REVISIÓN DE TEMA
5HVLVWHQFLDGHOHYDGXUDVGHOJpQHUR
Candida
DOÁXFRQD]RO
&DUORV+HUQDQGR*yPH]4XLQWHURCandida
\HDVW·VUHVLVWDQFHWRÁXFRQD]RO
&RUUHVSRQGHQFLD &DUORV*yPH]8QLGDGGHLQIHFWRORJtD+RVSLWDO8QLYHUVLWDULR 6DQ,JQDFLR%RJRWi'&&RORPELD&UD1RGR SLVR7HOpIRQR3%;'LUHFFLyQ HOHFWUyQLFDFKJRPH]#KXVLRUJFR 5HFLELGR$FHSWDGR 8QLGDGGH,QIHFWRORJtD+RVSLWDO8QLYHUVLWDULR6DQ,JQDFLR %RJRWi'&&RORPELDResumen
Las infecciones por levaduras del género Candi-da VSVRQFDGDYH]PiVSUHYDOHQWHVHQSDFLHQWHV KRVSLWDOL]DGRVHVSHFLDOPHQWHHQJUXSRVGHPD
-\RUULHVJRFRPRSXHGHQVHUSDFLHQWHVFRQQHR -plasia hematológica bajo tratamiento de
quimio-WHUDSLD \ HQ FXLGDGRV LQWHQVLYRV /D UHVLVWHQFLD
de Candida sp. representa un reto terapéutico que deja un menor número de posibilidades para el tratamiento de estas infecciones que se
FDUDFWHUL]DQDVXYH]SRUXQDDOWDPRUELPRUWD -lidad. Esta revisión describe los mecanismos de resistencia de Candida VSDÁXFRQD]RO\ORVIDF -tores de riesgo para la adquisición de éstos.
3DODEUDVFODYHVÁXFRQD]ROCandida, Candida
albicans, Resistencia a medicamentos, Farmaco-rresistencia microbiana, Resistencia a múltiples medicamentos, Farmacorresistencia micótica.
Abstract
<HDVW LQIHFWLRQV RI WKH JHQXVCandida sp are
EHFRPLQJPRUHSUHYDOHQWLQKRVSLWDOL]HGSDWLHQWV HVSHFLDOO\ LQ KLJK ULVN JURXSV VXFK DV SDWLHQWV ZLWK KHPDWRORJLF PDOLJQDQF\ XQGHUJRLQJ
FKHPRWKHUDS\ DQG LQ LQWHQVLYH FDUH XQLWV Candida sp’s resistance represents a therapeutic
FKDOOHQJH WKDW OHDYHV IHZHU RSSRUWXQLWLHV IRU WKH WUHDWPHQW RI WKHVH LQIHFWLRQV ZKLFK DUH FKDUDFWHUL]HG E\ KLJK PRUELGLW\ DQG PRUWDOLW\ 7KLV UHYLHZ GHVFULEHVCandida sp’s resistance
PHFKDQLVPVWRÁXFRQD]ROHDQGWKHULVNIDFWRUV
for their acquisition.
.H\ ZRUGV )OXFRQD]ROHCandida, Candida
albicans, therapeutic use, Drug Resistance, Microbial Drug Resistance, Multiple Drug Resistance, Fungal Drug Resistance.
Introducción
Después de la introducción de las primeras me-dicaciones antimicóticas en los años cincuenta con la aparición de los polienos, el surgimiento de nuevos medicamentos para infecciones
mi-FyWLFDV VLVWpPLFDV KD VLGR PX\ PRGHVWR VL OR
comparamos con el desarrollo de los agentes antibacterianos. El posterior surgimiento de los
D]ROHVHQODGpFDGDGHORVVHWHQWD\ORVWULD]ROHV FRQ VX UHSUHVHQWDQWH PiV LPSRUWDQWH HO ÁX
-$FODUDFLyQ$UWtFXORHVFULWRSRUHQFDUJRGHODUHYLVWD,QIHFWLR\GHVDUUROODGRFRQ DEVROXWDLQGHSHQGHQFLDSRUSDUWHGHORVDXWRUHVFX\DVRSLQLRQHVQRUHIOHMDQ QHFHVDULDPHQWHHOSHQVDPLHQWRGHODUHYLVWDGHVXVHGLWRUHVRGHOSDWURFLQDGRU GHOVXSOHPHQWR
FRQD]RO)&=DSDUWLUGHORVDxRVRFKHQWDKD SHUPLWLGRVXXVRPiVJHQHUDOL]DGRHQWUHRWUDV UD]RQHV SRUTXH FRLQFLGLy FRQ OD SDQGHPLD GH VLGD\ODVLQGLFDFLRQHVWHUDSpXWLFDVGHULYDGDVGH
ésta. Además de las ventajas farmacocinéticas
GHO)&=HQUHODFLyQFRQVXSRVRORJtDWDPELpQ ODGLVSRQLELOLGDGHQHOPHUFDGRIDFLOLWyVXXVR
sin embargo, como consecuencia de su uso
WDQ JHQHUDOL]DGR VH KD GHVDUUROODGR HQ OHYD -duras como Candida sp. el riesgo potencial de resistencia. Este fenómeno que se encuentra ampliamente documentando en la literatura desde 1988.
(QODDFWXDOLGDGODUHVLVWHQFLDLQIRUPDGDDO)&=HQ
especies de Candida albicans es cercana al 3%, con
YDULDFLRQHVUHJLRQDOHV\ORFDOHVPX\QRWRULDV(1,2,3).
