Hipertensión pulmonar crónica

1 _{Jefe del Servicio de Neumonología. Hospital Universitario, Fundación Favaloro}

Profesor Titular del Departamento de Medicina Interna, Universidad Favaloro

2 _{Médica Staff del Servicio de Insuficiencia Cardíaca. Hospital Universitario, Fundación Favaloro}

Continúa Contenidos – Mecanismos y definición – Clasificación y epidemiología – Patogenia y anatomopatología – Factores de riesgo

– El proceso diagnóstico. Clínica y exámenes complementarios – Sospecha diagnóstica – Detección diagnóstica – Confirmación diagnóstica – Supervivencia – Factores pronósticos – Variables clínicas – Variables funcionales – Variables ecocardiográficas

– Variables plasmáticas (biomarcadores) – Variables hemodinámicas

– Tratamiento

– Tratamiento guiado por metas – Tratamiento no farmacológico – Tratamiento farmacológico general – Tratamiento farmacológico específico – Tratamientos invasivos

– Algoritmo terapéutico

– Conclusiones

– Referencias

Hipertensión pulmonar crónica

Dr. Jorge o. Cáneva1y Dra. María LuJán TaLavera2

Abreviaturas

AD Aurícula derecha

BNP Péptido natriurético cerebral CCD Cateterismo cardíaco derecho

CF Capacidad funcional

Dl_CO Capacidad de difusión del monóxido de carbono

ECG Electrocardiograma ET-1 Endotelina-1

ETE Ecocardiograma transesofágico

ETT Ecocardiograma transtorácico

FSVD Función sistólica ventricular derecha GMPc Monofosfato de guanosina cíclico HAP Hipertensión arterial pulmonar HAPF Hipertensión arterial pulmonar familiar

HAPI Hipertensión arterial pulmonar idiopática

HIV Virus de la inmunodeficiencia humana

HP Hipertensión pulmonar

NT-proBNP N-terminal del péptido natriurético cerebral OMS Organización Mundial de la Salud

PAPm Presión media en la arteria pulmonar

PAVRP Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar

PCEP Presión capilar de enclavamiento pulmonar

PDAPe Presión diastólica de la arteria pulmonar estimada

PECP Prueba de ejercicio cardiopulmonar

PM6M Prueba de la marcha de 6 minutos

PSAPe Presión sistólica de la arteria pulmonar estimada

PSG Polisomnografía

Mecanismos y definición

La hipertensión pulmonar (HP), desde el punto de vista clínico, es una enfermedad compleja cuya causa se encuentra en numerosas afecciones, de abordaje multidisciplinario, a la que los avances diagnósticos y terapéuticos en los últimos años le han impuesto un interés especial, habiéndose observado mejoría en la supervivencia y la calidad de vida de los enfermos. Hablar de HP es hablar de una entidad hemodinámica y no etiológica, caracterizada por la elevación de la presión media en la arteria pulmonar (PAPm). Esta condición reúne un número importante de enfermedades y se acompaña, en la mayoría de los casos, de un incremento en la resistencia vascular pulmonar (RVP) con reducción del volumen minuto cardíaco (VM). El aumento sostenido de la PAPm lleva a una sobrecarga de presión del ventrículo derecho (VD), el que sufre una serie de modificaciones adaptati-vas que finalmente llevan a su deterioro marcando el pronóstico de la enfermedad; existen unas pocas condiciones puntuales en las que dicha HP puede asociarse con RVP normal –o ligeramente elevada–, con un VM normal –o incrementado–, como son las hepatopatías crónicas, la insuficiencia renal crónica y las cardiopatías congénitas.(1-5)

