Alotrasplante de paratiroides: seguimiento a 2 años

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CIRUGÍA

y

CIRUJANOS

Órgano

de

difusión

científica

de

la

Academia

Mexicana

de

Cirugía

Fundada

en

1933

ARTÍCULO

ORIGINAL

Alotrasplante

de

paratiroides:

seguimiento

a

2

a˜

nos

José

Manuel

Hermosillo-Sandoval

_,

_Karla

_Lisseth

_{Leonher-Ruezga}

_,

José

Alfredo

Jiménez-Gómez

_,

_Clotilde

_{Fuentes-Orozco}

_,

_Alejandro

_{González-Ojeda}

y

Luis

Ricardo

Ramírez-González

a_{UnidadMédicadeAltaEspecialidad,DepartamentodeCirugíaGeneral,HospitaldeEspecialidades,CentroMédicoNacional} deOccidente,InstitutoMexicanodelSeguroSocial,Guadalajara,Jalisco,México

b_{UnidaddeInvestigaciónenEpidemiologíaClínica,HospitaldeEspecialidades,CentroMédicoNacionaldeOccidente,Instituto} MexicanodelSeguroSocial,Guadalajara,Jalisco,México

Recibidoel4defebrerode2014;aceptadoel16dediciembrede2014 DisponibleenInternetel6dejuniode2015

PALABRASCLAVE Hipocalcemia; Paratiroides; Hipoparatiroidismo; Alotrasplante Resumen

Antecedentes: Elhipoparatiroidismoesunacomplicación frecuentede la cirugíade cuello. Actualmenteeltratamientoesmédico,yconllevacomplicacionessecundariasaaltasdosisde calcioyvitaminaD,porloqueelalotrasplanteesunaopcióndemanejo.

Materialymétodos: Seleccionamos pacientes con hipoparatiroidismo en el periodo abril-diciembrede2011delaconsultadeCirugíaGeneral,deentre16y65a˜nos,queingirierandosis altasdecalcio.Losdonantesfueronpacientesconhiperparatiroidismoprimarioysecundario; lostrasplantesserealizaronenrelacióncongruposanguíneoyantígenoleucocitariohumano. Resultados: Serealizaron5alotrasplantesdeparatiroides,enpacientesconantecedentede hipoparatiroidismoiatrogénico,mujeresconunaedadpromediode49.8a˜nos;altenerelinjerto bajoanestesialocalseimplantaenelantebrazonodominante.Delostrasplantesrealizados4se consideranfuncionalesporelevacióndeparatohormonaysehademostradosufunciónmediante gammagramasestamibi.Unadelaspacientesnomostróaumentodeparatohormonanilos estu-diosdeimagendemostraronlafuncionalidaddelinjerto.A2a˜nosdeseguimientosemantienen conelinjertofuncional,peroaúnconingestadecalciooralaunqueamásbajasdosisqueantes deltrasplante.Ningunadelaspacientestuvoefectossecundariosalainmunosupresión.

∗_{Autorparacorrespondencia:CalleLosVi˜neros#17.Col.FraccionamientoVillaCaliforniaResidencial.CP.45645.TlajomulcodeZú˜niga,}

Jalisco,México,Tel.:+3336298737.

Correoelectrónico:luisricardo.rg@hotmail.com(L.R.Ramírez-González). http://dx.doi.org/10.1016/j.circir.2015.05.002

0009-7411/©2015AcademiaMexicanadeCirugíaA.C.PublicadoporMassonDoymaMéxicoS.A.EsteesunartículoOpenAccessbajola licenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Conclusiones:Elalotrasplantedeparatiroidesdevivonorelacionadoconesquemade inmu-nosupresiónhademostradoseruntratamientoalternativoseguro,paramejorarlacalidadde vidaaldisminuirlaingestaexcesivadecalcioymejorarlaactividadfísicadelospacientes,con sobrevidadelinjertoa24mesesdeseguimiento.

© 2015 Academia Mexicana de Cirugía A.C. Publicado por Masson Doyma México S.A. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Hypocalcaemia; Parathyroid; Hypoparathyroidism; Allotrasplant

Allogeneicparathyroid:2-yearfollow-up

Abstract

Background: Hypoparathyroidismisoneofthemostfrequent complicationsofnecksurgery. The treatment is currentlymedical; however thisinvolves severalcomplicationssecondary tohighdoses ofcalcium andvitaminD, thusmakingparathyroidallotransplantationagood managementoption.