+DVWDHOGHORVSDFLHQWHVFRQVLGD\FDQGL
-GLDVLVPXFRFXWiQHDSUHVHQWDEDUHVLVWHQFLDD)&=
antes del surgimiento de la terapia antiretroviral
DOWDPHQWH HIHFWLYD 7$5$( OD FXDO VH UHODFLRQy
con las dosis administradas o la duración del trata-miento, por lo que se interpretó como un tipo de resistencia adquirida. En los últimos años, con el
XVRGH7$5$(ORVHSLVRGLRVGHFDQGLGLDVLVPXFR
-FXWiQHDUHFXUUHQWHVRQFDGDYH]PHQRVIUHFXHQWHV \ SRU HVWD FRQGLFLyQ OD UHVLVWHQFLD D ORV D]ROHV
actualmente no es de gran impacto en los países
LQGXVWULDOL]DGRV(VWRVLQHPEDUJRQRHVH[WUDSR
-ODEOHDSDtVHVHQFRQGLFLRQHVGHH[WUHPDSREUH]D
como los del continente africano, donde se siguen
UHSRUWDQGRSRUFHQWDMHVVLJQLÀFDWLYRVGHCandida VS UHVLVWHQWH D D]ROHV DLVODGDV HQ RURIDULQJH GH
pacientes con VIH, con informes de Candida albi-cansUHVLVWHQWHDÁXFRQD]ROKDVWDHQHO(4). En
&RORPELD*XWLpUUH]\FRODERUDGRUHVHQPXHVWUDV
de orofaringe de 56 pacientes con candidiasis oral
SVHXGRPHPEUDQRVD FRQ LQIHFFLyQ SRU 9,+VLGD HQFRQWUDURQ UHVLVWHQFLD DO ÁXFRQD]RO GHO SDUD&DQGLGDVS\FRQSDWUyQ6HQVLEOH'RVLV
Dependiente (SDD)(5). No menos importante es la
frecuencia de Candida sp. como causante de otras infecciones comunes como vulvovaginitis, que se
UHSRUWDQ FRQ UHVLVWHQFLD D D]ROHV(6,7,8) \ FRPSOL
-caciones infecciosas en huéspedes inmunosupri-midos que reciben terapias inmunosupresoras o
terapia biológica que son motivo de preocupación por el cambio en la epidemiología de este tipo de infecciones (9).
Mecanismos de resistencia (10)
/RVGHULYDGRVWULD]yOLFRVFRPRHO)&=LQKLEHQGH IRUPDVHOHFWLYDODHQ]LPDįHVWHUROGHPHWLODVD
en la síntesis del ergosterol, que es dependiente del citocromo p450. La depleción del ergosterol, en conjunto con la acumulación de compuestos intermedios en la síntesis del mismo, conlleva a una pérdida de la funcionalidad de la membrana plasmática (10, 11).
Se describen tres posibles mecanismos en la
JpQHVLV GH OD UHVLVWHQFLD HO SULPHUR HV OD PR
-GLÀFDFLyQ GH OD HQ]LPD EODQFR HO VHJXQGR OD LQFDSDFLGDG GH DOFDQ]DU FRQFHQWUDFLRQHV
adecuadas del antibiótico en el sitio de acción por la presencia de barreras de permeabilidad
R VLVWHPDV GH ERPEHR DFWLYR \ SRU ~OWLPR OD LQDFWLYDFLyQGHODQWLELyWLFRSRUPRGLÀFDFLyQGHO PLVPR'HWRGRVpVWRVHQHOFDVRGHORVD]ROHV
sólo se conocen los dos primeros como poten-ciales causas de resistencia.
En las especies de Candida\HQPXFKRVRWURV KRQJRV HO JHQ (5* VH HQFDUJD GH OD VtQWH
-VLV GH OD (UJS R OD HQ]LPD į GHPHWLODVD
indispensable para la síntesis del ergosterol. La
UHVLVWHQFLDDORVD]ROHVVHKDGHVFULWRHQDLVOD -mientos clínicos en los que se demuestra una
GLVPLQXFLyQ GH OD H[SUHVLyQ GH GLFKD HQ]LPD RODSUHVHQFLDGHPXWDFLRQHVHVSHFtÀFDVTXHOD DIHFWDQHQVXHVWUXFWXUDRIXQFLyQ\SXHGHVHU
inducida por regulación negativa de su síntesis
WUDV OD H[SRVLFLyQ SURORQJDGD DO ÁXFRQD]RO(12).
2WUDVHQ]LPDVLQYROXFUDGDVHQODVtQWHVLVGHOHU
-JRVWHUROFRPROD©5 – 6 desaturasa pueden
tam-bién ser responsables de este fenómeno (13).
En relación con el sistema de transporte activo
DWUDYpVGHERPEDV\FRQEDVHHQPRGHORVH[ -perimentales con otras levaduras no patógenas como Sacharomyces cerevisiae, se ha logrado
determinar la presencia de un conjunto de ge-nes denominados factores de resistencia
múlti-SOHRSOHLRWUySLFDDIiUPDFRV3'53OHLRWURSLF 'UXJ5HVLVWDQFHGDGRTXHFRQÀHUHQUHVLVWHQFLD
a múltiples medicamentos sin ninguna
semejan-]DHVWUXFWXUDOGHÀQLGD
(OSULPHURGHHOORVGHÀQLGRHQ&DQGLGDVSSIXH 0'5HOFXDOFRGLÀFDXQDSURWHtQD0'5STXH
pertenece a una superfamilia de proteínas trans-portadoras transmembranales con 6 dominios,
0)60DMRU)DFLOLWDWRUV6XSHUIDPLO\6HKDGH -mostrado en ratones que la sobreproducción de
HVWDSURWHtQDFRQÀHUHUHVLVWHQFLDDO)&=(14).