Las denominaciones HP e hipertensión ar-terial pulmonar (HAP) no son sinónimos, dado que la primera hace referencia a una descrip-ción observacional que remite a una condidescrip-ción fisiopatológica e incluye un amplio número de enfermedades, mientras que la segunda deno-minación señala la misma condición pero refe-rida a un grupo limitado de enfermedades que evolucionan con HP, incluidas en el Grupo I de la Clasificación de Dana Point (2008), avalada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es decir que la HAP es una categoría de la HP. De este modo, el hallazgo fisiopatológico de HP

abre las puertas para aplicar una metodología de estudio sistemática que permita clasificar a esa condición dentro de las categorías propuestas por la Clasificación de Dana Point. Este consenso definió HP al incremento de la PAPm ≥ 25 mm Hg en condición de reposo y cuando se trata de definir HAP, se exige medir una presión capilar de enclavamiento pulmonar (PCEP) o presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo ≤ 15 mm Hg. Con respecto a definiciones históricas, actualmente se suprimió de la definición el cri-terio de incremento de la PAPm en el marco de un ejercicio, debido a la variación de la PAPm observada según diferentes edades que complica definir parámetros de normalidad, y a la falta de normatización del tipo de ejercicio al que debe someterse a un sujeto.(6, 7)

–––––––––––––––––––––––––––––––– La hipertensión arterial pulmonar se define por la presencia de una PAPm ≥ 25 mm Hg y una PECP ≤ 15 mm Hg.

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Clasificación y epidemiología

___________

En el Cuadro 1 se resume la clasificación clínica actualizada de la HP según la OMS, Dana Point 2008. Esta clasificación considera la comprensión actual de su fisiopatología, así como las diferencias y similitudes de las HP basadas en la clínica. Como se mencionó previamente, la HAP representa a las enfermedades del Grupo I de la clasificación. Si bien durante largo tiempo se ha considerado una enfermedad rara, con una prevalencia de 1 a 2 casos por millón de habitantes, los datos de registros recientes señalan una prevalencia de 15 casos por millón de habitantes y una incidencia de 1-2,4 casos/año/millón de habitantes.

La mayoría de los casos de la llamada HAP idiopática (HAPI) son esporádicos. La

hiperten-SAS Síndrome de apnea y sueño

SpaO2 Saturación arterial de oxígeno por oximetría de pulso

TACAR Tomografía axial computarizada de

tórax de alta resolución

TAPSE Excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo

VD Ventrículo derecho

VO2máx Consumo máximo de oxígeno V/Q Relación ventilación perfusión

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) 1.1. Idiopática

1.2. Hereditaria 1.2.1. BMPR 2

1.2.2. ALK 1, endoglobina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria) 1.2.3. Desconocida

1.3. Inducida por drogas y tóxicos 1.4. Asociada con:

1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2. Infección por HIV

1.4.3. Hipertensión portal

1.4.4. Enfermedades cardíacas congénitas 1.4.5. Esquistosomiasis

1.4.6. Anemia hemolítica crónica

1.5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

1’. Enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y/o hemangiomatosis pulmonar capilar (HPC)

2. Hipertensión pulmonar con enfermedad cardíaca izquierda 2.1. Disfunción sistólica

2.2. Disfunción diastólica 2.3. Enfermedad valvular

3. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

3.2. Enfermedad intersticial pulmonar

3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo 3.4. Trastornos respiratorios del sueño

3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar 3.6. Exposición crónica a la altura 3.7. Anormalidades del desarrollo

4. Enfermedad pulmonar tromboembólica crónica (HPTEP)

5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no aclarados 5.1. Trastornos hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de

Lan-gerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis

5.3. Trastornos metabólicos: enfermedad por acumulación de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos

5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis

ALK 1: Cinasa tipo 1 similar al receptor de activina. BMPR 2: Receptor tipo 2 de la proteína morfogénica del hueso. HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana.

Cuadro 1. Clasificación clínica actualizada de la hipertensión pulmonar (Dana Point 2008)

sión arterial pulmonar familiar (HAPF) repre-senta el 4-6% de los casos de HAP.En cuanto al sexo, las mujeres se afectan dos veces más frecuentemente que los hombres y el riesgo de desarrollar la enfermedad es 1,7 veces mayor en los 3 primeros meses después de un parto. La HAP puede presentarse a cualquier edad; sin embar-go, de manera preferente aparece en la tercera década de la vida en las mujeres y en la cuarta década en los varones. Solamente en el 9% de los pacientes se diagnostica después de los 60 años. En la infancia, la distribución de la enfermedad por sexo es casi la misma.(6, 7)

––––––––––––––––––––––––––––––––

La hipertensión arterial pulmonar es más fre-cuente en mujeres en la tercera década de la vida. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Patogenia y anatomopatología

