Diseños óptimos Bayesianos para Modelos no Lineales Johnatan Cardona Jiménez a, Víctor Ignacio López Ríos b

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Dise˜

nos ´

optimos Bayesianos

para Modelos no Lineales

Johnatan Cardona Jim´eneza, V´ıctor Ignacio L´opez R´ıosb

Email: jcardonj@unal.edu.co, vilopez@unal.edu.co

a. Estudiante Maestr´ıa en Estad´ıstica Universidad Nacional de Colombia b. Profesor Asociado Universidad Nacional de Colombia

Resumen

En farmacolog´ıa, particularmente en el campo farmacocinético, el interés fun-damental es estudiar la concentración de un medicamento en plasma. En esta ´

area usualmente se tienen modelos de tipo no lineal dadas las caracter´ısticas particulares de administración del medicamento. Uno de los inconvenientes que generalmente se presenta es estimar los parámetros de dichos modelos. Desde el enfoque bayesiano, el objetivo de construir diseos óptimos sujetos a una función de utilidad es maximizar la utilidad esperada asociada a algún funcional de in-terés para el investigador. En este trabajo se aplicará un enfoque bayesiano con funciones de utilidad para obtener diseos óptimos, que maximicen la utilidad esperada asociada a algún funcional de la matriz de información (Criterio de optimalidad), para estimar los parámetros de un modelo no lineal monocompar-timental con tasa de absorción y eliminación, bajo el supuesto de normalidad en los errores.

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Bayesian Optimal Desings

for non-linear Models

Johnatan Cardona Jim´eneza_{, V´ıctor Ignacio L´}_{opez R´ıos}b

Email: jcardonj@unal.edu.co, vilopez@unal.edu.co

a. Estudiante Maestr´ıa en Estad´ıstica Universidad Nacional de Colombia b. Profesor Asociado Universidad Nacional de Colombia

Abstract

In pharmacology,specially in the pharmacokinetics field, the fundamental inter-est is to study the plasma medicine concentration. This area usually employs non-linear models given by the particular administration of a medicine. One of the most recurrent inconvenients is to estimate the parameters of the mentioned models. The purpose of Bayesian approach is to construct optimal designs re-stricted to an utility function, to maximize the expected utility associated to some function in which the investigator is interested. In this work, it will be employed a bayesian approach with utility functions to obtain optimal designs, in order to maximize the espected utility associated to some functions of the Information matrix (Optimality Criteria), to estimate the parameters of a non-linear single-compartment model with absorption and elimination rate, under the errors Normality assumption.

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0.1 Introducci´

on

En muchos procesos de la vida real se da la necesidad de modelar una variable de interés (Y : variable respuesta) en función de ciertas variables explicativas (X), a través de un modelo estad´ıstico (Y = η(xi; θ) + ) [1]. La teor´ıa de deseo de experimentos clásica suministra herramientas matodológicas para desarrollar la experimentación en condiciones óptimas (principios de aleatorización, repli-cación, bloqueo, etc.), además tiene soporte en la teor´ıa de modelos lineales para determinar la significancia o el peso que tienen los factores o variables explicativas en el comportamiento de la variable respuesta y puede suministrar información sobre cuales niveles de los factores significativos se debe trabajar para obtener el comportamiento deseado sobre la variable respuesta.

En algunas áres de investigación, interesa determinar previa experimentación, cuales son los niveles de la(s) variable(s) explicativa(s) que generan una esti-mación óptima de los parámetros asociados al modelo bajo estudio. Por ejemplo en farmacocinética se requiere estudiar el proceso de acción de un fármaco en el organismo humano, e interesa determinar la frecuencia de administración y las dosis, para estimar en forma óptima algunos parámetros como el Aclaramiento, Biodisponibilidad, Bioequivalencia, etc (ver [2]). Los modelos usualmente in-volucrados en esta área son no lineales, lo cual dificulta la aplicación de la teor´ıa clásica de diseos óptimos para modelos lineales, pues la matriz de dispersión está expresada en función de los parámetros desconocidos que se desean estimar.

