Vía metabólica de las
Vía metabólica de las
hexosas
hexosas y
y de
de los
los ácidos
ácidos
urónicos
urónicos
DRA. ROSIO PANDO LAZO DRA. ROSIO PANDO LAZO
PROFESORA AUXILIAR PROFESORA AUXILIAR
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Vía metabólica de las
Vía metabólica de las
hexosas
hexosas
•
• También se le denomina la
También se le denomina la
VIA DE LASVIA DE LASPENTOSAS FOSFATO
PENTOSAS FOSFATO
, DESVIACION DE
, DESVIACION DE
LAS HEXOSAS MONOFOSFATO, O RUTA DEL
LAS HEXOSAS MONOFOSFATO, O RUTA DEL
6-FOSFOGLUCONATO.
6-FOSFOGLUCONATO.
•
• En síntesis, se trata de una Vía que procura
En síntesis, se trata de una Vía que procura
obtener poder reductor del NADPH e
obtener poder reductor del NADPH e
intermediarios del tipo PENTOSA claves
intermediarios del tipo PENTOSA claves
para la síntesis de ácidos nucleicos.
Vía metabólica de las
Vía metabólica de las
hexosas
hexosas
•
• Esta vía se lleva a cabo dentro delEsta vía se lleva a cabo dentro del citosolcitosol.. •
• Tiene dos fases bien marcadas y definidas : Tiene dos fases bien marcadas y definidas :
–– FASE OXIDATIVAFASE OXIDATIVA :: Destinada a generar NADPH.Destinada a generar NADPH. –– FASE FASE NO NO OXIDATIVAOXIDATIVA : Está destinada a producir: Está destinada a producir
azucares de 5 carbonos o Pentosas. azucares de 5 carbonos o Pentosas. •
• Aproximadamente el 10% de todo el poder reductorAproximadamente el 10% de todo el poder reductor necesario para la actividad celular y tisular humana se necesario para la actividad celular y tisular humana se genera en la Vía las Pentosas Fosfato.
FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA
FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA
DE LAS PENTOSAS FOSFATO
DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Todo empieza con la acción de la Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa sobre Todo empieza con la acción de la Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa sobre La Glucosa 6 fosfato, luego actúan dos enzimas adicionales hasta obtener La Glucosa 6 fosfato, luego actúan dos enzimas adicionales hasta obtener Ribulosa-5-fosfato.
FASE OXIDATIVA IRREVERSIBLE DE LA VIA
DE LAS PENTOSAS FOSFATO
• El punto principal de regulación de esta
vía es la acción de la
Glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa.
• Se asegura buena proporción
NADPH/NADP
+.
• El resultado final es la ribulosa 5 fosfato ,
que por intermedio enodiol y efecto de la
ribosa isomerasa llega hasta ribosa
5-fosfato
IMPORTANCIA CLÍNICA DE DEFICIENCIA DE LA ENZIMA GLUCOSA 6 FOSFATO
DESHIDROGENASA
• Cuando falta esta enzima o hay variantes genéticas deficientes de esta enzima en los eritrocitos se produce un Anemia intensa. • La integridad de la membrana del hematíe es
preservada cuando es glutation está reducido. Para que el glutation se mantenga reducido se requiere NADPH.
• Luego, el hematíe puede romperse si hay deficiencia de G6PD y poca cantidad de NADPH para reducir el glutation.
USOS CELULARES DEL NADPH
• Sintesis de ACIDOS GRASOS
• SINTESIS DEL COLESTEROL
• HIDROXILACION DE
NEUOTRANSMISORES
•
DETOXIFICACION DE PERÓXIDO
DE HIDRÓGENO.
• MANTENIMIENTO DEL GLUTATION EN
SU FORMA REDUCIDA.
USOS CELULARES DEL
NADPH
• El
NADPH
es fundamental para contrarrestar el Estrés oxidativo.• Recordemos que el Estrés oxidativo se genera por el metabolismo aerobio, reacciones con medicamentos y toxinas del medio ambiente. • Si no se controla adecuadamente el Estrés
oxidativo se puede producir lesión irreversible del ADN, lesión de proteínas y lípidos
NADPH Y SU PAPEL PARA
REDUCIR EL ESTRÉS
OXIDATIVO
• Una sustancia fundamental para mantener
“a raya” al peróxido de hidrógeno es el
glutation reducido.
• Cada vez que el glutation “se enfrenta” al
H
2O
2se oxida y entonces ya no sirve para
proteger a las células.