En el desarrollo de esta enfermedad han sido involucradas múltiples vías patogénicas, incluso aquellas a niveles moleculares y genéricos tanto en las células musculares lisas, endoteliales como en las de la túnica media. Un desequilibrio en la relación vasoconstricción/vasodilatación ha servi-do de base para el desarrollo de nuevas terapias, aunque se ha reconocido progresivamente que la HAP también es el resultado de un desequilibrio entre los mecanismos de proliferación y apoptosis. Todo ello lleva a la tríada patogénica caracterís-tica: vasoconstricción, endomioproliferación y microtrombosis, fenómenos que han sido la base del desarrollo de las nuevas drogas terapéuticas para el tratamiento específico en esta patología.

La HAP también se observa asociada con en-fermedades congénitas, enen-fermedades del tejido conectivo, ingesta de drogas y toxinas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), hipertensión portal, hemoglobinopatías y trastornos mieloproliferativos.(8-21)

Todas estas formas de HP están incluidas en el Grupo I de la Clasificación de la OMS. A modo de síntesis, por no ser motivo de desarrollo espe-cífico en este escrito, podemos decir que al Grupo II pertenecen las HP asociadas con enfermedades cardíacas izquierdas, al Grupo III las vinculadas

a enfermedades del parénquima pulmonar y/o hipoxemia, las del Grupo IV son las asociadas con enfermedades trombóticas y/o embólicas crónicas pulmonares y en el Grupo V se incluye una diver-sidad de enfermedades.(7)

Factores de riesgo

Un factor de riesgo para HP es cualquier factor o patología que se sospecha que desempeña un papel predisponente o facilitador del desarrollo de la enfermedad. Los factores de riesgo pueden incluir fármacos y sustancias químicas, enfer-medades o el fenotipo (edad, sexo). El término “enfermedades asociadas” se utiliza cuando hay un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de HAP en presencia de un factor pre-disponente dado, sin que se cumpla el “postulado de Koch” para la relación causal. Debido a que el riesgo absoluto conocido para el desarrollo de HAPI de los factores de riesgo en general es bajo, la susceptibilidad individual y/o la predis-posición genética posiblemente desempeñen un papel importante. Se han categorizado distintos factores de riesgo y enfermedades asociadas de acuerdo con la importancia de la asociación con la HAP y su posible papel causal, de tal modo que se concibieron cuatro categorías: definitiva, muy

probable, posible e improbable. Con el término definitiva se indica una asociación basada en

varias observaciones concordantes que inclu-yen algún estudio controlado importante o un estudio epidemiológico inequívoco (aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina). Con el término

muy probable se indican aquellas asociaciones

basadas en varias observaciones concordantes (que incluyen amplias series de casos y estudios) que no son atribuidas a causas identificadas (anfetamina, metanfetamina). El término posible indica una asociación que se basa en serie de casos, registros u opiniones de expertos (cocaína, fenilpropanolamina). Por último, el término

im-probable indica los factores de riesgo de los que

se sospechó, pero en los que no ha sido posible demostrar su asociación en estudios controlados (anticonceptivos orales, estrógenos, humo de tabaco).(1, 22)

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Los anticonceptivos orales no se asocian con el desarrollo de hipertensión pulmonar.

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El proceso diagnóstico. Clínica y

exámenes complementarios

Si bien el diagnóstico de la HP habitualmente es tardío y requiere un índice de sospecha elevado, los signos inicialmente sutiles son similares a los de otras enfermedades pulmonares y cardíacas. Esto conduce a que el tiempo transcurrido desde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico de HP sea, en promedio, de 2,5 años.(23, 26)

De manera conceptual, se puede decir que el proceso diagnóstico de HP pasa por tres etapas globales: sospecha, detección y confirmación. En la etapa de sospecha tienen un papel importante la clínica y la semiología, el electrocardiograma (ECG) y la radiología de tórax.

En la etapa de detección, el ecocardiograma Doppler con burbujas, los estudios de la función pulmonar y el centellograma pulmonar de venti-lación-perfusión (V/Q) son métodos que ayudan en la pesquisa de la enfermedad. Y finalmente, en la etapa de confirmación, el cateterismo cardíaco derecho (CCD) es el estudio que impone el sello diagnóstico.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Para el diagnóstico definitivo de hipertensión pulmonar es perentoria la realización de un cate-terismo cardíaco derecho.