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0.2 Farmacocin´

etica y Dise˜

no D-´

optimo Bayesiano

para el modelo de un compartimiento

Farmacocinética es una combinación del Griego ”farmacon” (que significa droga) y ”kinetikos” (que significa puesta en marcha). Es el estudio del movimiento de la droga en el cuerpo, incluyendo los procesos de absorción, distribución, local-ización in tejidos, biotransformación, y excreción. En muchos casos, las acción farmacológica, as´ı como la acción toxicológica, está relacionada con la concen-tración en plasma de las drogas. Consecuentemente, a través de los estudios de farmacocinética, el Farmacéutico será capaz de individualizar la terapia para el paciente [3]. Para analizar y caracterizar el proceso de la droga en el cuerpo se recurre a los modelos de compartimientos los cuales estn formados por un número finito de subsistemas macroscópicos, llamados compartimientos, cada uno de los cuales es homogéneo y está bien mezclado, además hay intercambio de materiales entre los compartimientos y el medio. Pueden haber entradas del medio en uno o más compartimientos, también pueden existir salidas de uno o más compartimientos al medio. En farmacocinética son usados estos modelos para estudiar el intercambio de sustancias, por ejemplo un medicamento, en un sistema biológico dividido en compartimientos.

0.2.1 Modelo de un compartimiento

El modelo de inter´es es el siguiente: Cp=

F ∗ M0∗ k1 VD∗ (k1− k2)

∗ (e−k2t_{− e}−k2t₎ ₍₁₎

donde F es la biodisponibilidad del medicamento en plasma, k1y k2son las tasas de absorción y eliminación respectivamente, VDel volumen de distribución y M0 la dosis inicial (θ = (k1, k2, VD/F )).

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Ahora se considera el problema de seleccionar los tiempos de muestreo óptimos ξ = [t1, t2, . . . , tn] para el modelo 1, para lo cual se empleará un enfoque bayesiano con funciones de utilidad. Dichos diseos óptimos se complican en este caso, pues el modelo en cuestión es no lineal. Dicho problema de diseño puede ser formulado como la maximización de una utilidad esperada, pero se debe recurrir a aproximaciones porque la utilidad esperada exacta es a menudo una integral complicada [4]. Muchas aproximaciones para la utilidad esperada requieren de una aproximación normal para la distribución posterior. Varias aproximaciones normales son posibles (ver [5] pagina 224) e involucran la ma-triz de información de Fisher o la matriz de segundas derivadas de el logaritmo de la verosimilitud o de la densidad posterior.

Sea ˆθ el estimador de m´axima verosimilitud de θ. Una aproximaci´on normal podr´ıa ser: θ | Cp, ξ ∼ N ˆ θ,hnψ(ˆθ, ξ)i −1 , (2)

dondehnψ(ˆθ, ξ)ies la matriz de Fisher esperada para un modelo con parámetros θ deconocidos, un diseño ξ y un tamaño de muestra n. Se puede apreciar que la distribución posterior aproximada sólo depende de los datos a través de ˆθ.

Otra oproximaci´on alternativa es:

θ | Cp, ξ ∼ N ˆ θ,hR + nψ(ˆθ, ξ)i −1 , (3)

donde ˆθ ahora denota la moda de la distribución posterior conjunta de θ (también llamado el estimador de máxima verosimilitud generalizado de θ, ver [5] pag 133) y R es la matriz de segundas derivadas de el logaritmo de la densidad a priori o la matriz de precisión de la distribución a priori [4].

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Ahora, por ilustración, la información de Shanon [6] es la función de utilidad seleccionada. Entonces cuando la utilidad posterior solo depende en Cpa través de algunas estimaciones consistentes ˆθ una nueva aproximación del mismo orden de 2 y 3, es tomar la distribución predictiva de ˆθ como la distribución a priori. Usando esta aproximación junto con 2 da un valor aproximado de U1(ξ):

−k 2 − k 2 ∗ log(2π) + 1 2 Z log detnnψ(ˆθ, ξ)op(θ)dθ. (4) U (· ) ser´a usado para denotar la utilidad esperada exacta y φ(· ) un criterio de dise˜no.

