PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA:
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON EL SÍNDROME
HEMOLÍTICO URÉMICO. PRESENTACIÓN DE UN CASO
Parra Velasco–Pedro1,4, Buitrago-Natalia2 , Gonzalez-Danna3
1.Residente tercer año medicina interna - Universidad Libre Cali, Colombia 2.Médica interna. Universidad Libre Cali, Colombia
3.Estudiante de quinto año medicina. Universidad Libre Cali, Colombia 4.Clínica Universitaria Rafael Uribe Uribe
CIMEL 2015; 20(1):20-24
RESUMEN
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) pertenece a las microangiopatías trombóticas (MAT); un grupo de enfermedades caracterizadas por la presencia de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y trombosis microvascular. Ésta última característica, es causante de isquemia que puede manifestarse a diferentes niveles tales como el riñón y sistema nervioso central. Las MAT incluyen varias patologías dentro de las cuales se destacan además de la PTT, el síndrome hemolítico urémico (SHU) y el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), cuyas alteraciones fisiopatológicas difieren de acuerdo a la enfermedad. La pentada clásica de la PTT describe trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, fiebre, síntomas neurológicos y falla renal. A pesar de que en la PTT la afectación neurológica es más frecuente que la disfunción renal, los síntomas pueden solaparse entre las 3 enfermedades, dificultando un diagnóstico preciso. Es por ello que en la actualidad se observa más casos de PTT con manifestaciones atípicas, como lo son la disfunción renal como manifestación principal, en ausencia de sintoma-tología neurológica. Esto ha llevado a que las pruebas moleculares se vuelvan imprescindibles para un diagnóstico preciso. A continuación, se describe el caso de un paciente con PTT y déficit severo de ADAMTS 13, quien debutó con disfunción renal, sin afectación neurológica, respondiendo al tratamiento con plasmaferesis. Palabras Clave: Púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico urémico, anemia hemolítica.
THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA: DIFFERENTIAL DIAGNOSIS WITH HEMOLYTIC UREMIC SINDROME. CASE REPORT
ABSTRACT
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) belongs to thrombotic microangiopathy (TMA), which is a group of disorders characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and microvascular thrombosis. This last feature causes ischaemia at different levels, such as the kidney and central nervous system. The TMA syndromes comprise a variety of conditions besides TTP. Including hemolytic uremic syndrome (HUS), atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), whose physiopathological characteristics differ according to the pathology. The classic pentad of TTP is formed by thrombocytopenia, microangiopathic haemolytic anemia, fever, neurological symptoms and renal dysfunction. Even though the neurological affectation is more common in TTP than renal dysfunction, the symptoms can be intermixed among these diseases, making an accurate differential diagnosis difficult. Therefore, cases of TTP with atypical manifestations like renal dysfunction as the main manifestation, without neurological affectation are becoming more frequently described today. This has made the molecular test fundamental in making an accurate diagnosis. Below is described a patient with TTP and severe ADAMTS13 deficiency who debuted with renal dysfunction, no neurological deficit and an appropriate response to plasma exchange therapy.
Keywords: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, hemolytic-Uremic Syndrome, hemolytic Anemia.
INTRODUCCIÓN
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) descrita por primera vez por Moschowitz en 1925, pertenece al conjunto de microangiopatías trombóticas (MAT); definido como un síndrome clínico que incluye: anemia hemolítica no inmune, presencia de esquistocitos en el extendido de sangre periférica y trombocitopenia1. La lista de entidades asociadas a la
apari-ción de una MAT es amplia e incluye el Síndrome hemolítico urémico SHU, el síndrome hemolítico urémico atípico SHUa y las MAT secundarias a exposición a medicamentos o enfer-medades subyacentes2. La causa de las manifestaciones de la
enfermedad tanto la PTT como el SHU son entidades poco frecuentes. Se estima que la incidencia de la PTT es de 4.5 por millón de personas anualmente, con una presentación mayor en la raza negra y una relación 2:1 respecto al género predominando en el sexo femenino3. Históricamente, se ha
descrito una mortalidad sin tratamiento cercana al 100%, la
cual se ha reducido al 20% con las terapias actuales2. De aquí
la importancia de realizar un diagnóstico oportuno ya que la instauración rápida de tratamiento es un factor pronóstico para la enfermedad. La etiología de la PTT esta relacionada con un déficit parcial o absoluto de una enzima denominada ADAMTS13, la cual se encargada de la escisión del factor de Von Willebrant (FvW) que es secretado por las células en-doteliales vasculares, lo cual genera que la molécula de FvW conserve multímeros grandes que provocan adhesión pla-quetaria al complejo glucoprotéico desencadenando trom-bosis microangiopática y altas velocidades en la sangre que desencadenan la hemolisis10.