––––––––––––––––––––––––––––––––

A continuación se desarrollan las tres etapas del proceso diagnóstico, con comentarios de los diferentes exámenes complementarios que lo integran.

Sospecha diagnóstica

El médico debe pensar en el posible diagnóstico de HP en todo paciente con disnea de esfuerzo de causa poco clara. El síntoma más frecuente es la disnea de esfuerzo, la que se va instalando a lo largo del tiempo de tal modo que el diagnóstico se hace en estadios intermedios o avanzados de la

enfermedad si se tienen en cuenta los valores de la PAPm en el momento del diagnóstico. Fatiga, angor, síncope, mareos, edemas en los miembros inferiores y fenómeno de Raynaud son otros síntomas acompañantes, cuya presencia denota mayor gravedad de la enfermedad.(27, 28)

El examen físico puede evidenciar signos de HP estable, signos de falla ventricular derecha asociada o signos propios de enfermedades aso-ciadas, como hipotiroidismo, enfermedad por HIV, enfermedades del tejido conectivo, hepatopatía crónica, evidencias de trombosis venosa profunda o de enfermedad cardíaca izquierda.

Electrocardiograma (ECG). No se sugiere su

utilización como una prueba de screening para detectar HP significativa, dado que posee una sensibilidad (56%) y una especificidad (70%) inadecuadas. Puede mostrar un eje desviado a la derecha, agrandamiento de la aurícula derecha (AD), signos de sobrecarga e hipertrofia del VD y trastornos secundarios de la repolarización (fre-cuentes), además de arritmias supraventriculares y ventriculares (poco frecuentes)(29-32) _{(Figura 1).}

Radiografía de tórax. Su beneficio es limitado

para el diagnóstico de HP. En el 6% de los casos es normal. Los hallazgos más comunes son el arco medio prominente (tronco de la pulmonar) en más del 90% de los casos, agrandamiento de los hilios, ensanchamiento de las arterias pulmo-nares y atenuación o afinamiento de las ramas periféricas de estas arterias con hiperclaridad difusa de las playas pulmonares. También puede observarse un índice cardiotorácico aumenta-do a expensas del crecimiento de la AD y del VD (Figura 2).

Detección diagnóstica

Esta etapa intenta detectar la presencia de HP y excluir causas secundarias y condiciones asociadas.

Ecocardiograma. El ecocardiograma Doppler

constituye, además de una herramienta de

scree-ning diagnóstico, un método que aporta

múlti-ples datos pronósticos. Es un estudio incruento, sencillo de realizar y altamente reproducible, dependiente del operador. No es específico en el diagnóstico de HAPI, pero varios hallazgos indi-rectos se correlacionan con aumentos moderados

a graves de la presión en la arteria pulmonar. El ecocardiograma transtorácico (ETT) bidimen-sional puede detectar dilatación de cavidades derechas, hipertrofia y el grado de contractilidad

de la pared del VD, movimiento paradójico del

septum intraventricular y la presencia y el grado

de insuficiencia de las válvulas tricúspide y pul-monar. Su valor también radica en que permite excluir otras afecciones cardíacas causantes de HP: cardiopatías congénitas, miocárdicas y val-vulares. Se recomienda la realización de un ETT con inyección de solución salina agitada para pesquisar cortocircuitos intracardíacos. Por otra parte, la incorporación del Doppler permite esti-mar de un modo no invasivo la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAPe) en presencia de insuficiencia tricuspídea y la presión diastólica de la arteria pulmonar (PDAPe) en presencia de insuficiencia valvular pulmonar. (Figura 3). El seguimiento en el tiempo de estos valores permite monitorizar la respuesta al tratamiento a largo plazo. El ecocardiograma transesofágico (ETE) es un método seguro que puede aportar información adicional clínicamente relevante, como en presen-cia de comunicación interauricular o identificar trombos centrales en la arteria pulmonar.(33-36)

Espirometría y determinación de los volúme-nes pulmonares. La espirometría es normal en la

mayoría de los casos; sin embargo, puede mostrar obstrucción leve de la vía aérea en ausencia de enfermedad pulmonar previa. La medición de los



Fig. 2. Telerradiografía de tórax de una mujer de 36 años, porta-dora de hipertensión arterial pulmonar grave. Obsérvense: 1. Índice cardiotorácico aumentado a expensas de una configuración derecha. 2. Arco medio prominente (flecha blanca) 3. Agrandamiento hiliar derecho a expensas del componente vascular correspondiente a la arteria pulmonar derecha (flecha negra) 4. Playas pulmonares hiperclaras con reducción acentuada de la impronta vascular.

