HÁBITOS TÓXICOS Y REPRODUCCIÓN.

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HÁBITOS TÓXICOS

Y REPRODUCCIÓN.

CAFEÍNA, TABACO, ALCOHOL Y DROGAS

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• Sustancia psicoactiva más consumida. • 1 taza café: 85-110 mg cafeína.

• Salud general, FDA:

– Sustancia segura (1958)

– En adultos sanos la ingesta normal, 300mg/d, no implica riesgos (1987) • Reproducción: resultados conflictivos

– Imprecisión en la estimación del consumo – Estudios retrospectivos

– Variabilidad interindividual – Factores de confusión

Cafeína

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Autor/revista Diseño n Variable Asociación

Wilcox et al, Lancet 1988 Prosp 104 Tasa concepción ↓ 50% (>1taza/d) Joesoef et al, Lancet 1990 Retrosp 2817 Tiempo gestación No

Florack et al,

Prevent Med1994 Prosp 259 Tasa concepción No Curtis et al,

Am J Epidemiol 1997 Retrosp 2607 Tiempo gestación No Bolumar et al,

Am J Epidemiol 1997 Retrosp 3187 Tiempo gestación ↑ (>500 mg/d) Hakim et al, Fertil Steril 1998 Prosp 124 Tasa concepción No

Hassan et al, Fertil Steril 2004 Retrosp 2112 Tiempo gestación ↑ (>6 tazas/d) Leviton et al,

Food Chem Toxicol 2002

Meta-análisis 12 (1988-1997) Tiempo gestación No

Peck et al,

Food Chem Toxicol 2010

Meta-análisis 3 (2000-2009) Tiempo gestación No

Fertilidad natural

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pi

Prospectivo n=221 Cuestionario

Consumidoras cafeína (450 mg/d):

- ↓ nº ovocitos

- ↓ nº embriones buena calidad

- ↑ tasa abortos

No diferencias (150 mg/d):

- nº ovocitos

- tasa fecundación

- tasa implantación

Prospectivo n=619

Cuestionario + suero y líquido folicular

No diferencias en tasa gestación

Klonoff-Cohen et al, Hum Reprod 2002 Al-Saleh et al, Med Sci Monit 2010

Fecundación In Vitro

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Autor/Revista Diseño n Resultado

Tolstrup et al,

Hum Reprod 2003 Prospect 11088 OR 1.72 (1.00-2.96), >900mg/d Weng et al, Am J

Obstet Gynecol 2008 Prospect 1063 OR 2.23 (1.34-3.69), ≥200mg/d Savitz et al,

Epidemiology 2008 Prospect 2407

OR 0.8 (0.5-1.2) – 1.3 (0.9-1.9), 200-300mg/d

Pollack et al,

Fertil Steril 2010 Prospect 68 RR 0.98 (0.96-0.99), ≤ 300mg/d Greenwood et al,

Eur J Epidemiol 2010 Prospect 2635 RR 5.1 (1.6-16.4), ≥ 300 mg/d

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• No se alteran parámetros seminales

(Li et al, Fertil Steril 2011)

• Exposición vida intrauterina: no efecto significativo en parámetros

seminales

(Ramlau-Hansen, Hum Reprod 2008)

• No se afectan resultados de FIV: tasa fecundación, nº embriones

transferidos, tasa gestación

(Klonoff-Cohen, Hum Reprod 2002)

• Fragmentación DNA: estudios limitados y poco consistentes (

Peck, Food Chem Toxicol 2010)

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● La evidencia no es concluyente

● Consumo moderado (200-300 mg/d)

– No ↓ probabilidad de gestación espontánea

– No ↓ probabilidad de gestación tras FIV

– No ↑ riesgo de aborto espontáneo

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• Enfermedad crónica de carácter adictivo y recidivante. • Principal causa prevenible de mortalidad en occidente • Prevalencia en población en edad fértil:

- Europa: 33% - EEUU: 28%

- España:

♀

29.9% /

♂

34.1%

• Reproducción: resultados heterogéneos; limitaciones y sesgos:

- Estudios retrospectivos

- Estimación de exposición (documentación personal) - Variabilidad interindividual

- Sesgo de confusión (otros tóxicos, nivel socioeconómico, ETS…) - Diferente exposición en animales

- Hábito de la pareja

Tabaquismo

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Fertilidad natural.