2WURV GH ORV JHQHV FDUDFWHUL]DGRV VH GHQRPL
-QDQ &'5 \ &'5 TXH FRGLÀFDQ XQD SURWHtQD WUDQVSRUWDGRUDGHOWLSR$%&$73%LQGLQJ&DV -sette), también de tipo multifuncional para una variedad de compuestos. En relación con estos rasgos de resistencia adquiridos, se sabe, por ejemplo, que algunos de estos además se
rela-FLRQDQQRVyORFRQUHVLVWHQFLDDORVD]ROHVVLQR FRQPD\RUYLUXOHQFLDGHODOHYDGXUDFRPRRFX -rre en el caso de C glabrata con sobreexpresión de la mutación CgPDR1 (15).
La evidencia a favor de estos mecanismos de
re-VLVWHQFLDVHDSR\DHQODSUHVHQFLDGHDLVODPLHQ -tos clínicos de pacientes con sida sometidos a
WHUDSLDFRQ)&=SRUODUJRVSHULRGRVGHWLHPSR FRQQLYHOHVKDVWDGLH]YHFHVPD\RUHVGHORVKD -bitualmente presentados para productos como
ODSURWHtQDVLQWHWL]DGDGH&'5\ODPD\RUVXV
-FHSWLELOLGDG GH ODV FHSDV DO )&= \ RWURV D]ROHV
cuando se produce deleción de estos genes (12).
Poblaciones de riesgo de infección o colonización por Candida sp. resistente a azoles
Con el aumento de la disponibilidad de recursos tecnológicos para el cuidado de pacientes con patologías neoplásicas, reumatológicas o
crítica-mente enfermos, el riesgo de infecciones micó-ticas sistémicas (16) reemerge como un problema
potencial que se ve agravado por la resistencia a
ORVD]ROHV\HQSDUWLFXODUDO)&=
Este aspecto debe llamar la atención de todas aquellas personas que participen en el tratamiento de este tipo de pacientes, debido a que la candi-diasis sistémica tiene una mortalidad atribuible cercana al 40% en las diferentes series, con tasas de mortalidad anual de 1,2 por 100.000 en pa-cientes oncológicos (16, 17, 18), que pueden ser aun
PD\RUHVVLODHVSHFLHGHCandida causante de la
LQIHFFLyQDGHPiVHVUHVLVWHQWHD)&=
$ SDUWLU GH OD LQWURGXFFLyQ GHO ÁXFRQD]RO HQ
1990, se generó una presión selectiva a través del uso de este agente para tratamiento o
pro-ÀOD[LVTXHSXGRJHQHUDUVHOHFFLyQGHPLFURRU -ganismos resistentes. Se determinaron cambios
HQ OD HFRORJtD GH OD ÁRUD LQWUDKRVSLWDODULD HQ
varios estudios que demostraron que tras el uso
GH ÁXFRQD]RO VH LQFUHPHQWDED OD FRORQL]DFLyQ
por Candida no albicans. Esto fue claramente
YLVLEOHHQHVSHFLDOFRQODHVWUDWHJLDGHSURÀOD[LV
en pacientes con neoplasias hematológicas bajo protocolos de quimioterapia.
(QHVWXGLRVGHFDVRV\FRQWUROHVVHGRFXPHQ -tó igualmente que en pacientes con sida en tratamiento para candidiasis mucocutánea, el
DQWHFHGHQWHGHFRQVXPRSUHYLRGHD]ROHV\ORV HVWDGRVDYDQ]DGRVGHLQPXQRVXSUHVLRQFRQED -jos conteos de CD4 se asociaban con
emergen-FLDGHUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO(19). En un estudio
posterior multivariado no se encontró relación con el conteo de CD4 pero, en cambio, la histo-ria de uso de medicamentos antituberculosos o quinolonas se asoció con la pérdida de
suscep-WLELOLGDGDÁXFRQD]ROSRUODVXSUHVLyQGHODÁRUD
bacteriana endógena (20,21).
