFRQD]RO(22). Se presenta habitualmente un

patrón de múltiples mecanismos de resistencia (mutaciones puntuales en sitio blanco de acción

HQ]LPiWLFR\ERPEDVGHH[SXOVLyQGHODQWLPLFyWL -co, especialmente). (21,23). De forma indirecta se ha

demostrado cómo los pacientes con candidemias

UHVLVWHQWHV DO ÁXFRQD]RO WHQtDQ DQWHFHGHQWH GH

haberlo recibido por lo menos dos semanas antes

YVS(24). En la serie de Chen

\FRODERUDGRUHV (17), la mortalidad por candidemia

se asoció a la presencia en el análisis univariado

GHFKRTXHWURPERFLWRSHQLD3&5!PJGO %81PD\RUDPJGO\SXQWXDFLyQGH$SDFKH ,,PD\RUGHSXQWRV(QHODQiOLVLVPXOWLYDULD -do, estos mismos autores demostraron que la presencia de trombocitopenia fue el único factor asociado al desenlace primario (mortalidad). Al

UHDOL]DU HO DQiOLVLV ÀQDO GH ORV FDVRV FXDQGR VH UHGXMRGHIRUPDDUELWUDULDHO&,0DPHQRVGHnjJ POSDUDFRQVLGHUDUUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]ROHQXQ

análisis post hoc,VHREWXYRVLJQLÀFDQFLDHVWDGtVWLFD

para el desenlace primario (17).

7DNDNXUD \ FRODERUDGRUHV UHDOL]DURQ XQ SUR

-JUDPD GH YLJLODQFLD \ HYDOXDURQ VREUHYLGD HQ

aquellos pacientes con infecciones por Candi-da HQ WRUUHQWH VDQJXtQHR \ IDFWRUHV GH ULHVJR UHODFLRQDGRV FRQ UHVLVWHQFLD DO ÁXFRQD]RO (Q -contraron que el 4,6 % de 326 aislamientos eran

UHVLVWHQWHV DO )&= HQ HO DQiOLVLV XQLYDULDGR VH GRFXPHQWyTXHODHGDGDYDQ]DGDODSUHVHQFLD GHQHRSODVLDKHPDWROyJLFD\ODQHXWURSHQLDVH FRUUHODFLRQDEDQFRQODUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO

Sin embargo, en el análisis multivariado sólo fue

HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÀFDWLYD OD SUHVHQFLD GH

neoplasia hematológica de base como factor

GHULHVJR25FRQ,&GHDFRQ S/DVREUHYLGDFDOFXODGDDGtDVIXH

de 68,4%. En el caso de candidiasis sistémica en el análisis multivariado se encontró

estadísti-FDPHQWH VLJQLÀFDWLYR FRPR IDFWRU SURWHFWRU OD UHPRFLyQ GHO FDWpWHU FHQWUDO 25 ,& DS\HOXVRGHWHUDSLDDQWLI~QJLFD DSURSLDGD GHÀQLGD FRPR HOHFFLyQ DGHFXDGD

de agente antimicótico según susceptibilidad

DQWLI~QJLFD GRVLV GLDULD DSURSLDGD \ GXUDFLyQ

óptima del tratamiento con un tiempo mínimo

GHGLH]GtDV25,&DS

(25)/LQ\FRODERUDGRUHVHQFRQWUDURQHQXQHVWX

-GLR GH FDVRV \ FRQWUROHV TXH HO XVR SUHYLR GH

antibioticoterapia de amplio espectro podría convertirse en un factor predictor de

coloni-]DFLyQRLQIHFFLyQSRUCandida sp. resistente a

D]ROHVC glabrata y C Krusei\HQSDUWLFXODUFRQ HOXVRGHSLSHUDFLOLQDWD]REDFWDP25 ,&\YDQFRPLFLQD25,&

2,20 - 19,13)(26)

/HH\FRODERUDGRUHV(27) evaluaron los factores de

riesgo de candidemia por C glabrata resistente a

D]ROHVHQXQHVWXGLRFRQPHWRGRORJtDGHFDVRV \FRQWUROHVUHDOL]DGRHQHOSHULRGRFRPSUHQGLGR HQWUH\HQWUHVLQVWLWXFLRQHVGHDOWD FRPSOHMLGDGGRFXPHQWDQGRFRPRSUHGLFWRUHV XVRSUHYLRGHÁXFRQD]RO25,& DVt FRPR HO XVR SUHYLR GH OLQH]ROLG 25 ,& (VWH~OWLPRKDOOD]JRIXHH[SOLFDGR SRU ORV DXWRUHV GDGR HO HVSHFWUR GHO OLQH]ROLG