Materialandmethods: PatientswithhypoparathyroidismwereselectedintheApril-December periodof2011inthegeneralsurgicalclinic.Theywerebetween16and65years,andingested highdoses ofcalcium.The donorswerepatients withprimaryandsecondary hyperparathy-roidism,andthetransplantswereperformedinrelationtobloodgroupandhumanleucocyte antigen.

Results:Five parathyroidallograftswereperformed.Allthepatients hadiatrogenic hypopa-rathyroidism,allwomenwithameanageof49.8years.Thegraftwasimplantedunderlocal anaesthesiainthenon-dominantforearm.Fourofthepatientsaresofarconsidered functio-nalduetotheincreaseinparatohormone,anddemonstratingitsfunctionbyscintigraphywith sestamibi.Oneofthepatientsshowednoincreaseinparatohormoneorimagingstudiesthat demonstrateitsfunctionality.Afteratwoyearfollowupthegraftremainsfunctionalbutwith withoralcalciumintakeatalowerdosethanbeforetransplantation.Noneofthepatientshad immunosuppressionsideeffects.

Conclusions: Inthisstudy,allogeneicunrelatedlivingparathyroidtransplantwithan immuno-suppressiveregimenofsixmonthshasproventobeasafealternativetreatmenttoimprove qualityoflifebydecreasingtheexcessivecalciumintakeandimprovingphysicalactivitywith adequategraftsurvivalat24monthsfollowup.

© 2015 Academia Mexicana de Cirugía A.C. Published by Masson Doyma México S.A. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Antecedentes

Elhipoparatiroidismoesunadelascomplicacionesmás fre-cuentesdelacirugíadecuello(tiroides,paratiroides,etc.); su incidencia se relaciona con el tipo de enfermedad o latécnica quirúrgicarealizada, así como con la experien-cia del cirujano. Se estima que un 10% de los pacientes sometidosa cirugíaporcarcinoma detiroidesdesarrollará hipoparatiroidismo1_.

En laactualidad el único tratamiento establecido para el hipoparatiroidismo son lossuplementos de calcio y los complementosdevitaminaD,queporlafaltadeuna retroa-limentaciónnegativaseasociafrecuentementeasobredosis oadosisinsuficiente,llevandoacomplicacionesyaseade hipo ohipercalcemia. Conla finalidad deevadirlas com-plicacionesrelacionadasconeltratamientomédico,sehan intentado diversas técnicas quirúrgicas como el autotras-plantedefragmentosdetejidoparatiroideo;sinembargo, enmuchasocasionesnoesposibletenertejidoparatiroideo paraesteprocedimiento.

En 1971, Wells et al. realizaron un alotrasplante de donantevivorelacionado,retirando2glándulasparatiroides e implantándolas al hijo, el cual previamente recibió un trasplanterenal.Despuésde unseguimientode 30meses se encontró función endocrina en dicho injerto2_{. Desde}

entonces se han reportado alotrasplantes de paratiroides condiversosresultados3---5_{;sinembargo,esteprocedimiento}

requierede inmunosupresión,con los efectos secundarios queestoconlleva.

Uno de los principales problemas del alotrasplante es el rechazo del injerto, yla supervivencia y funcionalidad del trasplante solo es posible cuando el tejido está des-provistodecélulaspresentadorasdeantígenoqueexpresan fuertemente el antígeno leucocitario humano (HLA) clase II.Lascélulasparatiroideasexpresandébilmenteantígenos delHLAclaseI,elcualnoesresponsabledelareacciónde rechazo,porlo queeste tipodetejidoocasiona unabaja incidenciaderechazo6_.

Nosotros presentamos los resultados clínicos de 5 pa-cientes que recibieron alotrasplante de paratiroides por

hipoparatiroidismo posquirúrgico después de un a˜no de seguimiento.