La determinación de factores de riesgo para
no HIV se ha estudiado, aunque no tan extensa-mente. En algunas series de casos pequeñas en pacientes neutropénicos se ha documentado la presencia de infecciones por C. krusei que se
KD DVRFLDGR FRQ OD H[SRVLFLyQ SUHYLD D ÁXFR
-QD]RO OD QHXWURSHQLD VHYHUD \ HO DQWHFHGHQWH
de leucemia aguda. En el caso de C. glabrata, el uso previo de anfotericina B, antibióticos de amplio espectro, uso de catéteres intravenosos
FHQWUDOHVKHPRGLiOLVLV\WXPRUHVVyOLGRVVHKDQ DVRFLDGRFRPRIDFLOLWDGRUHVGHODFRORQL]DFLyQH
infección por este microorganismo (21). Algunos
HVWXGLRVWDPELpQKDQDVRFLDGRHOXVRSURÀOiFWLFR GHOÁXFRQD]RO(22). Se presenta habitualmente un
patrón de múltiples mecanismos de resistencia (mutaciones puntuales en sitio blanco de acción
HQ]LPiWLFR\ERPEDVGHH[SXOVLyQGHODQWLPLFyWL -co, especialmente). (21,23). De forma indirecta se ha
demostrado cómo los pacientes con candidemias
UHVLVWHQWHV DO ÁXFRQD]RO WHQtDQ DQWHFHGHQWH GH
haberlo recibido por lo menos dos semanas antes
YVS(24). En la serie de Chen
\FRODERUDGRUHV (17), la mortalidad por candidemia
se asoció a la presencia en el análisis univariado
GHFKRTXHWURPERFLWRSHQLD3&5!PJGO %81PD\RUDPJGO\SXQWXDFLyQGH$SDFKH ,,PD\RUGHSXQWRV(QHODQiOLVLVPXOWLYDULD -do, estos mismos autores demostraron que la presencia de trombocitopenia fue el único factor asociado al desenlace primario (mortalidad). Al
UHDOL]DU HO DQiOLVLV ÀQDO GH ORV FDVRV FXDQGR VH UHGXMRGHIRUPDDUELWUDULDHO&,0DPHQRVGHnjJ POSDUDFRQVLGHUDUUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]ROHQXQ
análisis post hoc,VHREWXYRVLJQLÀFDQFLDHVWDGtVWLFD
para el desenlace primario (17).
7DNDNXUD \ FRODERUDGRUHV UHDOL]DURQ XQ SUR
-JUDPD GH YLJLODQFLD \ HYDOXDURQ VREUHYLGD HQ
aquellos pacientes con infecciones por Candi-da HQ WRUUHQWH VDQJXtQHR \ IDFWRUHV GH ULHVJR UHODFLRQDGRV FRQ UHVLVWHQFLD DO ÁXFRQD]RO (Q -contraron que el 4,6 % de 326 aislamientos eran
UHVLVWHQWHV DO )&= HQ HO DQiOLVLV XQLYDULDGR VH GRFXPHQWyTXHODHGDGDYDQ]DGDODSUHVHQFLD GHQHRSODVLDKHPDWROyJLFD\ODQHXWURSHQLDVH FRUUHODFLRQDEDQFRQODUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO
Sin embargo, en el análisis multivariado sólo fue
HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQLÀFDWLYD OD SUHVHQFLD GH
neoplasia hematológica de base como factor
GHULHVJR25FRQ,&GHDFRQ S/DVREUHYLGDFDOFXODGDDGtDVIXH
de 68,4%. En el caso de candidiasis sistémica en el análisis multivariado se encontró
estadísti-FDPHQWH VLJQLÀFDWLYR FRPR IDFWRU SURWHFWRU OD UHPRFLyQ GHO FDWpWHU FHQWUDO 25 ,& DS\HOXVRGHWHUDSLDDQWLI~QJLFD DSURSLDGD GHÀQLGD FRPR HOHFFLyQ DGHFXDGD
de agente antimicótico según susceptibilidad
DQWLI~QJLFD GRVLV GLDULD DSURSLDGD \ GXUDFLyQ
óptima del tratamiento con un tiempo mínimo
GHGLH]GtDV25,&DS
(25)/LQ\FRODERUDGRUHVHQFRQWUDURQHQXQHVWX
-GLR GH FDVRV \ FRQWUROHV TXH HO XVR SUHYLR GH
antibioticoterapia de amplio espectro podría convertirse en un factor predictor de
coloni-]DFLyQRLQIHFFLyQSRUCandida sp. resistente a
D]ROHVC glabrata y C Krusei\HQSDUWLFXODUFRQ HOXVRGHSLSHUDFLOLQDWD]REDFWDP25 ,&\YDQFRPLFLQD25,&
2,20 - 19,13)(26)
/HH\FRODERUDGRUHV(27) evaluaron los factores de
riesgo de candidemia por C glabrata resistente a
D]ROHVHQXQHVWXGLRFRQPHWRGRORJtDGHFDVRV \FRQWUROHVUHDOL]DGRHQHOSHULRGRFRPSUHQGLGR HQWUH\HQWUHVLQVWLWXFLRQHVGHDOWD FRPSOHMLGDGGRFXPHQWDQGRFRPRSUHGLFWRUHV XVRSUHYLRGHÁXFRQD]RO25,& DVt FRPR HO XVR SUHYLR GH OLQH]ROLG 25 ,& (VWH~OWLPRKDOOD]JRIXHH[SOLFDGR SRU ORV DXWRUHV GDGR HO HVSHFWUR GHO OLQH]ROLG
para gérmenes gram positivos, incluido Entero-coccus VSDOSDUHFHUJHQHUDUFDPELRVHQODÁRUD
gastrointestinal podría favorecer la posibilidad
GHFRORQL]DFLyQSRUHVSHFLHVGHCandida sp. Sin
HPEDUJRODSODXVLELOLGDGGHHVWHKDOOD]JRTXH -da en entredicho al no encontrar una
explica-FLyQGHFyPRpVWHIDYRUHFHODFRORQL]DFLyQSRU XQDHVSHFLHGHFDQGLGDUHVLVWHQWHDD]ROHVVREUH
la emergencia de una especie prevalente como
3RU RWUD SDUWH 7XPEDUHOOR \ FRODERUDGRUHV(28)
HQ XQ HVWXGLR GH FDVRV \ FRQWUROHV GRFXPHQ -taron como factores predictores de resistencia
D D]ROHV QXHYDPHQWH OD H[SRVLFLyQ SUHYLD D D]ROHV25,&²3 DQWHFHGHQWH GH 'LDEHWHV PHOOLWXV25 &,²3\XVRGHDFFHVR YHQRVR FHQWUDO SUHYLDPHQWH 25 &, ²3
A pesar de considerar que en Latinoamérica la
VLWXDFLyQ SXHGH VHU PX\ VLPLODU D OD GHVFULWD HQ
otros lugares del planeta, un estudio multicéntri-co de vigilancia de resistencia en aislamientos de
FDQGLGD HQ VDQJUH UHDOL]DGR HQ YDULRV SDtVHV GH
Sudamérica no encontró ninguna cepa resistente
DO ÁXFRQD]RO HQ FLQFR LQVWLWXFLRQHV KRVSLWDODULDV GH WHUFHU QLYHO OD IUHFXHQFLD GH DLVODPLHQWRV GH FDQGLGDVSSIXHCandida albicans 42%, C. tropica-lis 24%, C. parasilopsis 21%, C. glabrata 7% (29).