para gérmenes gram positivos, incluido Entero-coccus VSDOSDUHFHUJHQHUDUFDPELRVHQODÁRUD

gastrointestinal podría favorecer la posibilidad

GHFRORQL]DFLyQSRUHVSHFLHVGHCandida sp. Sin

HPEDUJRODSODXVLELOLGDGGHHVWHKDOOD]JRTXH -da en entredicho al no encontrar una

explica-FLyQGHFyPRpVWHIDYRUHFHODFRORQL]DFLyQSRU XQDHVSHFLHGHFDQGLGDUHVLVWHQWHDD]ROHVVREUH

la emergencia de una especie prevalente como

(5)

3RU RWUD SDUWH 7XPEDUHOOR \ FRODERUDGRUHV(28)

HQ XQ HVWXGLR GH FDVRV \ FRQWUROHV GRFXPHQ -taron como factores predictores de resistencia

D D]ROHV QXHYDPHQWH OD H[SRVLFLyQ SUHYLD D D]ROHV25,&²3 DQWHFHGHQWH GH 'LDEHWHV PHOOLWXV25 &,²3\XVRGHDFFHVR YHQRVR FHQWUDO SUHYLDPHQWH 25 &, ²3

A pesar de considerar que en Latinoamérica la

VLWXDFLyQ SXHGH VHU PX\ VLPLODU D OD GHVFULWD HQ

otros lugares del planeta, un estudio multicéntri-co de vigilancia de resistencia en aislamientos de

FDQGLGD HQ VDQJUH UHDOL]DGR HQ YDULRV SDtVHV GH

Sudamérica no encontró ninguna cepa resistente

DO ÁXFRQD]RO HQ FLQFR LQVWLWXFLRQHV KRVSLWDODULDV GH WHUFHU QLYHO OD IUHFXHQFLD GH DLVODPLHQWRV GH FDQGLGDVSSIXHCandida albicans 42%, C. tropica-lis 24%, C. parasilopsis 21%, C. glabrata 7% (29).

(Q &RORPELD 5LYDV \ FRODERUDGRUHV (30), en

una serie de casos de candidiasis sistémica de pacientes oncológicos del Instituto Nacional de Cancerología, documentaron resistencia al

ÁXFRQD]RO HQ GH ORV DLVODPLHQWRV TXH FRUUHVSRQGtDQHQVXPD\RUtDDCandida

albicans, seguida por C tropicalis (34,2%) de un total de 181 muestras. Sin embargo, en este caso debe tenerse en cuenta el sesgo de selección por cuanto esta institución corresponde a un centro

GH UHPLVLyQ GH SDFLHQWHV FRQ FiQFHU 6iQFKH] \ FRODERUDGRUHV WDPELpQ GHO ,QVWLWXWR 1DFLRQDO

de Cancerología, en una cohorte retrospectiva correspondiente a los años comprendidos entre

\HQDLVODPLHQWRVGHCandida sp. en hemocultivos no documentaron resistencia pero sí sensibilidad disminuida dosis dependien-te para C tropicalis\C albicansHQXQ\ UHVSHFWLYDPHQWH$GHPiVGHHVWRDOUHDOL]DUXQ

análisis de los factores predictores de mortalidad ajustado por especie de Candida sp. encontraron

FRPRYDULDEOHVSUHGLFWRUDVWXPRUKHPDWROyJLFR VHQVLELOLGDGGLVPLQXLGDDD]ROHVFDPELRGHDQWL -fúngico, uso de esteroides, presencia de

síndro-PHGHUHVSXHVWDLQÁDPDWRULDVLVWpPLFD6,56\

diseminación fúngica (31). En otro estudio de nivel

ORFDO 7RUUHV ' \ FRODERUDGRUHV HQFRQWUDURQ HQ

el Hospital Universitario San Ignacio de Bogotá, en un trabajo que evaluaba tres técnicas compa-rativas para el estudio de resistencia antifúngica en levaduras del género Candida sp.

(respectiva-PHQWH0²$GH&/6,GLIXVLyQHQGLVFR\( 7HVWGHDLVODPLHQWRVGH&DQGLGLDVLVLQYDVLYD

Tabla 1. Factores de riesgo para emergencia de Resistencia de Candida VSSDÁXFRQD]ROHQSDFLHQWHVQR9,+

)DFWRUGHULHVJR OR Nivel de evidencia VHJ~QHVFDODGH2;)25'

5HFLELUWHUDSLDFRQÁXFRQD]ROGRV

semanas antes del diagnóstico de candidiasis sistémica (23,31,33,39)

²S 2c

Neoplasia hematológica (24) S 2c

Antecedente de uso previo de antibióticos

FRQHVSHFWURSDUDJpUPHQHV*UDP SRVLWLYRVLQFOX\HQGRHVSHFLHVGH

Enterococcus sp , para la selección de especies de C glabrata \C Krusei.