De 4 se tiene que:

φ1(ξ) = Z

log det {nψ(θ, ξ)} p(θ)dθ, (5)

como un criterio de dise˜no. Similarmente el criterio de dise˜no derivado usando 3:

φ1R(ξ) = Z

log det {nψ(θ, ξ) + R} p(θ)dθ, (6) Los criterios 5 y 6 se referenciar´an como D-optmalidad Bayesiano [4].

0.2.2 Funciones de utilidad para el modelo de un

compar-timiento

Ahora se desarrollarán las funciones de utilidad 5 y 6 asociadas al modelo 1, para lo cual se define inicialmente la matriz de información de dicho modelo (para simplificar se tomará λ = VD/F ).

(7)

ψ(θ, ξ) =             _∂C p ∂k1 2 _∂C p ∂k1 ∗ ∂Cp ∂k2 ∂Cp ∂k1 ∗ ∂Cp ∂λ ∂Cp ∂k2 ∗ ∂Cp ∂k1 _∂C p ∂k2 2 _∂C p ∂k2 ∗ ∂Cp ∂λ ∂Cp ∂λ ∗ ∂Cp ∂k1 ∂Cp ∂λ ∗ ∂Cp ∂K2 _∂C p ∂λ 2             , donde, ∂Cp ∂λ = M0∗k1 λ2_(k 2−k1)∗ (e k2t_{− e}k1t_), ∂Cp ∂k1 = M0 λ h k1 k2−k1 ∗ e k1t_{∗ t − (e}k2t_{− e}k1t_{) ∗} k2 (k2−k1)2 i , ∂Cp ∂k2 = M0 λ h − k1 k2−k1 ∗ e k1t_{∗ t + (e}k2t_{− e}k1t_{) ∗} k2 (k2−k1)2 i ,

Ahora, tomando 5 y 6 se tiene que:

φ1(ξ) = Z log det        ∂Cp ∂k1 2 ∂Cp ∂k1 ∗ ∂Cp ∂k2 ∂Cp ∂k1 ∗ ∂Cp ∂λ ∂Cp ∂k2 ∗ ∂Cp ∂k1 ∂Cp ∂k2 2 ∂Cp ∂k2 ∗ ∂Cp ∂λ ∂Cp ∂λ ∗ ∂Cp ∂k1 ∂Cp ∂λ ∗ ∂Cp ∂K2 ∂Cp ∂λ 2        p(θ)d(θ), (7) φ1R(ξ) = Z log det               ∂Cp ∂k1 2 _∂Cp ∂k1 ∗ ∂Cp ∂k2 ∂Cp ∂k1 ∗ ∂Cp ∂λ ∂Cp ∂k2 ∗ ∂Cp ∂k1 ∂Cp ∂k2 2 _∂Cp ∂k2 ∗ ∂Cp ∂λ ∂Cp ∂λ ∗ ∂Cp ∂k1 ∂Cp ∂λ ∗ ∂Cp ∂K2 ∂Cp ∂λ 2        + R        p(θ)d(θ), (8)

Para hallar los diseños de interés a partir de las ecuaciones 7 y 8 se deben definir las distribuciones a priori y los tamaños de muestra n, además dichas expresiones

(8)

poseen un dif´ıcil tratamiento anal´ıtico, por ende se recurrirá a métodos de simu-lación. A continuación se definirán los escenarios de simulación y se presentarán los diseños obtenidos a partir de las funciones 7 y 8.