• Justamente el NADPH entrega
hidrogeniones y hace volver al
glutation a
su versión reducida ( PROTECTORA)
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P-450
. Las monooxigenasas(oxidasas de función
mixta) incorporan un átomo de oxígeno
molecular a un sustrato lo que genera
reducción del otro átomo hasta agua.
. En el sistema de monooxigenasa el
citocromo P-450, el NADPH ofrece
equivalentes reductores necesarios para
las reacciones de esta serie.
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P-450
• Este sistema efectúa diferentes funciones en células de dos localizaciones separadas. La reacción global catalizada es: R-H+ O2+ NADPH+ H---R-OH+ H2O + NADPH.
• DONDE R puede ser un esteroide, un fármaco u otra sustancia química.
•
SISTEMA MITOCONDRIAL:
La función de lamonooxigenasa del citocromo P450 mitocondrial es participar en la hidroxilación de los estroides, por ejemplo en tejidos productores de
EL NADPH Y EL SISTEMA MONOOXIGENASAS
EL NADPH Y EL SISTEMA MONOOXIGENASAS
DEL CITOCROMO P-450
DEL CITOCROMO P-450
• Esteroides como los de la placenta, ovario, testículo y corteza suprarrenal.
• Se emplea para hidroxilar a los intermediarios durante la conversión del colesterol en
hormonas esteroides.
• El hígado recurre a éste sistema en la síntesis de ácidos biliares.
• El ríñón lo utiliza para hidroxilar a la vitamina 25-hidroxicolecalciferol8vit.D) en su forma 1,25
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO-P450
•
SISTEMA MICROSÓMICO
:Una función muy importante del sistema microsómico de lamonooxigenasa del citocromo P-450 que se encontró relacionada con las membranas del RE liso(de manera particular en el hígado) es la destoxicación de
compuestos extraños(xenobióticos).
• Entre ellos están fármacos y contaminantes como derivados del petróleo, carcinógenos y plaguicidas.
EL NADPH Y EL SISTEMA DE
MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450
• Se puede emplear para hidroxilar estas toxinas como utilización una vez más de NADPH como fuente de equivalentes reductores.
• Estas modificaciones tiene doble finalidad en
primer lugar
por sí mismo este producto puede inactivar o activar un fármaco y ensegundo
lugar
puede volver más soluble un compuesto tóxico para facilitar su eliminación ya sea por la orina o por el excremento.NADPH Y SU PAPEL EN LA
FAGOCITOSIS POR LOS
LEUCOCITOS
• La fagocitosis es la ingestión por endocitosis mediada por receptores de microorganismos, partículas extrañas y desechos celulares por leucocitos como neutrófilos y macrófagos.
• Es un mecanismo de defenza corporal
importante sobre todo en caso de infección por bacterias.
• Los neutrófilos y monocitos están armados con mecanismos tanto dependientes como
independientes de oxígeno para matar bacterias.
EL NADPH Y SU PAPEL EN LA
FAGOCITOSIS POR LEUCOCITOS
• Los mecanismos
dependientes
son el sistema de mieloperoxidasas(MPO) y un sistemagenerador de radicales libres derivados del oxógeno.
• Por su parte los sitemas
independientes
del oxígeno emplean cambios de pH en losfagolisosomas y enzimas lisosómicas para destruir agentes patógenos.
EL NADPH Y SU PAPEL EN LA FAGOCITOSIS
POR LEUCOCITOS
• El sistema inmunológico reconoce a las bacterias inavasoras y las ataca mediante
anticuerpos que las fijan a receptores situados sobre las células fagocíticas.
• Una ves internado el microorganismo en la célula, la oxidasa de NADPH localiza a la membrana celular del leucocito, convierte el oxígeno molecular contenido en tejido
circundante en superóxido.
• El consumo rápido de oxígeno molecular que acompaña a la formación del superóxido se conoce como
explosión respiratoria.
EL NADPH Y SU PAPELFAGOCITOSIS
POR LEUCOCITOS
• Las deficiencias genéticas de la oxidasa
de NADPH producen granulomatocis
crónicas, enfermedad caracterizada por
infecciones piógenas crónicas graves y
peristentes.
NADPH Y LA SINTESIS DEL
OXIDO NITRICO
• El óxido nítrico (NO) se reconoce como mediador de gran variedad de sistemas biológicos.
• Es el factor relajador derivado del endotelio que produce vasodilatación al relajar al músculo liso vascular.
• Actúa también como neurotrasmisor. • Previene la agregación plaquetaria.
• Desempeña función esencial en la actividad de los macrófagos.
NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÁCIDO NITRICO
• Es un radical libre gaseoso que a menudo
se confunde con el N
2O gas hilarante que
es estable desde el punto de vista
químico.
• El
NO
tiene una vida media muy breve en
los tejidos porque reacciona con el
oxígeno y el superóxido y luego se
convierte en nitartos o nitritos.
NADPH Y SÍNTESIS DEL ÓXIDO
NÍTRICO
•
1. SÍNTESIS DE NO:
La arginina el oxígeno y el NADPH son sustratos de la síntesis de NOcitosólica.
• Se han identificado tres cinasas de NO dos de
ellas enzimas constitutivas dependientes de calcio y calmodulina.
• Se encuentran sobre todo en el endotelio y el
tejido nervioso y producen constantemente NO a concentraciones bajas.
EL NADPH Y LA SÍNTESIS DE DE
ÓXIDO NÍTRICO
• En muchas células puede expresarse una
enzima inducible independiente del calcio entre ellas hepatocitos,macrófagos,monocitos y
neutrófilos.
• Los inductores específicos de la sintasa del NO varían según el tipo de célula.
• Entre ellos: factor alfa de necrois
tubular,endotoxinas bacterianas y citocinas inflamatorias.
NADPH Y SÍNTESIS DE ÓXIDO
NITROSO
• 2.
ACCIONES DEL NO SOBRE EL
ENDOTELIO VASCULAR :
El OXIDO NITRICO es un mediador importante en el control del tono del musculo liso vascular.• Lo sintetisa la eNOS en las células endoteliales y a continuación el No se difunde hacia el
músculo liso vascular donde activa a la forma citosólica de la guanililciclasa.
• Esta reacción es análoga a la formación del cAMP por la adenilciclasa.
NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÓXIDO NÍTRICO
•
3.
FUNCIÓN DEL NO EN LA MEDIACIÓN DE LAACTIVIDAD BACTERICIDA DE LOS MACRÓFAGOS.
• En los macrófagos la actividad de la iNOS suele ser baja pero el lipopolisacárido bacteriano y la descarga de interferón gamma estimulan la síntesis de la
enzima en grado importante como reacción a los procesos infecciosos.
• Los macrófagos activados forman radicales
superóxido que se combinan con el NO para formar intermediarios que se descomponen y producen el radical altamente bactericida OH.
NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÓXIDO NÍTRICO
• Esta producción de NO de los
macrófagos también es eficaz
contra las infecciones virales,
micóticas, helmínticas y por
protozoarios.
EL NADPH Y LA SÍNTESIS DEL
ÓXIDO NÍTRICO
•
OTRAS FUNCIONES DEL NO :
• También participa como inihibidor
potente de la agregación plaquetaria
(activa la vía del (cGMP).
• Se caracteriza también por ser un
neurotransmisor en el cerebro.
DEFICIENCIA DE
DESHIDROGENASA DE GLUCOSA
6-FOSFATO
• La deficiencia de esta enzima(G6PD) es
una enfermedad hereditaria caracterizada
por anemia hemolítica.
• Es causada por incapacidad para
destoxicar los agentes oxidantes.
• Es la anomalía de de la producción de
enzimas causantes de enfermedad más
frecuente en el ser humano.
DEFICIENCIA DE
DESHIDROGENASA DE GLUCOSA
6-FOSFATO
• Afecta a más de 200 millones de personas en el mundo.
• Tiene su deficiencia más elevada en el Medio Oriente, Africa tropical, Asia y parte del
Mediterráneo.
• La deficiencia de G6PD está ligada a X y es
una familia de deficiencias causadas por más de 400 mutaciones diferentes en el gen que
codifica a G6PD.
• Sólo algunas de estas mutaciones presentan síntomas clínicos.
DEFICIENCIA DE
DESHIDROGENASA DE GLUCOSA
6-FOSFATO
• La duración de vida de muchos individuos con deficiencia de esta enzima está acortada debido a las múltiples complicaciones que se originan en la hemólisis crónica.
• Este efecto negativo de la deficiencia de G6DP se ha equilibarado en la evolución con una
ventaja para la supervivencia:incremento a la resistencia al paludismo por P.falciparum en mujeres portadoras de la mutación.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• A. FUNCIÓN DE LA G6PD EN LOS ERITROCITOS :
• La actividad disminuída de la G6pd transtorna la capacidad de la célula para elaborar NADPH,
esencial para conservar la resrva reducida de glutatión.
• Como consecuencia merma la destoxicación celular de radicales y peróxidos.