Material

y

métodos

Seleccióndedonantes

Pacientesentre10y65a˜nosdeedad,loscualespresentaban hiperparatiroidismoprimarioo secundario;notenían rela-cióncon los receptores.Atodos lospotenciales donantes selestomaronserologíasparavirusdelahepatitisB,virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, anticuerpos IgG e IgM para citomegalovirus, Epstein-Barr yderivado proteico purificado, así como HLA, grupo san-guíneoy Rh, para encontrar el receptor idealdel tejido. Cualquieraque salierapositivoencualquier estudiooque tuvieraantecedentesdeneoplasiasedescartócomoposible donante.

Todoslospacientesfirmaronelconsentimientoinformado paraaceptareltrasplante.Esteestudiofueaprobadoporel ComitédeÉticadelHospitaldeEspecialidadesdelCentro Médico Nacional de Occidente con el número de registro R-2012-1301-74.

Conservacióndeltejido

Una vez extraído el tejido paratiroideo del donante se preparópara trasplantarloinmediatamente después dela paratiroidectomía.Eltejidosecortóenfragmentosde apro-ximadamente 2 a 3mm, enviándose un fragmento para estudio transoperatorio para descartar malignidad; pos-teriormente cada uno de los fragmentos se colocó en tuboscontenedores con solución depreservación Celsior®

oCustodiol® _{deformaestéril,paratrasplantarlos}

inmedia-tamentedespuésdelaextracción.

Seleccióndereceptores

Seidentificaronlospacientesconhipoparatiroidismoenla consultaexternadelserviciodeCirugíaGeneral,con eda-des entre 16 y 65 a˜nos, que tuvieran hipoparatiroidismo secundarioalprocedimientoquirúrgico(tiroidectomía),con estudiosdelaboratorioydeimagen(gammagrama paratiroi-deo)quedemostraranelhipoparatiroidismo,ademásdeuna ingestadecarbonatodecalciomayora2.5g/día,ingestade calcitriolmayor a1mcg/díae intoleranciagástricasevera alcalcioy/olavitaminaD.

Técnicaquirúrgicaparatrasplante

Bajo anestesia local con Xylocaína® _{al 1% se realizó una}

incisióndeaproximadamente3cmenelantebrazono domi-nante,sedisecó hastaincidir la fascia,secolocaronde3 a4fragmentos engrupos de4detejido paratiroideo, los cualessemarcaroncongrapasmetálicas,yposteriormente seafrontó la herida. Seseleccionó el antebrazo como el sitiodeimplanteporserunáreaconunaredvascularbien desarrollada,que vaaproveer unacantidad suficientede oxígeno ynutrientes al tejido injertadoy enque es fácil

realizarultrasonografíasygammagrafíasdecontrolconuna fácilidentificacióndeltejido.

Esquemadeinmunosupresión

Se dejóun esquemade inmunosupresiónque consistió en unadosisdeinducciónconmetilprednisolona250mg, pos-teriormentesedejóunesquemaconciclosporinaAarazón de5mg/kg/díaenlaprimersemana,manteniendoniveles séricos de 200-250, disminuyendo la dosis hasta suspen-derlaalos6meses;yprednisona20mglaprimersemana, 15mglasegundasemana,10mglatercersemana,5mgla cuartasemanay2.5mgdemantenimientohastacompletar 6 meses. Ningún paciente presentó efectos secundarios a ciclosporina.

Monitorizacióndelfuncionamientodeltrasplante

Antesdeltrasplantesetomaronmuestrasdecalcioy parato-hormona(PTH)séricaentodaslaspacientes.Lamediciónde PTHserealizómediantequimioluminiscenciaconunequipo ADVIACentaur®_{XPdeSiemens.Traseltrasplantesetomaron}

muestras delbrazoinjertadoparaverlas concentraciones decalcioyPTHalmes,3,6,9,12y24mesesposteriores al trasplante.Seconsideró el injerto funcionalal presen-tar: 1) elevación de PTH en relación con un valor de la mismaprequirúrgico;2)captacióndelinjertomedianteun gammagramaconsestamibiparatiroideoconunequipo Phi-lipsPrecedence;3)presenciadelinjertoysuvascularidad medianteunaultrasonografía,y4)disminucióndelaingesta de calcio oral. Se consideró injerto disfuncional cuando:

1) los niveles de PTH séricos fueran indetectables;

2)presenciadesíntomasclínicoscomo:hormigueoo entu-mecimiento, y 3) datos de hipocalcemia que forzaran a incrementarladosisdecalciooral.