0.3 Resultados

Como escenarios iniciales de simulación, se definió una distribución normal multivariada con vector de medias µ = (µk1, µk2, µλ) y matriz de

varianzas-covarianzas Σ = diag(σk1, σk2, σλ) (se asumió incorrelación entre los parámetros),

y diferentes tamaños de muestra (n = 2, 3, 4, 5). Se tomaron los datos de [7] (página 351) asociados a un medicamento genérico, a partir de los cuales se definieron los valores de µ = (0.042, 0.0087, 32.063) y Σ = (0.00012, 0.000001, 13.69).

Table 1: Diseños óptimos: n = 2 Función de Utilidad Diseño (t1, t2) Utilidad Esperada 8 para el modelo 1 (0.66 0.76) 0.3504658 7 para el modelo 1 (0.16 0.86) -19.16286

C´alculos realizados en la Unidad de C´alculo Avanzado (UNICA) de la UN

Table 2: Dise˜nos ´optimos: n = 3

Funci´on de Utilidad Dise˜no (t1, t2, tn) Utilidad Esperada 8 para el modelo 1 (0.41, 0.66, 0.91) 1.017489 7 para el modelo 1 (0.16 0.66 1.41) -14.15579

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Funci´on de Utilidad Dise˜no (t1, t2, tn) Utilidad Esperada 8 para el modelo 1 (0.16 0.41 0.66 0.91) 1.577181 7 para el modelo 1 (0.16 0.41 0.66 1.41) -12.52435

Funci´on de Utilidad Dise˜no (t1, t2, tn) Utilidad Esperada 8 para el modelo 1 (0.16 0.41 0.66 0.91 1.16) 2.130649 7 para el modelo 1 (0.16 0.41 0.66 1.16 1.41) -11.21971

Funci´on de Utilidad Dise˜no (t1, t2, tn) Utilidad Esperada 8 para el modelo 1 (0.16 0.41 0.66 0.91 1.16 1.41) 2.525338 7 para el modelo 1 (0.16 0.41 0.66 0.91 1.41 1.66) -10.22667

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0.4 Discusi´

on

• A partir de los resultados ilustrados en las tablas anteriores, se puede apreciar que con los diseños obtenidos con la función de utilidad 8 se obtienen utilidades mayores que con la función de utilidad 7. Esto puede ser debido a que la función de utilidad 8 incorpora mayor información a priori (por medio de la matriz R) que la función de utilidad 7.

• En ambas funciones se puede apreciar que a medida que aumenta el tamaño de muestra, también lo hace la utilidad espera (Mayor tamaño de muestra asociada a más información).

• Se puede apreciar que a medida que aumenta el número de puntos de soporte, se encuentran más puntos coincidentes entre los criterios 7 y 8. En el diseño de dos puntos no hay ningún punto coincidente, en el de tres puntos se encuentra uno coincidente, hasta llegar al de cuatro puntos que presenta sólo diferencia en un punto y la cual se mantiene hasta los diseños de 6 puntos.

• Una desventaja de este enfoque bayesiano es la gran demanda de c´alculo computacional.

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[1] L´opez-R´ıos, V. & Ramos - Quiroga, R. (2007). ‘Introducci´on a los diseos ´

optimos’. Revista Colombiana de Estad´ıstica. Vol 30(1). 37-51. [2] Malgor-Valcesia.

(2006).http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temasfarma/volumen1/cap2-farmacocinet.pdf.

[3] Wu, R & Lin, M. (2009).‘Statistical and Computational Pharmacogenomics ’. A Chapman & Hall Book, CRC Press.

[4] Chaloner,k & Verdinelli,I. (1995). ‘Beyesian Experimental Desing: A review ’.Statistical Science.Vol 10(3). 273-304.

[5] Berguer, J. (1985). ‘Statistical Decision Theory and Bayesian Analysis ’. Springer, New York.

[6] Shannon, C.E. (1948). ‘A Mathematical Theory of Communication ’.Bell System Technical Journal. Vol 27(3). 379-423.

[7] Gabrielsson, J. & Weiner, D. (2000). ‘Pharmacokinetic and Pharmacody-namic Data Analysis ’. Swedish Parmaceutical Press, Sweden.