Estudios epidemiológicos

AUTOR/

REVISTA DISEÑO n VARIABLE RESULTADOS

Hughes &Brennan, Fertil Steril 1996. Meta-análisis 13 ● Tasa concepción ● Tasa aborto ● OR 0.33 – 1.0 ● OR 0.8 – 1.8 Augood et al, Hum Reprod 1998 Meta-análisis 12 (10928 vs 19179) Riesgo esterilidad (no gestación tras 12m)

OR 1.6

(95% CI 1.34-1.91)

Dosis dependiente Reversible

Hull et al,

Fertil Steril 2000 Retrosp 8515 Tiempo para concepción

>12m: OR 1.54 activas (95% CI 1.19-2.01) >6m: OR 1.17 pasivas

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TABACO

Ovario

Trompa

Falopio

Embrión

Útero

↓ fertilidad natural y resultado TRA

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FOLICULOGÉNESIS

ESTUDIOS CLÍNICOS: ESTUDIOS EXPERIMENTALES:

- Adelanto menopausia 1-4 años - Depleción folicular

- ↑ FSH (66% activas, 39% pasivas) - ↓ peso ovárico

- ↓ AMH - ↓ crecimiento folicular

Dechanet et al, Hum Reprod Update 2011

ESTEROIDOGÉNESIS

- ↓ estrógenos: sérico e intrafolicular

- ↓ progesterona

Cooper & Moley, Semin Reprod Med 2008

MADURACIÓN OVOCITARIA

- ↑ riesgo aneuploidias

- Ovocitos diploides y triploides

Liu et al, Mol Reprod Dev 2007; Zenzes et al, Hum Reprod 1995

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Trompa Falopio

↓ Número y movimiento de células ciliares

↓ Captación del ovocito

↓ Contractilidad del músculo liso infundibular

Retraso

transporte embrionario

Aceleración

transporte embrionario

↓ Viabilidad

↑ Gestación ectópica

↓ Implantación

↑ RIESGO GESTACIÓN ECTÓPICA, dosis dependiente:

No fum: OR 1

Ex-fum: OR 1.5 (95% CI 1.1-2.2)

Fum 1-9 cig/d: OR 1.7 (95% CI 1.2-2.4) Fum 10-19 cig/d: OR 3.1 (95% CI 2.2-4.3) Fum ≥ 20 cig/d: OR 3.9 (95% CI 2.6-5.9)

Dechanet et al, Hum Reprod Update 2011 Bouyer et al, Am J Epidemiol 2003

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• Ambiente tóxico para el desarrollo embrionario

• Modelo animal:

– Disminución de la división embrionaria

– Necrosis de las células embrionarias

– Blastómeras multinucleadas

• FIV

Afectación

desarrollo

embrionario

↓ Tasa fecundación

↓ Nº embriones/ciclo

↓ Calidad embrionaria

Cooper & Moley, Semin Reprod Med 2008

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• Endometrio: alteraciones maduración endometrial y decidualización

• Pérdida moléculas de adhesión

• ↓ proliferación células endometriales

• Vascularización: ↓ durante ciclo menstrual (no FIV)

• Contractilidad:

• ↑ liberación oxitocina y receptores miometriales • ↓ progesterona

↓ RECEPTIVIDAD UTERINA. Estudio retrospectivo, 785 ciclos de ovodonación:

> 10 cig/d (n=741) ≤ 10 cig/d (n=44) p

Tasa gestación 34.1 % 52.2% < 0.05

Tasa implantación 25.8% 33.2% NS

Soares et al, Hum Reprod 2007 Khorram et al, Fertil Steril 2010

Ng et al, Hum Reprod 2006

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● HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA

- ↑ Dosis Gn - ↑ Duración Gn - ↓ Pico E2 - ↓ Nº ovocitos ● CALIDAD OVOCITARIA / EMBRIONARIA

- ↓ Ovocitos MII - ↓ Tasa fecundación - ↓ Nº embriones/ciclo - ↓ Calidad embrionaria ● RESULTADOS CLÍNICOS

- Necesidad 1.79 ciclos, 95% CI 1.24 – 2.59 (meta-análisis 8 estudios, n=2314) - ↓ Tasa gestación clínica/ciclo: OR 0.56, 95% IC 0.43-0.73

- ↓ Tasa nacido vivo / ciclo: OR 0.54, 95% CI 0.30-0.99 - ↑ Tasa aborto/gestación: OR 2.65, 95% CI 1.33-5.30 - ↑ Tasa gestación ectópica: OR 15.69, 95% CI 2.87-85.76

- ↓ Tasa implantación: 12% activas, 12.6% pasivas, 25% no fumadoras

-↓ Tasa gestación/transfer: 19.4% activas, 20% pasivas, 48.3% no fumadoras

Resultados TRA

Van Voorhis et al, Obstet Gynecol 1996 Feichtinger et al, J Assist Reprod Genet 1997 Neal et al, Hum Reprod 2005 Waylen et al, Hum Reprod Update 2009

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Volumen

Concentració

Recuento total

Porcentaje de móviles

Fertilidad masculina

● Observacional.

n=2542 sanos

Volumen

Concentració

Recuento total

Porcentaje de móvi

Porcentaje de euformes

● Meta-análisis 57 estudios.

n=29914 fértiles y estériles

Ramlau-Hansen et al, Hum Reprod 2007 Li et al, Fertil Steril 2011

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Fertilidad natural

● ↑ Tiempo necesario para gestación en fumadores > 20 cigarros/día

● No efecto negativo significativo en tasa de concepción

● ↓ Probabilidad de gestación evolutiva > 12 sem. Retrosp. n=498 ciclos.

● ↓ Tasa fecundación: FIV (no ICSI)

↓ Tasa implantación y gestación clínica: FIV e ICSI

Joesbury et al, Hum Reprod 1998

Zitzmann et al, Fertil Steril 2003 Hull et al, Fertil Steril 2000; Hassan & killick, Fertil Steril 2004

Hughes & Brennan, Fertil Steril 1996; Bolumar et al, Am J Epidemiol 1995

Fecundación In Vitro

Retrosp n=415 ciclos

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• Tabaquismo ↔ ↓ fertilidad.

• 13% esterilidad debida al tabaco (ASRM, 2008).

• Recomendaciones basadas en la evidencia, SEF:

Conclusiones

La mujer fumadora debería ser informada de que el tabaquismo, tanto

activo como pasivo, probablemente reduce su fertilidad B Las mujeres fumadoras deberían recibir ayuda mediante programas de

salud para dejar de fumar A

Los hombres deberían ser informados de que existe una relación entre el tabaco y la disminución de la calidad seminal (aunque el impacto sobre su fertilidad es incierto)

Grupo Expertos

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antioxidantes

radicales libres de oxígeno

ESTRÉS OXIDATIVO

Lesión en membranas celulares y DNA

Apoptosis

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Eggert et al,, Fertil Steril 2004

• ↑ estrógenos → ↓ FSH → ↓ foliculogénesis

• Consumo moderado: anovulación e insuficiencia luteínica

• Consumo alto: menopausia precoz

• Maduración ovocitaria

• Desarrollo blastocisto

• Implantación embrionaria

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CONSUMO LEVE-MODERADO: ↓Tasa concepción (dosis dependiente)

Fertilidad femenina

OR 0.61 (1-5 bebidas/sem) OR 0.34 (>10 bebidas/sem) 24.5% (0 bebidas/sem) 17.3% (1 bebidas/sem) 11.9% (2-7 bebidas/sem)

8.3% (> 7 bebidas/sem) Jensen et al, BMJ 1998 Hakim et al, Fertil Steril 1998

CONSUMO ALTO

:> 10 bebidas/sem

- ↑ Riesgo esterilidad: OR 1.59 (95% CI 1.09-2.31). n= 7393. Prosp.