Fig. 1. ECG perteneciente a una mujer de 36 años, portadora de hipertensión arterial pulmonar idiopática grave. Véanse: Ritmo sinusal; frecuencia cardíaca 75/min; eje > +90°; S en DI; T negativa en DIII; P en DII con morfología picuda aunque no alcanza a los 2,5 mm; qR en V1; T negativas en toda la cara anterior; S profundas hasta V6.

volúmenes pulmonares estáticos frecuentemente es normal.(37, 38)

Determinación de la capacidad de difusión

del monóxido de carbono (Dl_CO). La Dl_CO es un

marcador de la superficie alveolar funcionante constituida por dos componentes: la membrana (componente alveolar) y el capilar pulmonar (com-ponente sanguíneo-vascular). Está disminuida en un 30-40% de los pacientes con HAPI por la reducción de la vasculatura pulmonar.

Gasometría arterial. Se puede observar

hi-poxemia de distintos grados de gravedad y alca-losis respiratoria crónica. Los mecanismos que justifican la hipoxemia, cuando ésta estuviera presente, son una disminución de la presión par-cial de oxígeno en sangre venosa mixta, resultante de un aumento en su extracción periférica por el bajo volumen minuto cardíaco en relación con las demandas metabólicas, y una alteración de la relación V/Q pulmonar. La hipoxemia acentuada ocurre en forma ocasional por el desarrollo de un cortocircuito intracardíaco.

Prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M). Es

un estudio no invasivo, sencillo y económico. Su importancia radica en su valor diagnóstico, pro-nóstico y la respuesta terapéutica de los enfermos con HAP. Mide la capacidad global al esfuerzo y el eventual requerimiento de oxígeno al esfuerzo. La distancia total recorrida durante la prueba, como

se verá más adelante, tiene valor pronóstico de supervivencia(39) _{(Figura 4).}

Prueba de ejercicio cardiopulmonar (PECP) limitada por síntomas con la determinación del

consumo máximo de oxígeno (VO₂máx; ml/kg/

min). Es la prueba que mejor define la condición

cardiorrespiratoria del paciente a través de pará-metros metabólicos, de trabajo, respiratorios, car-díacos y de relación V/Q pulmonar. La desventaja con respecto a la PM6M es que es un estudio más complejo de realizar, de disponibilidad limitada, que requiere capacitación de los operadores y no todos los pacientes se encuentran en condiciones clínicas de llevarlo a cabo. Como se desarrollará más adelante, el VO₂máx no sólo es un predictor independiente de supervivencia, sino que, ade-más, permite identificar a pacientes que necesitan trasplante y determinar la eficiencia de la inter-vención terapéutica en la HAPI.(40, 41)

Oximetría de pulso nocturna con registro con-tinuo. Puede demostrar un descenso global de la

saturación arterial oximétrica de pulso (SpaO₂) como manifestación de la reducción del volumen minuto respiratorio durante el sueño. El porcen-taje de desaturación inferior a 90% durante todo el registro se ha considerado un parámetro que pue-de inducir a la adopción pue-de medidas terapéuticas relacionadas con la administración suplementaria de oxígeno en esta condición. Si el registro

oximé-

Fig. 3. Ecocardiograma bidimensional, vista de 4 cámaras, apical. Véanse el incremento importante del tamaño de las cavidades dere-chas (AD y VD), así como la reducción del tamaño de las cavidades izquierdas (AI y VI) y rectificación del septum interventricular (SIV). SIA: Septum interauricular.



Fig. 4. Prueba de la marcha de 6 minutos en hipertensión arterial pul-monar. Nótese la pronunciada pendiente de desaturación (línea más clara) durante la prueba con rápida recuperación posterior a ella.

trico demostrara además un patrón compatible con síndrome de apnea y sueño (SAS), ello obliga a realizar una polisomnografía (PSG).(42)

Polisomnografía. Sólo debe solicitarse ante

la fuerte sospecha de trastornos respiratorios asociados con el sueño. No forma parte de la evaluación inicial.