CASO CLÍNICO
general y hematuria; sin síntomas irritativos de la vía urinaria. Sin antecedentes patológicos ni epidemiológicos relevantes, niega antecedentes familiares de cualquier tipo. No refiere ingesta de fármacos ni patologías asociadas.
Al examen físico de ingreso: regular estado general, obeso con signos vitales normales sin otras alteraciones.
Exámenes de laboratorio: hemograma con anemia de volú-menes normales, trombocitopenia severa (20.000 plaquetas); extendido de sangre periférica con esquistocitos, linfocitos atí-picos y metamielocitos; coombs directo negativo; orina com-pleta con proteinuria de 300 mg/24 horas, hematuria con 250 eritrocitos por campo y cilindruria de características dismór-ficas; elevación de lactato deshidrogenasa (LDH) y azoados (Creatinina de 2.37 mg/dl con depuración de creatinina de 32.33 mL/min/1.73 m2); además de disminución de la hapto-globina con serología para dengue y prueba de VIH negativa. (Tabla 1).
Basados en la presencia de anemia hemolítica, trombocito-penia, alteración de la función renal y elevación de LDH se diagnostica microangiopatía trombótica (MAT).Se solicita prueba para detección de la toxina Shiga cuyo resultado es negativo.
Se inicia tratamiento esteroide endovenoso con metilpredni-solona dosis de 1 g/día x 3 días, previa desparasitación; segui-do de segui-dosis de mantenimiento con prednisona a segui-dosis de 1 mg/kg/día con reducción progresiva. Ante la mala respuesta al tratamiento al tercer día se inicia plasmaféresis con plasma-filtro. La evolución de las pruebas de función renal, LDH y plaquetas tras el inicio del tratamiento con plasmaféresis se muestran en la tabla 2.
Se envía muestra para realización de niveles de actividad de ADAMTS 13, cuya medición se reporta inferior al 5% y an-ticuerpos inhibidores de la actividad ADAMTS13 negativos
con lo cual se confirma el diagnostico de PTT.
La función renal se recupera de forma satisfactoria así como normalización de la hematuria y proteinuria en los controles posteriores; los niveles de LDH se normalizan tras el trata-miento con 5 sesiones de plasmaféresis. Se continuó manejo con prednisona oral a dosis de 10 mg día y durante un perio-do de 6 meses de seguimiento no hubo evidencia de recaída de la enfermedad.
DISCUSIÓN
En los últimos años las MAT han sido uno de los campos de la medicina más estudiados, donde se han generado cambios importantes para el conocimiento de estas enfermedades. Esto ha llevado a establecer diferencias muy importantes en su patología que han permitido evolucionar en el tratamiento de las mismas.
La PTT es una rara enfermedad caracterizada por trombo-sis diseminada de la microcirculación. La forma congénita y adquirida aparece como consecuencia de un déficit o disfun-ción de una proteína denominada ADAMTS13, una desinte-grina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1,13; encargada de la escisión del factor de Von Willebrant (FvW) . Dicho defecto ya sea congénito o adquirido, genera que la mo-lécula de FvW conserve multímeros grandes que provocan adhesión plaquetaria al complejo glucoproteico. Las formas congénitas se ocasionan, bien por mutación homocigota o heterocigota del gen que codifica para ADAMTS 13, mientras que las formas adquiridas se generan por acción de autoanti-cuerpos ya sean IgG, IgM o IgA que son dirigidos contra la enzima, ocasionando que su actividad en plasma descienda por debajo de niveles entre 5 – 10% del valor normal. Dichos anticuerpos pueden aparecer sin una causa desencadenante o pueden estar asociados a factores precipitantes como cáncer, gestación o algunos fármacos2. En contraste a esto, el SHU TABLA 1: Paraclínicos de ingreso
Paraclínico Resultado Valor de referencia
Fosfatasa alcalina UI/L 57 40 - 190
Creatin Kinasa (mcg/L) 162 32- 162
Bilirrubina total (mg/dl) 1.79 Hasta 1.0
Bilirrubina indirecta (mg/dl) 1.25 Hasta 0.6
Bilirrubina directa (mg/dl) 0.54 Hasta 0.4
Tiempos de coagulación PT-PTT (seg) 15- 30 14/31
Creatinina (mg/dL) 2,37 Hasta 1.3
es más común en niños y su aparición está relacionada con toxinas secretadas por microorganismos tales como E.coli O157:H7 y el serotipo 1 de Shigella dysenteriae (S. dysente-riae) generando una disrupción en el epitelio gastrointestinal lo que permite el paso de neutrófilos, monocitos y plaquetas que van a transportar estas toxinas hasta la microcirculación renal, generando un estado proinflamatorio que conlleva a inhibición de la síntesis proteica, apoptosis y lesión renal4. Es
por esto que en contexto de una MAT, la diarrea sanguinolen-ta tradicionalmente se ha relacionado con SHU; sin embar-go, en la actualidad se describen casos de PTT y SHUa con este tipo de manifestaciones.