(Q &RORPELD 5LYDV \ FRODERUDGRUHV (30), en
una serie de casos de candidiasis sistémica de pacientes oncológicos del Instituto Nacional de Cancerología, documentaron resistencia al
ÁXFRQD]RO HQ GH ORV DLVODPLHQWRV TXH FRUUHVSRQGtDQHQVXPD\RUtDDCandida
albicans, seguida por C tropicalis (34,2%) de un total de 181 muestras. Sin embargo, en este caso debe tenerse en cuenta el sesgo de selección por cuanto esta institución corresponde a un centro
GH UHPLVLyQ GH SDFLHQWHV FRQ FiQFHU 6iQFKH] \ FRODERUDGRUHV WDPELpQ GHO ,QVWLWXWR 1DFLRQDO
de Cancerología, en una cohorte retrospectiva correspondiente a los años comprendidos entre
\HQDLVODPLHQWRVGHCandida sp. en hemocultivos no documentaron resistencia pero sí sensibilidad disminuida dosis dependien-te para C tropicalis\C albicansHQXQ\ UHVSHFWLYDPHQWH$GHPiVGHHVWRDOUHDOL]DUXQ
análisis de los factores predictores de mortalidad ajustado por especie de Candida sp. encontraron
FRPRYDULDEOHVSUHGLFWRUDVWXPRUKHPDWROyJLFR VHQVLELOLGDGGLVPLQXLGDDD]ROHVFDPELRGHDQWL -fúngico, uso de esteroides, presencia de
síndro-PHGHUHVSXHVWDLQÁDPDWRULDVLVWpPLFD6,56\
diseminación fúngica (31). En otro estudio de nivel
ORFDO 7RUUHV ' \ FRODERUDGRUHV HQFRQWUDURQ HQ
el Hospital Universitario San Ignacio de Bogotá, en un trabajo que evaluaba tres técnicas compa-rativas para el estudio de resistencia antifúngica en levaduras del género Candida sp.
(respectiva-PHQWH0²$GH&/6,GLIXVLyQHQGLVFR\( 7HVWGHDLVODPLHQWRVGH&DQGLGLDVLVLQYDVLYD
Tabla 1. Factores de riesgo para emergencia de Resistencia de Candida VSSDÁXFRQD]ROHQSDFLHQWHVQR9,+
)DFWRUGHULHVJR OR Nivel de evidencia VHJ~QHVFDODGH2;)25'
5HFLELUWHUDSLDFRQÁXFRQD]ROGRV
semanas antes del diagnóstico de candidiasis sistémica (23,31,33,39)
²S 2c
Neoplasia hematológica (24) S 2c
Antecedente de uso previo de antibióticos
FRQHVSHFWURSDUDJpUPHQHV*UDP SRVLWLYRVLQFOX\HQGRHVSHFLHVGH
Enterococcus sp , para la selección de especies de C glabrata \C Krusei.
(vancomicina (33)ROLQH]ROLG(31) ) 9DQFRPLFLQD S 3LSHUDFLOLQD7D]REDFWDP S /LQH]ROLG S 2c 2c 2c Diabetes mellitus 3 2c
Antecedente de uso de catéter venoso central.
3 2c
Neutropenia (39) 4,94 (P =0,008) 2c
Enfermedad Renal Crónica (39) 4,82 (P= 0,004) 2c
TXH OD UHVLVWHQFLD DO ÁXFRQD]RO IXH GH FRQ
concentración inhibitoria mínima (CIM) en rango de sensibles dosis dependientes (SDD) en 2,2%
\VXVFHSWLEOHVHOGHORVDLVODPLHQWRVHVWX -diados. Sin embargo, la mortalidad atribuible a este tipo de infecciones fue del 38% similar a lo previamente descrito (30).Lo anterior pone en
evi-dencia que la realidad de la resistencia de las es-pecies de Candida VSDD]ROHVHVKHWHURJpQHD\
que depende posiblemente de múltiples factores
JOREDOHVUHJLRQDOHV\ORFDOHVORTXHH[SOLFDSRU
qué en una misma ciudad, instituciones hospita-larias similares en complejidad de atención pero con calidades diferentes del tipo de pacientes que atienden, poseen epidemiología tan diversa en este tipo de aislamientos.