(vancomicina (33)ROLQH]ROLG(31) ) 9DQFRPLFLQD S 3LSHUDFLOLQD7D]REDFWDP S /LQH]ROLG S 2c 2c 2c Diabetes mellitus 3 2c

Antecedente de uso de catéter venoso central.

3 2c

Neutropenia (39) 4,94 (P =0,008) 2c

Enfermedad Renal Crónica (39) 4,82 (P= 0,004) 2c

(6)

TXH OD UHVLVWHQFLD DO ÁXFRQD]RO IXH GH FRQ

concentración inhibitoria mínima (CIM) en rango de sensibles dosis dependientes (SDD) en 2,2%

\VXVFHSWLEOHVHOGHORVDLVODPLHQWRVHVWX -diados. Sin embargo, la mortalidad atribuible a este tipo de infecciones fue del 38% similar a lo previamente descrito (30).Lo anterior pone en

evi-dencia que la realidad de la resistencia de las es-pecies de Candida VSDD]ROHVHVKHWHURJpQHD\

que depende posiblemente de múltiples factores

JOREDOHVUHJLRQDOHV\ORFDOHVORTXHH[SOLFDSRU

qué en una misma ciudad, instituciones hospita-larias similares en complejidad de atención pero con calidades diferentes del tipo de pacientes que atienden, poseen epidemiología tan diversa en este tipo de aislamientos.

Sistemas de vigilancia de resistencia antimicótica (33)

A partir de 1995, la Sociedad Americana de Microbiología (ASM en inglés) ha orientado la creación de sistemas de vigilancia para la aparición de resistencia a antimicrobianos. De allí se deriva la necesidad de hacer un uso

pru-GHQWH GH ORV DQWLPLFyWLFRV \ HQ SDUWLFXODU GH ORVD]ROHVSDUDGHWHUPLQDUODIUHFXHQFLDGHOD UHVLVWHQFLD\DVtJXLDUORVSURJUDPDVGHFRQWURO GHO XVR GH DQWLPLFyWLFRV \ GHOLPLWDFLyQ GH OD

progresión de la resistencia. De todas las infec-ciones micóticas sistémicas, es la candidiasis la

TXHFREUDPD\RULPSRUWDQFLDSRUVXIUHFXHQFLD \KDFLDODFXDOVHGLULJHQJUDQGHVHVIXHU]RVHQ

los programas de vigilancia.

Estos programas son más sencillos que los estu-dios de sobrevida poblacionales. Sólo se

inter-SUHWDQ D OD OX] GH XQD SREODFLyQ HVSHFtÀFD HQ XQWLHPSRGHWHUPLQDGR\QRLQWHQWDQHQFRQWUDU

asociaciones para determinar factores de riesgo. Sin embargo, para que estos programas de

vigi-ODQFLDFXPSODQFRQVXIXQFLyQVHGHEHHPSH]DU SRUHVWDQGDUL]DUORVSURFHVRVGHODWRPD\WUDQV -porte de las muestras clínicas, su aislamiento,

LGHQWLÀFDFLyQ\GHWHUPLQDFLyQGHVXVFHSWLELOLGDG

por parte de un laboratorio central de referencia

TXH JHQHUH LQIRUPDFLyQ \ UHWURDOLPHQWDFLyQ D

los múltiples centros participantes. En Colombia,

&RUWpV-\FRODERUDGRUHVUHSRUWDURQHQKRVSL

-WDOHVGHODUHG*5(%2*UXSRSDUDHOHVWXGLRGHOD

resistencia bacteriana de Bogotá), correspondien-tes a cinco ciudades colombianas, la presencia de fungemia en 4,1% de los hemocultivos positivos de aislamientos en la Unidad de Cuidado

Intensi-YR8&,\HQVHUYLFLRVKRVSLWDODULRVQR8&,GH

los cuales el 99% correspondió a levaduras del género Candida sp., en orden de frecuencia C. albicans, C tropicalis, C parasilopsis seguido por otras especies de CandidaQRWLSLÀFDEOHV(32).