En el proceso diagnóstico de este síndrome, existen pruebas específicas que contribuyen con el diagnóstico como lo es la determinación de toxina Shiga tipo 1 y 2 que puede ser detec-tada por PCR o en la actualidad, mediante prueba rápida, lo cual contribuye con un diagnóstico oportuno5.
En contraste a lo anterior y mucho más agresivo; en el SHUa la injuria microvascular es mediada por una activación des-controlada de la vía alternativa del complemento que resulta en una hidrolisis espontanea de C3 a C3b resultando en un incremento en la formación del complejo de ataque a la mem-brana, manifestándose con injuria renal e hipertensión y con pruebas diagnósticas específicas que muestran actividad de ADAMTS13 mayor o igual a 5% con prueba para infección por toxina Shiga negativa6.
El caso presentado, nos muestra una manifestación atípica de PTT caracterizado por disfunción renal y sin manifestación a nivel de sistema nervioso central, que suele ser la presentación más usual de la enfermedad, en presencia de deficiencia seve-ra de actividad de ADAMTS13 (menor a 5%), sin una causa desencadenante. Además, da a conocer la importancia de ins-taurar una terapia oportuna con plasmaferesis, lo que permi-tió la adecuada evolución clínica y el pronóstico favorable para el paciente. Los Anticuerpos contra la actividad de ADAMTS 13 negativos permitieron descartar una PTT adquirida que es uno de los diagnósticos diferenciales que solo este examen ayuda a diferenciar. No obstante, en indispensable reconocer la clínica como elemento valioso para el enfoque diagnóstico de estos pacientes.
Así los hallazgos descritos estos hallazgos descritos en el pa-ciente sugerirían una PTT congénita, cuyo espectro clínico es amplio desde el inicio neonatal hasta el adulto, con formas únicas o crónicas recidivantes7. Adicionalmente, el valor
diag-nóstico de los anticuerpos anti-ADAMTS13, varían amplia-mente en diferentes estudios desde 38% a 95% con una alta prevalencia en pacientes con deficiencia severa de esta enzi-ma (67%-87%)8. Los autoanticuerpos, predominantemente
ya sean IgG,IgA e IgM están presentes en la mayoría de TTP adquirida pero no en todas9. Por ende, para tener certeza de
que el presente caso fue congénito, hubiese sido necesario es-tudio genético el cual no estuvo disponible en su momento. Sin embargo la respuesta a la plasmaféresis habla a favor de una PTT adquirida que es lo más probable en un paciente de esta edad.
En la práctica clínica, se observa con mayor frecuencia un sín-drome de superposición clínica de las MAT en especial PTT y SHUa, que ha hecho indispensable el uso de pruebas mole-culares como ADAMTS13 para su diferenciación. Debido a la poca disponibilidad y rapidez de estas pruebas, los criterios clínicos se hacen fundamentales en el momento de decidir el inicio de tratamiento, ya que esto influye directamente en el pronóstico10.
Por otro lado, la severidad y frecuencia de alteraciones renales en la PTT, permanece controversial y aunque no sean muy típicas; se han descrito la hematuria, proteinuria y leve alte-ración de la filtalte-ración glomerular, como las manifestaciones renales más comunes en esta patología6. Si bien, en el caso
ex-puesto el grado de alteración de la función renal podría suge-rir la presencia de una glomerulopatía primaria, llama la aten-ción que estas desaparecieron con el tratamiento instaurado y los estudios complementarios para establecer glomerulopatía fueron negativos. No obstante, a pesar de que la injuria renal es común, el requerimiento de diálisis es un evento infrecuen-te que se describe en <10% de pacieninfrecuen-tes11.