Sistemas de vigilancia de resistencia antimicótica (33)
A partir de 1995, la Sociedad Americana de Microbiología (ASM en inglés) ha orientado la creación de sistemas de vigilancia para la aparición de resistencia a antimicrobianos. De allí se deriva la necesidad de hacer un uso
pru-GHQWH GH ORV DQWLPLFyWLFRV \ HQ SDUWLFXODU GH ORVD]ROHVSDUDGHWHUPLQDUODIUHFXHQFLDGHOD UHVLVWHQFLD\DVtJXLDUORVSURJUDPDVGHFRQWURO GHO XVR GH DQWLPLFyWLFRV \ GHOLPLWDFLyQ GH OD
progresión de la resistencia. De todas las infec-ciones micóticas sistémicas, es la candidiasis la
TXHFREUDPD\RULPSRUWDQFLDSRUVXIUHFXHQFLD \KDFLDODFXDOVHGLULJHQJUDQGHVHVIXHU]RVHQ
los programas de vigilancia.
Estos programas son más sencillos que los estu-dios de sobrevida poblacionales. Sólo se
inter-SUHWDQ D OD OX] GH XQD SREODFLyQ HVSHFtÀFD HQ XQWLHPSRGHWHUPLQDGR\QRLQWHQWDQHQFRQWUDU
asociaciones para determinar factores de riesgo. Sin embargo, para que estos programas de
vigi-ODQFLDFXPSODQFRQVXIXQFLyQVHGHEHHPSH]DU SRUHVWDQGDUL]DUORVSURFHVRVGHODWRPD\WUDQV -porte de las muestras clínicas, su aislamiento,
LGHQWLÀFDFLyQ\GHWHUPLQDFLyQGHVXVFHSWLELOLGDG
por parte de un laboratorio central de referencia
TXH JHQHUH LQIRUPDFLyQ \ UHWURDOLPHQWDFLyQ D
los múltiples centros participantes. En Colombia,
&RUWpV-\FRODERUDGRUHVUHSRUWDURQHQKRVSL
-WDOHVGHODUHG*5(%2*UXSRSDUDHOHVWXGLRGHOD
resistencia bacteriana de Bogotá), correspondien-tes a cinco ciudades colombianas, la presencia de fungemia en 4,1% de los hemocultivos positivos de aislamientos en la Unidad de Cuidado
Intensi-YR8&,\HQVHUYLFLRVKRVSLWDODULRVQR8&,GH
los cuales el 99% correspondió a levaduras del género Candida sp., en orden de frecuencia C. albicans, C tropicalis, C parasilopsis seguido por otras especies de CandidaQRWLSLÀFDEOHV(32).
Las poblaciones en estudio pueden ser
estrati-ÀFDGDVSRUFRQGLFLRQHVFOtQLFDVSUHGLVSRQHQWHV JUXSRVHWDULRV\HVSHFLHVDLVODGDVGDGRTXHHQ
los últimos años se han encontrado variaciones en las frecuencias de las levaduras aisladas con tendencia creciente a aislamientos de Candida no albicans. Esto último es relevante en tanto que especies de Candida son intrínsecamente
UHVLVWHQWHVDO)&=FRPRHVHOFDVRGHC. krusei, C.glabrata \ SHUPLWLUtD XQ HQIRTXH WHUDSpXWLFR
diferente en estos casos (33,34). Algunos autores
KDQORJUDGRGHPRVWUDUTXHDOXWLOL]DUXQHQIR -que de tratamiento frente a Candida sp.
resisten-WHDD]ROHVVHJ~QVXVFHSWLELOLGDGin vitro, podría
PRGLÀFDUHOGHVHQODFHHQWpUPLQRVGHGLVPLQX -ción de mortalidad atribuible por candidemia secundaria a C glabrata S (O FRQFHSWR
sin embargo, podría ser extrapolable a las otras especies de CandidaUHVLVWHQWHVDD]ROHV(35).
(OXVRFDGDYH]PiVGLIXQGLGRGHODVSUXHEDVGH VXVFHSWLELOLGDGSDUDKRQJRV\HQSDUWLFXODUSDUD
levaduras, a través del protocolo M27A del Clinical Laboratories Standard Institute (CLSI) ha permitido
HVSHFLÀFDUORVSXQWRVGHFRUWHSDUDHO)&=FRQVL -derando susceptibles los aislamientos de Candida albicansFRQ&,0PHQRUHVGHnjJPOVHQVLELOLGDG GRVLVGHSHQGLHQWHFRQ&,0HQWUH\njJPO\ UHVLVWHQWHFRQ&,0PD\RUHVDnjJPO6LQHP -bargo, estos datos no son extrapolables a todas las condiciones clínicas pues los aislamientos
tomados de aislamientos clínicos de pacientes con
VLGD\FDQGLGLDVLVPXFRFXWiQHDDSHVDUGHORFXDO VH KDQ YHQLGR XWLOL]DQGR GH IRUPD JHQHUDOL]DGD
para todas las infecciones por CandidaLQFOX\HQGR Candida no albicans. A pesar de este sesgo, algu-nos estudios de candidemia han mostrado una
EXHQDFRUUHODFLyQHQWUHODIDOODWHUDSpXWLFD\ODUH -sistencia in vitroSDUDHO)&=(37). Esto es importante
por la emergencia de nuevas cepas de Candida
re-VLVWHQWHVDOÁXFRQD]RO\FDXVDQWHVGHHQIHUPHGDG
en huéspedes susceptibles, a las que antes sólo se
OHVFRQIHUtDLPSRUWDQFLDDSHQDVFRPRFRORQL]DQ -tes o contaminan-tes.