• El glutatión conserva las tasas reducidas de grupos sulfidrilo en las proteínas como la
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6- FOSFATO
• La oxidación de grupos sulfidrilo trae como consecuencia la formación de proteínas
desnaturalizadas(cuerpos de HEINZ) que se adhieren a la membrana del eritrocito.
• La oxidación de estas proteínas de membrana hace que los eritrocitos sean rígidos e
indeformables.
• De esta manera son retirados de la circulación por los macrófagos del bazo y el hígado.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• Aunque puede ocurrir deficiencia de G6PD en todas las células del individuo afectado es de gravedad máxima en los eritrocitos donde la vía de la pentosa fosfato ofrece ofrece el único
medio para generar NADPH.
• El eritrocito carece tanto de núcleo como de
ribosomas y no puede renovar su reserva de la enzima por eso es muy vulnerable a las
varientes de la enzima que tiene estabilidad reducida.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• B. FACTORES PRECIPITANTES EN LA DEFICIENCIA
DE GLUCOSA6-FOSFATO.
• La mayoría de los individuos que han heredado una de las mutaciones de G6PD no presenta
manifestaciones clínicas.
• Sin embargo algunos de los que sufren
deficiencia de la enzima desarrollan anemia hemolítica.
• Esto ocurre cuando se tratan con un fármaco oxidante, ingieren el fruto de la Vicia fava o contraen una infección grave.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
•
Fármacos oxidantes:
Los fámacos que
suelen producir anemia hemolítica en
quienes sufren de deficiencia de G6PD se
recuerdan con claridad con la regla AAA
• Antibióticos(sulfametoxazol y CAF).
• Antipalúdicos(primaquina, pero no
quinina)
• Y Antipiréticos (acetanilida pero no
acetaminofeno).
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
•
Favismo
.
• Algunas formas de deficiencia de G6PD por
ejemplo la variente mediterránea son
suceptibles al efecto hemolítico del haba .
• Este efecto no se observa en todos los
individuos con deficiencia de G6PD pero
todos los individuos que sufren
favismo
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
•
INFECCION.
• Es el factor precipitante más frecuente de
hemólisis en la deficiencia de G6PD.
• La reacción inflamatoria a la infección
genera radicales libres en los macrófagos.
• Estos se pueden difundir hacia los
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
•
ICTERICIA NEONATAL.
• Los lactantes con deficiencia de G6PD pueden experimentar ictericia neonatal.
• Se puede presentar al uno o cuatro días de nacidos.
• La ictericia puede ser grave.
• Es el resultado de la catabolia hepàtica trastornada del hem o aumento de la producción de bilirrubina.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS VARIANTES.
• Casi todas las variantes de la G6PD se deben a mutaciones de punto en el gen de esta enzima. • Algunas mutaciones no alteran la estructura del
sitio activo de esta enzima.
• Sin embargo muchas enzimas mutantes tienen propiedades cinéticas alteradas.
• La gravedad de la enfermedad puede
correlacionarse con la magnitud de la actividad enzimática residual en los eritrocitos del
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS VARIANTES.
• La G6PD A- es el prototipo de la forma moderada(clase III) de la enfermedad.
• Los eritrocitos contienen una G6PD inestable pero normal desde el punto de vista cinético.
• En su mayor parte la actividad enzimática se manifiesta en los reticulocitos y los eritrocitos más jóvenes.
• Por ello las células más viejas son las que tienen el nivel más bajo de actividad enzimética.
• En caso de crisis hemolítica el organismo las elimina preferencialmente.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• La G6PD mediterránea es el prototipo de
una deficiencia más grave (clase II).
• Donde la enzima manifiesta estabilidad
normal pero actividad apenas perceptible
en los eritrocitos.
• Las mutaciones de la clase I se
acompañan a menudo de anemia no
esferocítica crónica que incluso ocurre en
ausencia de estrés oxidativo.
DEFICIENCIA DE DESHIDROGENASA DE
GLUCOSA 6-FOSFATO
• BIOLOGÍA MOLECULAR DE G6PD.
• La clonación del gen de la G6PD y la identificación de la secuencia de su cadena de DNA complementario han permitido identificación de mutaciones que producen deficiencia de G6PD.
• Se han identificado en este gen màs de 300 mutaciones. • Lo que explica las diferentes variantes bioquímicas que se
han descrito.
• Tanto la G6PD A- como la g6pd mediterránea representan enzimas mutantes que difieren de las varientes normales respectivas por un solo aminoácido.