Análisis clínicos. Se deben solicitar, además

de los análisis de rutina, pruebas de las funciones hepática y tiroidea, serología para HIV y autoanti-cuerpos relacionados con enfermedades del tejido conectivo. Además, dada la correlación con la gravedad de la enfermedad y el valor pronóstico, actualmente han aparecido en escena los llamados biomarcadores [ácido úrico, péptido natriurético cerebral (BNP) y troponina], cuyos niveles séricos se deben conocer en el momento diagnóstico de la enfermedad, así como en el seguimiento.(43-48)

Centellograma pulmonar de V/Q. Forma parte

de la evaluación básica en los pacientes con HP. El centellograma de V/Q que muestra múltiples defectos de perfusión segmentarios o mayores en áreas de ventilación normal sugiere la presencia de HP crónica tromboembólica. En la HAPI, por el contrario, este estudio es normal o de baja pro-babilidad para tromboembolia pulmonar, con una imagen conocida con el nombre de imagen en sal

y pimienta. Esta situación diferencial orienta la

metodología diagnóstica, dado que en presencia de un centellograma pulmonar de V/Q de pro-babilidad elevada o intermedia se está obligado a complementar el estudio con una angiografía pulmonar convencional(49) _{(Figura 5).}

LINK CONFERENCIA DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA

Ecografía Doppler venosa de los miembros inferiores. Sólo se solicita si hay sospecha o

evi-dencia de enfermedad tromboembólica e HP por tromboembolia pulmonar crónica.

Tomografía axial computarizada de tórax de alta resolución (TACAR) y angiotomografía pulmonar. El papel de estos métodos para el

diag-nóstico de HAPI es limitado, pero permiten excluir causas secundarias de HP dado que en un mismo tiempo se evalúan el parénquima y la vasculatura pulmonar (HP respiratoria parenquimatosa e HP tromboembólica crónica) (Figura 6). En la HAPI, las arterias pulmonares muestran la imagen de

“árbol de invierno”; son arterias pulmonares dilatadas con afinamiento brusco e hipovascu-larización periférica (Figura 7). Se recomienda realizar una TACAR con ventana para parénqui-ma cuando la capacidad pulmonar total y la Dl_CO

están reducidas con el fin de detectar enfermedad parenquimatosa pulmonar.(50)



Fig. 5. Centellograma pulmonar de ventilación/perfusión en hi-pertensión arterial pulmonar idiopática. Obsérvese el patrón en “sal y pimienta” característico de dicha patología.



Fig. 6. Angiotomografía helicoidal de un paciente con hipertensión pulmonar por tromboembolia pulmonar recurrente en el marco de una evaluación para someterse a tromboendarterectomía pulmonar. Cortes axiales y sagital. Véase la falta de relleno de los grandes vasos pulmonares (en gris, flechas) al aplicarse la sustancia de contraste (blanco). AP: arteria pulmonar, RD: rama derecha, RI: rama izquierda.

Resonancia magnética nuclear (RMN) con con-traste. Aporta datos relacionados con la condición

del VD y las imágenes obtenidas permiten estimar la PAPm a través de un análisis de regresión.(51, 52)

Confirmación diagnóstica

Esta etapa certifica el diagnóstico de la en- fermedad.

Cateterismo cardíaco derecho (CCD). Es el

procedimiento confirmatorio de la condición hemodinámica de la HP que permite cuantificar su gravedad y realizar la prueba aguda de vaso-rreactividad pulmonar (PAVRP) si estuviera indi-cada. A su vez, se puede realizar una angiografía pulmonar convencional cuando el centellograma pulmonar de V/Q así lo sugiera; asimismo, permite la medición de la saturación de oxígeno en san-gre venosa mixta y la exclusión de cortocircuitos intracardíacos. El procedimiento se debe realizar con un catéter de Swan-Ganz de triple luz guia-do con un intensificaguia-dor de imágenes y deben registrarse los siguientes parámetros: presiones en la AD y el VD, presiones pulmonares, PCEP, VM y resistencias pulmonares y sistémicas. El perfil hemodinámico de la HAPI consiste en un aumento de las presiones en la AD, el VD y la arteria pulmonar, con PCEP normal (≤ 15 mm Hg) y disminución del VM.(53, 54)