Resultados

Seincluyeron5pacientesconhipoparatiroidismo,todosdel sexofemenino.Laetiologíade4delaspacientesfue: hipo-paratiroidismo iatrogénicoposterior a cirugíade tiroides, unade las pacientesinicialmentecon hiperparatiroidismo primario yposteriormente con hipoparatiroidismo apesar dehaberrecibidoinjertodesupropiaglándula.Laedad pro-mediodelaspacientesfuede49.8a˜nos.Todaslaspacientes recibieronuninjertodediferentedonante,todos portado-resdehiperparatiroidismoprimario,elcualseseleccionóde acuerdoconelfenotipodelgruposanguíneo(ABO),siendo 2A+,2O+yunaB+.

LosnivelesdePTHséricaantesdeltrasplanteteníanuna cifra promedio de 2.2pg/ml (DE 1.62); calcio 8.14mg/dl (DE 0.44), fósforo 5.08mg/dl (DE 0.44) y calcio urinario 146.60mg/dl(DE85.27).

Duranteelseguimientolas cifrasparaPTHséricaenel primertrimestrenomostraronunaumentosignificativode la hormona, con una media de 2.82pg/ml (DE 1.45); sin embargo,enelseguimientoaltercertrimestreseobservó un incremento significativo con una media de 7.65pg/ml (DE 1.58).Enelseguimientoa24 mesescontinúan conun

Figura1 Gammagramaparatiroideoconaumentoenel ante-brazo24mesesdespuésdeltrasplante,quemuestraelinjerto captandosestamibi.

incrementodelascifras, conunpromediode19.07pg/ml (DE6.46).

Los nivelesde calcio séricoprequirúrgico tuvieron una mediade8.14mg/dl(DE0.44),siendomásnotablesu incre-mentoeneltercertrimestre,conunpromediode9.26mg/dl (DE0.41).Alos2a˜nosdeseguimientoseencontraroncifras decalcioestables,conunpromediode8.51mg/dl(DE0.1); aunquenoseidentificóunincrementosignificativodel cal-cio, cabe destacar que a los 2 a˜nos de seguimiento las pacientestoman unadosismenor decarbonatodecalcio, lograndotenercasilosmismosnivelesdecalcioséricoque antesdelinjerto.

El fósforo durante todo el seguimiento se ha mante-nidoconcifraselevadas, ysinembargo,enelprimer mes escuandosetuvieroncifrasdentrodelrangonormal-alto, conunpromediode4.6mg/dl(DE0.66),alos12mesesla media erade 5.2mg/dl (DE 0.54), yen el último control a24mesesseobtuvieronlas cifrascontroladasdefósforo, conunamediade5.6mg/dl(DE0.77).

Lascifrasdecalciourinariomostraronunosvalores pre-quirúrgicosde146.60mg/dl(DE85.27),yalos24meses,la mediaerade134.54mg/dl(DE18.24).

Elgammagramasestamibiyelultrasonidodoppleralos 24 meses en 4 pacientesreportó uninjerto que captael radiofármacoconflujosanguíneo.Enunadelas pacientes noseencontrócaptacióndelinjertoniseidentificóenel ultrasonido(figs.1---3).

Todaslaspacientestomabanunamediade8.4gde carbo-natodecalcioaldía;actualmenteseencuentraningiriendo una media de 6g/día y el injerto es funcional a 2 a˜nos deseguimiento.Otrobeneficioesquepuedenrealizarsus actividadesbásicascotidianassinpresentardatosde hipo-calcemia, cosa que no era posible antes del trasplante (tabla1).

Discusión

La hipocalcemia severa después de una paratiroidecto-mía por hiperparatiroidismo es poco común, con una

Figura2 Ultrasonografíadeantebrazoa24mesesdondese apreciaelinjerto(flecha).