- ↑ Tiempo necesario para gestación. n>10000. Retrosp.

- ↑ Riesgo aborto: OR 1.9 (95% CI 1.1-3.4). n=1926. Retrosp.

Eggert et al, Fertil Steril 2004 Olsen et al, Alcohol Clin Exp Res 1997 Windham et al, Epidemiol 1992

NO EFECTO:

- Tasa concepción. n=2607. Retrosp.

- Tiempo necesario para gestación. n=39612. Retrosp.

Curtis et al, Am J Epidemiol 1997 Juhl et al, Hum Reprod 2002

n=430 Prosp.

n=124 Prosp.

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Marinelli et al, Int J Hyg Environ Health 2007 Li et al, Fertil Steril 2011

Fertilidad masculina

3/9 estudios meta-análisis

46 estudios

• PARÁMETROS SEMINALES: controversia.

Volumen seminal Concentración Morfología

• ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS: - Consumo alto: > 20 bebidas/sem

↑ Tiempo necesario para gestación (>12m). n=2112. Retrosp. RR 2.2 (95% CI 1.1-4.4)

- No efecto:

• Tasa concepción. n=430. Prosp.

• Tasa concepción y tasa aborto. n=2607. Retrosp.

Hassan et al, Fertil Steril 2004

Jensen1998, BMJ Curtis 1997, Am J Epidemiol

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Fecundación In Vitro

● ↓ Nº ovocitos 13%

● ↓ Probabilidad gestación: RR 2.86 no gestación (95% CI 0.99-8.24)

● ↑ Riesgo aborto espontáneo: RR 2.21 (95% CI 1.09-4.49)

NO

Parámetros seminales

Tasa fecundación

Nº embriones

Tasa gestación

Tasa gestación múltiple

SÍ

↓ Tasa nacido vivo

RR 2.43 (1.03-5.70)

↑ Tasa aborto

RR 3.99 (1.06-14.98)

Klonoff-Cohen et al, Fertil Steril 2003

♀

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• La evidencia no es concluyente

– Estudios retrospectivos

– Estimación de exposición (documentación personal)

– Ausencia de estimación universal de «consumo estándar»

• Recomendación:

«Las parejas que buscan gestación deben limitar e incluso abstenerse de

consumir alcohol antes de la concepción»

Conclusiones

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CANNABIS

COCAÍNA

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● Droga más utilizada en edad reproductiva

● Acción antigonadotrópica: ↓ FSH, LH, PRL, P4, E2,T

● FIV: consumo alto (> 90 veces el último año) - ↓ Nº ovocitos 27%

- ↓ Tasa fecundación 28% - ↓ Nº embriones transferidos

● Riesgo aborto espontáneo: NO asociación Anovulación Insuficiencia luteínica Volumen seminal Nº espermatozoides Movilidad progresiva

♀

♂

Whan et al, Fertil Steril 2006 Klonoff-Cohen et al, Am J Obstet Gynecol 2006

18.9% (últimos 12m) 13.5% (último mes) 3% (diario)

Cannabis

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Segunda droga ilegal más consumida en edad reproductiva 5.3% (últimos 12m) 2.9% (último mes)

♀

♂

● ↓ Concentración seminal ● ↓Movilidad espermática

● Alteración morfología espermática ● Degeneración folicular

● ↓ Progesterona en fase lútea ● Estimulación ovárica:

◦ ↑ dosis de Gn requeridas ◦ ↓ nº folículos reclutados ● Esterilidad tubárica (ETS) ● ↑ Riesgo aborto (40%)