LINK EJERCICIOS DE APLICACIÓN CLÍNICA

Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar (PAVRP). Tiene valor diagnóstico, pronóstico y

terapéutico, y su inclusión en la estrategia de estudio de la HAPI tiene un nivel de recomenda-ción elevado; esta recomendarecomenda-ción ha permanecido constante desde la última década. Su objetivo es identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse con el uso crónico de vasodilata-dores (bloqueantes cálcicos) y conocer el riesgo de sus efectos adversos. No está indicada en los pacientes que presenten deterioro sistólico de la función del VD de grado moderado a grave. Se han utilizado muchas drogas vasodilatadoras de acción corta a lo largo de la historia de este procedimiento para probar la vasorreactividad pulmonar. Los fármacos recomendados actual-mente son la adenosina (vía intravenosa), el óxido nítrico (vía inhalatoria), el epoprostenol (vía intravenosa), el iloprost (vía inhalatoria). La PAVRP es un estudio seguro, ya que los probables efectos adversos, debido a la vida media corta de las drogas empleadas, por lo habitual se pueden revertir rápidamente con la interrupción de la administración del agente vasodilatador. La res-puesta positiva a estos fármacos ha sido útil en la predicción de la probabilidad de beneficio con los bloqueantes cálcicos en el tratamiento crónico de la HAP. Por ello, se considera respuesta positiva (paciente “respondedor”) al descenso de la PAPm basal (≥ 10 mm Hg) con un valor final (≤ 40 mm Hg) sin que se produzca una caída del VM.(7, 55)

–––––––––––––––––––––––––––––––– Se considera que un paciente es “respondedor” a la PAVRP cuando la PAPm desciende 10 mm Hg o más y su valor final es igual o inferior a 40 mm Hg.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Angiografía pulmonar. Es el procedimiento

concluyente para definir la anatomía vascular pulmonar. Permite hacer el diagnóstico diferen-cial entre HAPI e HP asociada con tromboem-bolia recurrente. En cuanto a la enfermedad tromboembólica crónica, permite determinar la extensión y la localización anatómica de los trombos a los fines de definir la accesibilidad quirúrgica o no.(56, 57)

Cateterismo cardíaco izquierdo. No forma

parte de la sistemática diagnóstica de la HAPI. Se



Fig. 7. Angiotomografía helicoidal con sustracción de imágenes en corte coronal. Nótese la imagen de “arbol de invierno” de la vas-culatura pulmonar, propia de la distribución arterial pulmonar en esta patología. RD: rama derecha de la arteria pulmonar, RI: rama izquierda de la arteria pulmonar, Ao: aorta, VI: ventrículo izquierdo.

debe solicitar cuando se sospeche la coexistencia de cardiopatía isquémica y en el paciente candida-to a una tromboendartereccandida-tomía pulmonar, como parte de la metodología de evaluación para esta intervención quirúrgica.

Biopsia de pulmón. La biopsia transbronquial

por broncoscopia está formalmente contraindi-cada en pacientes con HP por el riesgo elevado de hemorragia incoercible. La biopsia quirúrgica de pulmón, a cielo abierto o por videotoracosco-pia, sólo está justificada en ciertas situaciones específicas.(58)

Supervivencia

La historia natural de la HAP es heterogénea. Mientras que algunos pacientes fallecen en insu-ficiencia cardíaca refractaria algunos meses luego de iniciados los síntomas, otros sobreviven du-rante décadas con una calidad de vida aceptable. Esto se encuentra vinculado a múltiples factores inherentes al genio evolutivo de la enfermedad, a agentes externos y al resultado de la interacción entre ambos. Según los registros internacionales, la supervivencia media histórica comunicada en 1991 –que corresponde a la década de los ochenta, época en que sólo se contaba con tratamiento anti-coagulante y bloqueantes cálcicos– era de tan sólo 2,8 años.(59) _{En los últimos 15 años se ha avanzado}

considerablemente en el conocimiento de la pato-genia y la fisiopatología de la enfermedad, lo que devino en el desarrollo, y posterior incorporación a la terapéutica, de drogas nuevas como los deri-vados prostanoides, los inhibidores de receptores de la endotelina-1 y los inhibidores de la enzima fosfodiesterasa-5. Así, en los registros actuales, se comunica una supervivencia significativamente superior a la de la década de los ochenta, como los desarrollados en Francia y en los Estados Unidos, los que muestran una supervivencia al año del 88% y del 91%, respectivamente.(60, 61)

––––––––––––––––––––––––––––––––

Con las drogas incorporadas en los últimos años al tratamiento de la hipertensión arterial pulmo-nar, la supervivencia actual de la enfermedad se ha incrementado.