Las poblaciones en estudio pueden ser

estrati-ÀFDGDVSRUFRQGLFLRQHVFOtQLFDVSUHGLVSRQHQWHV JUXSRVHWDULRV\HVSHFLHVDLVODGDVGDGRTXHHQ

los últimos años se han encontrado variaciones en las frecuencias de las levaduras aisladas con tendencia creciente a aislamientos de Candida no albicans. Esto último es relevante en tanto que especies de Candida son intrínsecamente

UHVLVWHQWHVDO)&=FRPRHVHOFDVRGHC. krusei, C.glabrata \ SHUPLWLUtD XQ HQIRTXH WHUDSpXWLFR

diferente en estos casos (33,34). Algunos autores

KDQORJUDGRGHPRVWUDUTXHDOXWLOL]DUXQHQIR -que de tratamiento frente a Candida sp.

resisten-WHDD]ROHVVHJ~QVXVFHSWLELOLGDGin vitro, podría

PRGLÀFDUHOGHVHQODFHHQWpUPLQRVGHGLVPLQX -ción de mortalidad atribuible por candidemia secundaria a C glabrata S (O FRQFHSWR

sin embargo, podría ser extrapolable a las otras especies de CandidaUHVLVWHQWHVDD]ROHV(35).

(OXVRFDGDYH]PiVGLIXQGLGRGHODVSUXHEDVGH VXVFHSWLELOLGDGSDUDKRQJRV\HQSDUWLFXODUSDUD

levaduras, a través del protocolo M27A del Clinical Laboratories Standard Institute (CLSI) ha permitido

HVSHFLÀFDUORVSXQWRVGHFRUWHSDUDHO)&=FRQVL -derando susceptibles los aislamientos de Candida albicansFRQ&,0PHQRUHVGHnjJPOVHQVLELOLGDG GRVLVGHSHQGLHQWHFRQ&,0HQWUH\njJPO\ UHVLVWHQWHFRQ&,0PD\RUHVDnjJPO6LQHP -bargo, estos datos no son extrapolables a todas las condiciones clínicas pues los aislamientos

(7)

tomados de aislamientos clínicos de pacientes con

VLGD\FDQGLGLDVLVPXFRFXWiQHDDSHVDUGHORFXDO VH KDQ YHQLGR XWLOL]DQGR GH IRUPD JHQHUDOL]DGD

para todas las infecciones por CandidaLQFOX\HQGR Candida no albicans. A pesar de este sesgo, algu-nos estudios de candidemia han mostrado una

EXHQDFRUUHODFLyQHQWUHODIDOODWHUDSpXWLFD\ODUH -sistencia in vitroSDUDHO)&=(37). Esto es importante

por la emergencia de nuevas cepas de Candida

re-VLVWHQWHVDOÁXFRQD]RO\FDXVDQWHVGHHQIHUPHGDG

en huéspedes susceptibles, a las que antes sólo se

OHVFRQIHUtDLPSRUWDQFLDDSHQDVFRPRFRORQL]DQ -tes o contaminan-tes.

Por otro lado, debe recordarse que no se puede in-terpretar la resistencia in vitro de forma aislada por cuanto las fallas terapéuticas no dependen sólo de este aspecto sino también de la penetración del

PHGLFDPHQWR\VXVSURSLHGDGHVIDUPDFRFLQpWLFDV

además de los propios factores inmunes del hués-ped favorecedores de la infección (36).

7RGDHVWDLQIRUPDFLyQGHXQSHUÀOGHVHQVLELOLGDG FRQRFLGRHQXQHVSDFLR\WLHPSRSHUPLWHXQXVR PiVUDFLRQDOGHOUHFXUVRDQWLPLFyWLFR\HYLWDODUH -sistencia. Además la detección de cepas resistentes permitiría evaluar también los mecanismos, por ejemplo la determinación de la presencia de MDR

\&'5GHQRPLQDGRIHQRWLSR55FRQUHVLVWHQFLDDO ÁXFRQD]ROHLWUDFRQD]ROHQWDQWRTXHODH[SUHVLyQ VRODPHQWHGH0'5\QRGH&'5FRQOOHYDXQDUH

-VLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO\VHQVLELOLGDGDOLWUDFRQD]RO

denominado fenotipo RS. Este último ha mostra-do en estudios de tipo experimental una potencial

VXVFHSWLELOLGDGDORVQXHYRVD]ROHVHQGHVDUUROOR FRPRHOSRVDFRQD]ROUHFLHQWHPHQWHLQWURGXFLGR SDUDODSUiFWLFDFOtQLFD\HOUDYXFRQD]RO(34).