En el momento del proceso diagnóstico, es importante tener en cuenta la hipertensión maligna, septicemia, desórdenes autoinmunes, infecciones por S. Pneumoniae en niños, en-fermedad de la cobalamina C, glomerulopatías, infecciones virales (VIH, influenza) y neoplasias12. Algunas drogas rela-TABLA 2. Evolución de función renal y LDH posterior al inicio de la terapia
Día 1 2 3 4 5 6
LDH (U/L) 719 269 248 243 226 203
Plaquetas 20000 21000 31000 84000 84000 149000
cionadas a MAT, son aquellas que generan reacción inmune como la quinina u otras como agentes inmunosupresores, quimioterápicos, inhibidores del factor de crecimiento en-dotelial vascular o inhibidores de la calcineurina (tales como ciclosporina y tacrolimus)13. En el caso presentado, el paciente
negaba antecedentes familiares de patologías similares corres-pondientes a MAT, negaba antecedentes patológicos y consu-mo de medicamentos relacionados; lo cual, ayudo a excluir el diagnóstico de MAT secundaria.
El paciente del presente caso mostró un marcado beneficio con el inicio de la plasmaféresis, el cual fue evidente tras la pri-mera sesión, requiriendo de tan solo 5 sesiones para lograr la normalización de la LDH y resolución de la falla renal. La du-ración de la plasmaféresis es variable, pero se sugiere realizar hasta dos días después de lograr la remisión completa de la enfermedad14, de acuerdo a la mejoría clínica, recuento
pla-quetario y normalización de valores de LDH; mostrando una reducción en la mortalidad hasta del 80%15. En los casos
don-de no hay remisión don-de la enfermedad, el tratamiento con ritu-ximab está indicado, mostrando disminución de recidivas, de la duración de la plasmaféresis; siendo el agente de elección en la enfermedad refractaria16,17.
El paciente con dosis bajas de esteroide no presentó recaída en los 6 meses siguientes tomando en cuenta que se reportan re-cidivas entre 20-50% con un porcentaje estimado de 36% a 10 años y una tasa de respuesta a la plasmaféresis al final del pri-mer ciclo de tratamiento de 47% y a los seis meses de 78%10.
En relación con otros reportes de casos clínicos, un artículo publicado por Olaya et al en Colombia, reporta dos casos, uno que cumple la pentada completa y otro concordante con el presente sin manifestaciones neurológicas, demostrando que el tratamiento con plasmaféresis puede ser refractario en algu-nos casos, cuando posterior a 7 días de tratamiento el recuen-to de plaquetas persiste <150.000, la LDH se mantiene eleva-da y hay deterioro clínico; sugiriendo el uso de medicamentos de segunda línea18. Adicionalmente, en una serie de 18 casos
publicada en Chile, se destaca como principal síntoma neu-rológico el compromiso de conciencia; la presencia de fiebre en el 28% de pacientes y la péntada clásica manifestada en tan sólo el 20% de ellos. En todos los casos reportados, tomando en cuenta el mal pronóstico de la enfermedad, la alta mortali-dad y que solo el 20% de los pacientes clasificados como PTT cumplen con la pentada, se consideró que con tener anemia hemolítica microangiopáitca asociada a trombocitopenia se podría iniciar manejo19.
Se puede concluir que, la PTT a pesar de ser una enfermedad poco frecuente, tiene una alta fatalidad sin tratamiento opor-tuno. Sin embargo, la plasmaféresis que es el tratamiento de primera elección, ha logrado disminuir esta mortalidad de forma significativa. En la práctica clínica se observa con ma-yor frecuencia un síndrome de superposición clínica de las MATs en especial PTT y SHU atípico, lo cual, ha llevado con mayor frecuencia a hacer indispensable la ADAMTS 13 para su diagnóstico diferencial. No obstante, esta última solo se hace necesaria para confirmar el diagnóstico pero el inicio del tratamiento con plasmaféresis, sólo requiere de las manifes-taciones clínicas características (anemia hemolítica microan-giopática y trombocitopenia) en ausencia de otra causa clínica identificable (MATs secundarias).
Correspondencia:
Pedro Felipe Parra Velasco
Dirección: Calle 4ta Norte Numero 1 n 75 Apartamento 804 Cali-Colombia
Teléfono: 3137215189
Email: doctorfelipeparra@gmail.com
Recibido: 11-05-2015
Aprobado: 01-09-2015
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