Figura3 Ultrasonografíatiroideaa24mesesdondese mues-traelinjerto(flecha).

incidencia del 1 al 2%. Los pacientes que tienen mayor riesgo son los sometidos a tiroidectomías totales o con resecciónextensadelasglándulasparatiroides,yaseapor unhiperparatiroidismo primario o por enfermedad de las paratiroidesasociadaaafecciónrenal(hiperparatiroidismo secundarioo terciario). Despuésde que en1976 se reco-nocieraelautotrasplantede paratiroidesparaprevenir el

Tabla 1 Ingesta de calcio oral previa y posterior al trasplante

Paciente Calciooral prequirúrgico(g) Calciooral posquirúrgico(g) 1 9 4 2 12 8 3 6 4 4 14 9 5 8 5

hipoparatiroidismopermanente,sehaintentadorealizarel

alotrasplante en pacientes en los que es la única opción

detratamiento,paraevitar laingestadegrandesdosisde

vitamina D ycalcio, lo que incrementael riesgo de

com-plicacionesalargoplazo, comoson:parestesia, calcinosis

multiorgánicayfallorenal6,7_.

El alotrasplante de paratiroides es la terapia poten-cialparaelhipoparatiroidismopermanente7_{conresultados}

variablesylimitados,apesardehabersidoreproducidoen animalesdeexperimentaciónyenhumanos7---9_.

Existendiversosmétodospararealizarelalotrasplantede paratiroides,entrelosqueseencuentraelcultivode célu-las paratiroideas,que ha reportadoquesus resultados no sonduraderos,con elrechazosubsecuentedelinjertopor mecanismosde inmunidad10---12_{. Se han utilizado alginatos}

paraprotegerelinjerto,yeltratamientodelosinjertos pre-vioaltrasplanteconunaatmosferadeCO2al5%;mediante

estoseprotegealascélulasdelarespuestainmune, mos-trandoresultadosmásduraderosrespectoalafuncióndel injerto.

Ennuestroestudiodecidimosrealizarlodedonantevivo norelacionado,buscandocompatibilidadmedianteelgrupo sanguíneo y el HLA, así como un esquema de inmunosu-presiónadosisbajasparapoderprotegerelinjerto deun rechazo agudo, ya que esto actualmente ha demostrado tenerresultados más duraderos,como losreportados por BeldaGonzálezetal13_{.Sedecidióutilizarunesquema}

simi-lar al de trasplante renal, ya que permite recuperar la secrecióndePTHporelinjerto,estoconbaseenlo repor-tadoporFlechneretal.14_{quienesensuestudioutilizaronel}

mismoesquemadeinmunosupresiónparatrasplanterenal. Comoes bien sabido, el uso de estos medicamentos está asociadoconunaaltamorbilidadytoxicidad,porloquese llevó a cabo uncontrol estricto delos niveles séricos sin tenerningunacomplicaciónduranteelseguimiento;porlo tanto,enpacientesconhipoparatiroidismopermanente,en losquelaúnicaopcióndetratamientoeselalotrasplante, sepuedejustificarelusodeestosmedicamentos.

Tomandocomobasenuestrosresultados,en4pacientes hubo unaumentosignificativo delas cifrasde PTH sérica enlaspacientesdespuésde24mesesdeseguimiento,con resultadossimilaresa losreportadosporBelda etal.13 _en

dondedespuésde2a˜nosdeseguimientosemantienencon el injerto funcional ycon unincremento de las cifras de PTHsérica;porloquepodemosdecirqueelalotrasplante deparatiroides esuna buenaopción detratamiento para pacientesconhipoparatiroidismo.

Conclusiones

En nuestro estudio se demostró que el alotrasplante de paratiroidesdedonante vivonorelacionado con esquema de inmunosupresión es un tratamiento alternativo seguro para mejorar la calidad de vida de los pacientes, con lo que se logra disminuir la ingesta excesiva de calcio, así como las complicaciones que conlleva ingerir dosis altas de este; además, mejora su calidad de vida al permitir

querealicensusactividadesbásicascotidianassindatosde hipocalcemia.Actualmente,ennuestrocentrocontinuamos realizandotrasplantesdeparatiroidesconresultados alen-tadores, aunque no se puede suspender por completo la ingestadecalcio;clínicamentehayevidenciademejoríaen lasactividadesdesuvidacotidianaydisminucióndeefectos secundariosporlaaltaingestadecalcio.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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