Además de lo mencionado, en los programas de vigilancia de resistencia deben implementarse otras medidas complementarias que eviten la aparición de resistencia a antimicóticos,

empe-]DQGR SRU XQ DGHFXDGR DERUGDMH GLDJQyVWLFR GHHVWDVHQWLGDGHVXVRWHPSUDQR\DSURSLDGR

de los antimicrobianos (20) DSOLFDFLyQ GH PH

-GLGDV RULHQWDGDV D GLVPLQXLU OD FRORQL]DFLyQ

fúngica, manejo quirúrgico agresivo cuando sea recomendado para drenar el foco infeccioso, e implementación de protocolos de tratamiento para cada institución que se acomoden a las políticas locales (37).

Factores de riesgo para la emergencia de resistencia al fluconazol

La resistencia de Candida spp.DO)&=HVXQULHVJR SRWHQFLDOVLVHWLHQHHQFXHQWDHOQ~PHURFDGDYH] PD\RUGHSDFLHQWHVTXHVRQVRPHWLGRVDLQPXQR -supresion posquimioterapia para tratamiento de

ODVQHRSODVLDVKHPDWROyJLFDVRWXPRUHVVyOLGRV\

a la cantidad también creciente de individuos en

ODV8&,FRQUHTXHULPLHQWRGHPRQLWRUL]DFLyQLQYD -siva. Los estudios que abordan este problema tie-nen debilidades de carácter metodológico, motivo

SRUHOFXDOHQODPD\RUtDGHORVFDVRVVHFXHQWD

con niveles de evidencia moderados. Dentro de los estudios más importantes se destaca como grupo blanco a los pacientes con neoplasias hematoló-gicas que presentan susceptibilidad disminuida

FRPR FRQVHFXHQFLD GHO XVR SURÀOiFWLFR GHO ÁX

-FRQD]ROTXHJHQHUDUHVLVWHQFLDGHODSUHVLyQGH

selección que favorece la aparición de numerosas infecciones por Candida no albicans.

Durante los primeros estudios publicados se

HQFRQWUDURQ DVRFLDFLRQHV FRQ HO XVR GH )&= SURÀOiFWLFRGHIRUPDGLVFULPLQDGD\ODVHOHFFLyQ

de levaduras con mecanismos de resistencia a

HVWH~OWLPR\HQSDUWLFXODUHQHOJUXSRGHSD

-FLHQWHVFRQLQIHFFLyQSRUHOSDVDUGHOWLHPSR\

el progreso en los esquemas antirretrovirales,

ODXWLOLGDGGHOXVRJHQHUDOL]DGRGHHVWDRSFLyQ WHUDSpXWLFD IXH UHHPSOD]DGD \ HO Q~PHUR GH

pacientes con esta condición resultó más infre-cuente. Una reciente revisión sistemática

publi-FDGDSRU%ULRQ\FRODERUDGRUHV(38),quienes

se-leccionaron doce estudios clínicos controlados,

HQFRQWUDURQ TXH HO XVR GH WHUDSLD SURÀOiFWLFD D ÁXFRQD]RO SXHGH DVRFLDUVH FRQ OD FRORQL]D -ción de levaduras del género Candida sp con

VHQVLELOLGDGUHGXFLGDRUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO 55&,FRQXQ117GH

(8)

SHURQRIXHSRVLEOHFRQFOXLUVLH[LVWHXQPD\RU ULHVJRGHLQIHFFLyQLQYDVLYDSRUHVWDV~OWLPDV\

el tamaño de muestra no permitió extrapolar

es-WRVGDWRVDODV&DQGLGDVQRDOELFDQV*DUQDFKR ²0RQWHUR\FRODERUDGRUHVHQXQDSXEOLFDFLyQ

del presente año sobre un estudio de cohorte prospectivo, llama la atención sobre la hetero-geneidad en la presentación de resistencia en las diferentes especies de Candida no albicans. Durante este estudio, que reunió 226 episodios de candidemias en una institucion hospitalarias de alta complejidad en España, se encontró que el 53% de los episodios correspondió a especies de Candida no albicans pero sólo el 18,2% de

HVWRVSUHVHQWyUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO/RVIDF

-WRUHVLQGHSHQGLHQWHVGHUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO HQ HO DQiOLVLV PXOWLYDULDGR IXHURQ QHXWURSHQLD

25,&²S (QIHUPH

-GDG5HQDO&URQLFD25,&² S \ H[SRVLFLyQ SUHYLD DO ÁXFRQD]RO 25

5,09 IC 95% 1,66 – 15,6 p=0,004). Este último posee limitaciones por ser un estudio que in-volucra población de un solo centro asistencial,

GRQGHQRVHUHDOL]yXQUHJLVWURGHORVDQWLPLFUR

-ELDQRVXWLOL]DGRVSUHYLDPHQWHHQHVWRVSDFLHQWHV

que en estudios anteriores han mostrado ser re-levantes, especialmente para especies de C krusei \C glabrata. Sin embargo, su aporte es poner de

PDQLÀHVWRODGLÀFXOWDGGHFDUDFWHUL]DFLyQHSLGH -miológica en este escenario, lo cual podría dar re-sultados en muchos casos contradictorios (40).