Por otro lado, debe recordarse que no se puede in-terpretar la resistencia in vitro de forma aislada por cuanto las fallas terapéuticas no dependen sólo de este aspecto sino también de la penetración del
PHGLFDPHQWR\VXVSURSLHGDGHVIDUPDFRFLQpWLFDV
además de los propios factores inmunes del hués-ped favorecedores de la infección (36).
7RGDHVWDLQIRUPDFLyQGHXQSHUÀOGHVHQVLELOLGDG FRQRFLGRHQXQHVSDFLR\WLHPSRSHUPLWHXQXVR PiVUDFLRQDOGHOUHFXUVRDQWLPLFyWLFR\HYLWDODUH -sistencia. Además la detección de cepas resistentes permitiría evaluar también los mecanismos, por ejemplo la determinación de la presencia de MDR
\&'5GHQRPLQDGRIHQRWLSR55FRQUHVLVWHQFLDDO ÁXFRQD]ROHLWUDFRQD]ROHQWDQWRTXHODH[SUHVLyQ VRODPHQWHGH0'5\QRGH&'5FRQOOHYDXQDUH
-VLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO\VHQVLELOLGDGDOLWUDFRQD]RO
denominado fenotipo RS. Este último ha mostra-do en estudios de tipo experimental una potencial
VXVFHSWLELOLGDGDORVQXHYRVD]ROHVHQGHVDUUROOR FRPRHOSRVDFRQD]ROUHFLHQWHPHQWHLQWURGXFLGR SDUDODSUiFWLFDFOtQLFD\HOUDYXFRQD]RO(34).
Además de lo mencionado, en los programas de vigilancia de resistencia deben implementarse otras medidas complementarias que eviten la aparición de resistencia a antimicóticos,
empe-]DQGR SRU XQ DGHFXDGR DERUGDMH GLDJQyVWLFR GHHVWDVHQWLGDGHVXVRWHPSUDQR\DSURSLDGR
de los antimicrobianos (20) DSOLFDFLyQ GH PH
-GLGDV RULHQWDGDV D GLVPLQXLU OD FRORQL]DFLyQ
fúngica, manejo quirúrgico agresivo cuando sea recomendado para drenar el foco infeccioso, e implementación de protocolos de tratamiento para cada institución que se acomoden a las políticas locales (37).
Factores de riesgo para la emergencia de resistencia al fluconazol
La resistencia de Candida spp.DO)&=HVXQULHVJR SRWHQFLDOVLVHWLHQHHQFXHQWDHOQ~PHURFDGDYH] PD\RUGHSDFLHQWHVTXHVRQVRPHWLGRVDLQPXQR -supresion posquimioterapia para tratamiento de
ODVQHRSODVLDVKHPDWROyJLFDVRWXPRUHVVyOLGRV\
a la cantidad también creciente de individuos en
ODV8&,FRQUHTXHULPLHQWRGHPRQLWRUL]DFLyQLQYD -siva. Los estudios que abordan este problema tie-nen debilidades de carácter metodológico, motivo
SRUHOFXDOHQODPD\RUtDGHORVFDVRVVHFXHQWD
con niveles de evidencia moderados. Dentro de los estudios más importantes se destaca como grupo blanco a los pacientes con neoplasias hematoló-gicas que presentan susceptibilidad disminuida
FRPR FRQVHFXHQFLD GHO XVR SURÀOiFWLFR GHO ÁX
-FRQD]ROTXHJHQHUDUHVLVWHQFLDGHODSUHVLyQGH
selección que favorece la aparición de numerosas infecciones por Candida no albicans.
Durante los primeros estudios publicados se
HQFRQWUDURQ DVRFLDFLRQHV FRQ HO XVR GH )&= SURÀOiFWLFRGHIRUPDGLVFULPLQDGD\ODVHOHFFLyQ
de levaduras con mecanismos de resistencia a
HVWH~OWLPR\HQSDUWLFXODUHQHOJUXSRGHSD
-FLHQWHVFRQLQIHFFLyQSRUHOSDVDUGHOWLHPSR\
el progreso en los esquemas antirretrovirales,
ODXWLOLGDGGHOXVRJHQHUDOL]DGRGHHVWDRSFLyQ WHUDSpXWLFD IXH UHHPSOD]DGD \ HO Q~PHUR GH
pacientes con esta condición resultó más infre-cuente. Una reciente revisión sistemática
publi-FDGDSRU%ULRQ\FRODERUDGRUHV(38),quienes
se-leccionaron doce estudios clínicos controlados,
HQFRQWUDURQ TXH HO XVR GH WHUDSLD SURÀOiFWLFD D ÁXFRQD]RO SXHGH DVRFLDUVH FRQ OD FRORQL]D -ción de levaduras del género Candida sp con
VHQVLELOLGDGUHGXFLGDRUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO 55&,FRQXQ117GH
SHURQRIXHSRVLEOHFRQFOXLUVLH[LVWHXQPD\RU ULHVJRGHLQIHFFLyQLQYDVLYDSRUHVWDV~OWLPDV\
el tamaño de muestra no permitió extrapolar
es-WRVGDWRVDODV&DQGLGDVQRDOELFDQV*DUQDFKR ²0RQWHUR\FRODERUDGRUHVHQXQDSXEOLFDFLyQ
del presente año sobre un estudio de cohorte prospectivo, llama la atención sobre la hetero-geneidad en la presentación de resistencia en las diferentes especies de Candida no albicans. Durante este estudio, que reunió 226 episodios de candidemias en una institucion hospitalarias de alta complejidad en España, se encontró que el 53% de los episodios correspondió a especies de Candida no albicans pero sólo el 18,2% de
HVWRVSUHVHQWyUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO/RVIDF
-WRUHVLQGHSHQGLHQWHVGHUHVLVWHQFLDDOÁXFRQD]RO HQ HO DQiOLVLV PXOWLYDULDGR IXHURQ QHXWURSHQLD
25,&²S (QIHUPH
-GDG5HQDO&URQLFD25,&² S \ H[SRVLFLyQ SUHYLD DO ÁXFRQD]RO 25
5,09 IC 95% 1,66 – 15,6 p=0,004). Este último posee limitaciones por ser un estudio que in-volucra población de un solo centro asistencial,
GRQGHQRVHUHDOL]yXQUHJLVWURGHORVDQWLPLFUR
-ELDQRVXWLOL]DGRVSUHYLDPHQWHHQHVWRVSDFLHQWHV
que en estudios anteriores han mostrado ser re-levantes, especialmente para especies de C krusei \C glabrata. Sin embargo, su aporte es poner de
PDQLÀHVWRODGLÀFXOWDGGHFDUDFWHUL]DFLyQHSLGH -miológica en este escenario, lo cual podría dar re-sultados en muchos casos contradictorios (40).