Posi-EOHPHQWHORVPD\RUHVDSRUWHVGHHVWHHVWXGLRVRQ ODFRQÀUPDFLyQGHTXHHOJUXSRGHSDFLHQWHVFRQ QHRSODVLDKHPDWROyJLFDHVHOGHPD\RUUHOHYDQFLD \ODDVRFLDFLyQHVWDGtVWLFDPHQWHVLJQLÀFDWLYDFRQ

la variable Neutropenia (40), esta última

determi-QDGDSRUSULPHUDYH]HQXQWUDEDMRFOtQLFR

En los últimos años se han entendido de forma más completa los mecanismos de resisten-cia de las levaduras tipo Candida DO )&= \ HQ

particular, el grupo de Candida no albicans ha surgido como un problema en los pacientes con neoplasias hematológicas, que son los que han

UHFLELGRXQDPD\RUDWHQFLyQSRUFXDQWRHVXQD SREODFLyQ FODUDPHQWH LGHQWLÀFDGD HQ ULHVJR

7HQLHQGRHQFXHQWDTXHHOIHQyPHQRGHODSUH

-VLyQGHVHOHFFLyQSRUHOXVRGH)&=QRKDVLGR

reproducido en los seguimientos de pacientes bajo estas condiciones, su real implicación en este fenómeno de resistencia se ha cuestionado

VHULDPHQWH\DOJXQRVDXWRUHVDERJDQPiVSRUHO SHUÀOGLIHUHQFLDOGHVXVFHSWLELOLGDGDORVD]ROHV

dependiendo de las características propias de cada especie de levadura.

Conclusiones

Aunque el fenómeno de resistencia de Candida DO)&=QRHVSUHYDOHQWHVHJ~QODOLWHUDWXUDPXQ -dial, existe un grupo de pacientes con patologías

\ FRQGLFLRQHV SUHGLVSRQHQWHV TXH GHEHQ VHU GH

especial atención como aquellos con patologías neoplásicas de tipo hematológico. En nuestro medio se desconoce la incidencia real de este

IHQyPHQR\SRUODVUD]RQHVKDVWDDTXtH[SXHVWDV HVQHFHVDULRSODQWHDUHVWXGLRVFRQPD\RUIRUWDOH]D

metodológica para encontrar asociaciones que permitan inferir factores de riesgo de esta seria infección micótica. Es claro, además, que se debe contar con estudios que involucren poblaciones

FRQGLIHUHQWHVFRQGLFLRQHVPpGLFDV\IRUWDOHFHUORV

programas de vigilancia antimicótica en nuestras instituciones para permitirnos llegar a conclusio-nes más cercanas a la realidad.

&RQÁLFWRGHLQWHUHVHV

1RVHGHFODUDQFRQÁLFWRVGHLQWHUHVHV

Referencias

/RULDQ9$QWLELRWLFVLQODERUDWRU\PHGLFLQH,Q/LSSLQFRWW:LOOLDPV :LONLQVHGLWRUV$QWLIXQJDO'UXJV0HFKDQLVPRI$FWLRQ'UXJ UHVLVWDQFH6XVFHSWLELOLW\7HVWLQJDQG$VVD\VRIDFWLYLW\LQELRORJLFDO ÁXLGVWKHG%DUFHORQD:ROWHUV.OXZHU+HDOWK3 1LJKWLQJDOH&+0XUDNDZD7$PEURVH3*HGLWRUV$QWLPLFURELDO SKDUPDFRG\QDPLFVLQWKHRU\DQGFOLQLFDOSUDFWLFH1HZ<RUN0DU -FHO'HNNHUS :DQJ-/&KDQJ6&+VXHK35&KHQ<&6SHFLHVGLVWULEXWLRQDQG ÁXFRQD]ROHVXVFHSWLELOLW\RI&DQGLGDFOLQLFDOLVRODWHVLQDPHGLFDO FHQWHULQ-0LFURELROLPPXQROLQIHFW² (QZXUX&$2JXQOHGXQ$,GLND1(QZXUX192JERQQD)$QLH

-dobe M, et al.)OXFRQD]ROHUHVLVWDQWRSSRUWXQLVWLFRURSKDU\QJHDO FDQGLGD DQG QRQFDQGLGD \HDVWOLNH LVRODWHV IURP +,9 LQIHFWHG

patients attending ARV clinics in Lagos, Nigeria. African Health

(9)

*XWLpUUH] & %HGRXW & 7RERQ $0 &DQR /( $UDQJR0 7DEDUHV

AM, et al.6HQVLELOLGDGDÁXFRQD]RO\YRULFRQD]ROGHDLVODPLHQWRV

de Candidaspp., obtenidos de mucosa oral de pacientes con sida.

,QIHFWLR

'RQGHUV **%DEXOD 2%HOOHQ */LQKDUHV ,0:LWNLQ 66 0DQQRVH ELQGLQJ OHFWLQ JHQH SRO\PRUSKLVP DQG UHVLVWDQFH WR WKHUDS\ LQ ZRPHQ ZLWK UHFXUUHQW YXOYRYDJLQDO FDQGLGLDVLV %-2*

$OEXUTXHUTXH2&+HUPRVLOOD'*\7DSLD3&'LVWULEXFLyQ\VXV

-FHSWLELOLGDGDÁXFRQD]ROGHOHYDGXUDVGHOJpQHURCandida aisladas

HQSDFLHQWHVKRVSLWDOL]DGRV\DPEXODWRULRVRev. chil. infectol.

3DQL]]R03pUH]&\0DQLVFDOFKL076XVFHSWLELOLGDGin vitro a los antifúngicos de Candida sp..\VHURWLSRVGHCandida albicans

aisla-GDVGHSDFLHQWHVFRQYDJLQLWLVSULPDULD\UHFXUUHQWH5HY6RF9HQ 0LFURELRO

6LOYD9'LD]-)HEUH1\5HGGHGLDJQRVWLFRHQPLFRORJLDPHGLFD

Vigilancia de la resistencia de levaduras a antifúngicos. Rev. chil.

infectol

+HUQDH]0/3OD-HV~V1RPEHOD&$VSHFWRVPROHFXODUHV\JHQp

-WLFRVGHODUHVLVWHQFLDDD]ROHVHQCandida albicans.Rev. Iberoam

0LFRO :KLWH70DUU.%RZGHQ5&OLQLFDOFHOOXODUDQG0ROHFXODUIDFWRUV WKDWFRQWULEXWHWRDQWLIXQJDO'UXJUHVLVWDQFH&OLQLFDO0LFURELRORJ\ 5HYLHZ$SU 0DUWtQH]0/ySH]5LERW-/.LUNSDWULFN:5%DFKPDQQ633HUHD6 5XHVJD07HWDO+HWHURJHQHRXVPHFKDQLVPVRID]ROHUHVLVWDQFH

in Candida albicans clinical isolates from an HIV-infected patient

RQFRQWLQXRXVÁXFRQD]ROHWKHUDS\IRURURSKDU\QJHDOFDQGLGRVLV-$QWLPLFURE&KHPRWKHU0DU

&DVDOLQXRYR,$'L)UDQFHVFR3*DUDFL()OXFRQD]ROHUHVLVWDQFHLQ

Candida albicansDUHYLHZRIPHFKDQLVPV(XU5HY0HG3KDUPDFRO 6FL²

$OEHUWVRQ *' 1LLPL 0 &DQQRQ 5' -HQNLQVRQ +) 0XOWLSOH HIÁX[ PHFKDQLVPV DUH LQYROYHG LQCandida albicans ÁXFRQD]ROH UHVLVWDQFH$QWLPLFURE$JHQWV&KHPRWKHU )HUUDUL6,VFKHU)&DODEUHVH'3RVWHUDUR'6DQJXLQHWWL0)DGGD*et al.*DLQRI)XQFWLRQ0XWDWLRQVLQ&J3'5RI&DQGLGDJODEUDWD1RW 2QO\0HGLDWH$QWLIXQJDO5HVLVWDQFHEXW$OVR(QKDQFH9LUXOHQFH3/R6 3DWKRJHQV-DQ9RO,VVXHH3J %LOOH-0DUFKHWWL2&DODQGUD7&KDQJLQJIDFHRIKHDOWKFDUHDV -VRFLDWHGIXQJDOLQIHFWLRQV&XUUHQW2SLQLRQLQLQIHFWLRXVGLVHDVHV ²