Posi-EOHPHQWHORVPD\RUHVDSRUWHVGHHVWHHVWXGLRVRQ ODFRQÀUPDFLyQGHTXHHOJUXSRGHSDFLHQWHVFRQ QHRSODVLDKHPDWROyJLFDHVHOGHPD\RUUHOHYDQFLD \ODDVRFLDFLyQHVWDGtVWLFDPHQWHVLJQLÀFDWLYDFRQ
la variable Neutropenia (40), esta última
determi-QDGDSRUSULPHUDYH]HQXQWUDEDMRFOtQLFR
En los últimos años se han entendido de forma más completa los mecanismos de resisten-cia de las levaduras tipo Candida DO )&= \ HQ
particular, el grupo de Candida no albicans ha surgido como un problema en los pacientes con neoplasias hematológicas, que son los que han
UHFLELGRXQDPD\RUDWHQFLyQSRUFXDQWRHVXQD SREODFLyQ FODUDPHQWH LGHQWLÀFDGD HQ ULHVJR
7HQLHQGRHQFXHQWDTXHHOIHQyPHQRGHODSUH
-VLyQGHVHOHFFLyQSRUHOXVRGH)&=QRKDVLGR
reproducido en los seguimientos de pacientes bajo estas condiciones, su real implicación en este fenómeno de resistencia se ha cuestionado
VHULDPHQWH\DOJXQRVDXWRUHVDERJDQPiVSRUHO SHUÀOGLIHUHQFLDOGHVXVFHSWLELOLGDGDORVD]ROHV
dependiendo de las características propias de cada especie de levadura.
Conclusiones
Aunque el fenómeno de resistencia de Candida DO)&=QRHVSUHYDOHQWHVHJ~QODOLWHUDWXUDPXQ -dial, existe un grupo de pacientes con patologías
\ FRQGLFLRQHV SUHGLVSRQHQWHV TXH GHEHQ VHU GH
especial atención como aquellos con patologías neoplásicas de tipo hematológico. En nuestro medio se desconoce la incidencia real de este
IHQyPHQR\SRUODVUD]RQHVKDVWDDTXtH[SXHVWDV HVQHFHVDULRSODQWHDUHVWXGLRVFRQPD\RUIRUWDOH]D
metodológica para encontrar asociaciones que permitan inferir factores de riesgo de esta seria infección micótica. Es claro, además, que se debe contar con estudios que involucren poblaciones
FRQGLIHUHQWHVFRQGLFLRQHVPpGLFDV\IRUWDOHFHUORV
programas de vigilancia antimicótica en nuestras instituciones para permitirnos llegar a conclusio-nes más cercanas a la realidad.
&RQÁLFWRGHLQWHUHVHV
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in Candida albicans clinical isolates from an HIV-infected patient
RQFRQWLQXRXVÁXFRQD]ROHWKHUDS\IRURURSKDU\QJHDOFDQGLGRVLV-$QWLPLFURE&KHPRWKHU0DU
&DVDOLQXRYR,$'L)UDQFHVFR3*DUDFL()OXFRQD]ROHUHVLVWDQFHLQ
Candida albicansDUHYLHZRIPHFKDQLVPV(XU5HY0HG3KDUPDFRO 6FL²
$OEHUWVRQ *' 1LLPL 0 &DQQRQ 5' -HQNLQVRQ +) 0XOWLSOH HIÁX[ PHFKDQLVPV DUH LQYROYHG LQCandida albicans ÁXFRQD]ROH UHVLVWDQFH$QWLPLFURE$JHQWV&KHPRWKHU )HUUDUL6,VFKHU)&DODEUHVH'3RVWHUDUR'6DQJXLQHWWL0)DGGD*et al.*DLQRI)XQFWLRQ0XWDWLRQVLQ&J3'5RI&DQGLGDJODEUDWD1RW 2QO\0HGLDWH$QWLIXQJDO5HVLVWDQFHEXW$OVR(QKDQFH9LUXOHQFH3/R6 3DWKRJHQV-DQ9RO,VVXHH3J %LOOH-0DUFKHWWL2&DODQGUD7&KDQJLQJIDFHRIKHDOWKFDUHDV -VRFLDWHGIXQJDOLQIHFWLRQV&XUUHQW2SLQLRQLQLQIHFWLRXVGLVHDVHV ²
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