&KHQ7&&KHQ<+7VDL--3HQJ&)/X3/&KDQJ.et al. Epidemiologic

DQDO\VLV DQG DQWLIXQJDO VXVFHSWLELOLW\ RI &DQGLGD EORRG LVRODWHV LQ VRXWKHUQ7DLZDQ0LFURELRO,QPPXQRO,QIHFW &DUQXWR 00 *XWLpUUH] 5RGHUR ) $QWLIXQJDO GUXJ UHVLVWDQFH WR

D]ROHVDQGSRO\HQHV7KH/DQFHWLQIHFWLRXVGLVHDVHV6HSW 550-563. 0DHQ]D-5.HUXO\-&0RRUH5'&KDLVVRQ5(0HU]:**DOODQW-( 5LVNIDFWRUVIRUÁXFRQD]ROHUHVLVWDQWFDQGLGLDVLVLQKXPDQLPPXQR -GHÀFLHQF\YLUXVLQIHFWHGSDWLHQWV-LQIHFW'LV² &ODQF\&-.DXIIPDQ&$0RUULV$&RUUHODWLRQRIÁXFRQD]ROH0,& DQGUHVSRQVHWRWKHUDS\IRUSDWLHQWVZLWKFDQGLGHPLDGXHWR&DO -ELFDQVDQGQRQ&DOELFDQVVSSUHVXOWVRIDPXOWLFHQWHUSURVSHFWLYH VWXG\RIFDQGLGHPLD&OLQ,QIHFW'LVHDVH 5HGGLQJ6:.LUNSDWULFN:56DYLOOH6&RFR%-:KLWH:)RWKHUJLOO $HWDO0XOWLSOHSDWWHUQVRIUHVLVWDQFHWRÁXFRQD]ROHLQCandida glabrata LVRODWHV IURP D SDWLHQW ZLWK RURSKDU\QJHDO FDQGLGLDVLV UHFHLYLQJKHDGDQGQHFNUDGLDWLRQ-&OLQ0LFURELRO)HE 619-22. .XQRYD$7UXSO-'HPLWURYLFRYD$-HVHQVND=*UDXVRYD6*UH\ (0LFUREHWDO(LJKW\HDUVXUYHLOODQFHRIQRQDOELFDQVCandida spp. LQDQRQFRORJ\GHSDUWPHQWSULRUWRDQGDIWHUÁXFRQD]ROHKDGEHHQ LQWURGXFHGLQWRDQWLIXQJDOSURSK\OD[LV'UXJ5HVLVW)DOO 283-7. 6DQJODUG',VFKHU)&DODEUHVH'0DMFKHUF]\N3$%LOOH-7KH$73

binding cassette transporter gene CgCDR1 from Candida glabrata

LVLQYROYHGLQWKHUHVLVWDQFHRIFOLQLFDOLVRODWHVWRD]ROHDQWLIXQJDO DJHQWV$QWLPLFURE$JHQWV&KHPRWKHU1RY %DGGOH\ -: 3DWHO 0 -RQHV 0 &ORXG * 6PLWK $& 0RVHU 6$

8WLOLW\RIUHDOWLPHDQWLIXQJDOVXVFHSWLELOLW\WHVWLQJIRUÁXFRQD]ROH

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/LQ0&DUPHOL<=XPVWHJ-)ORUHV(7ROHQWLQR-6UHHUDPRMX3et al.

3ULRU$QWLPLFURELDO7KHUDS\$QG5LVN)RU+RVSLWDO$FTXLUHG Can-dida GlabrataAnd Candida Krusei)XQJHPLD$&DVH&DVH&RQWURO 6WXG\$QWLPLFURELDO$JHQWV$QG&KHPRWKHUDS\1RY

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FkQFHU,QIHFWLR63iJ

$OPLUDQWH%5RGUtJXH]'3DUN%-&XHQFD(VWUHOOD03ODQHV$0

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of candidemia and Candidemia relathed Dead in cardiothoracic ICU

SDWLHQWV&+(67

%ULRQ/38NR6(*ROGPDQ'/5LVNRIUHVLVWDQFHDVVRFLDWHGZLWKÁX

-FRQD]ROHSURSK\OD[LV6\VWHPDWLFUHYLHZ-RXUQDORI,QIHFWLRQ

*DUQDFKR0RQWHUR-'tD]0DUWtQ$*DUFtD&DEUHUD(5XL]3pUH] GH 3LSDyQ 0 +HUQiQGH]&DEDOOHUR & $]QDU0DUWtQ - HW DO 5LVN IDFWRUV IRU ÁXFRQD]ROHUHVLVWDQW FDQGLGHPLD $QWLPLFURE $JHQWV &KHPRWKHU$XJ

Referencias

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