––––––––––––––––––––––––––––––––

En la Argentina no se han efectuado registros a nivel nacional. No obstante ello, nuestro centro ha llevado a cabo un análisis prospectivo de los pacientes en seguimiento por nuestro Grupo de Hipertensión Pulmonar desde el año 2004. La supervivencia estimada a 12, 24 y 36 meses fue del 95%, 89% y 82%, respectivamente.(62)

A continuación se desarrollan los factores pronósticos disponibles al presente, los cuales, como ya se mencionó, se deben analizar como un conjunto y en el contexto clínico de cada paciente.(63

–––––––––––––––––––––––––––––––– Las variables aquí desarrolladas se deben ana-lizar como un conjunto y en el contexto clínico individual de cada paciente.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Factores pronósticos

___________

La evaluación pronóstica del paciente con HAP es de fundamental importancia. Debe realizarse en el momento del diagnóstico y previo al inicio del tratamiento. Se solicitan nuevos estudios a los 3 meses de iniciada la terapia para evaluar la respuesta a ella y luego, si se objetivan mejoría y/o estabilidad clínica, cada 3 a 6 meses. Ante el deterioro clínico del paciente o la imposibilidad de alcanzar las metas propuestas (véase más adelante “Tratamiento guiado por metas”), este plazo debe adelantarse de modo de modificar, rápidamente, el esquema terapéutico instituido (véase Cuadro 1). Las variables pronósticas más importantes y aplicables a la práctica diaria son:

– Variables clínicas. – Variables funcionales. – Variables ecocardiográficas.

– Variables plasmáticas (biomarcadores). – Variables hemodinámicas.

Variables clínicas

Etiología. Los pacientes con HAP portopulmonar

y asociada con colagenopatías (principalmente es-clerodermia) son los que peor evolución presentan. Los de mejor pronóstico son los del grupo con car-diopatías congénitas. En una situación intermedia se encuentra la HAPI.(61, 63, 64)

La presencia de síncope al inicio de la evalua-ción, su aparición en la evolución o el aumento de su frecuencia también se considera un signo de gravedad, ya que marca imposibilidad de sostener el volumen minuto sistémico. Algunos estudios y registros han encontrado peor evolución en la asociación con el sexo femenino, la edad avanzada y la presencia de insuficiencia renal, entre otros.

(25, 60, 61, 63, 65) _{No obstante, existen factores}

confun-didores que hacen que la interpretación de estos hallazgos se deba considerar con cautela. Por ejemplo, los pacientes con esclerodermia o lupus suelen ser mujeres y pueden tener deterioro renal por la propia enfermedad de base.

Variables funcionales

La evaluación de la capacidad funcional (CF) en la HAP, según la New York Heart Association (NYHA) y modificada por la OMS, es una forma sencilla de evaluar la gravedad. La CF avanzada se ha asociado con peor pronóstico en múltiples estudios y registros.

(59-61) _{Asimismo, la imposibilidad de mejorar la CF}

luego de iniciado el tratamiento o de mantenerse en clase I/II también es un signo de mal pronóstico.(66)

Por su parte, la presencia de signos clínicos de falla derecha o la necesidad de internación por insuficiencia cardíaca derecha es un fuerte predictor de mal pronóstico.(67)

Prueba de la marcha de 6 minutos. Ha

demos-trado, prácticamente en todos los estudios y regis-tros publicados, correlación con la supervivencia. Algunos autores han establecido distintos puntos de corte en los metros caminados para discriminar las poblaciones en riesgo, los cuales se pueden utilizar como guía en el seguimiento. Una de las publica-ciones más representativas ha determinado que los pacientes que recorren una distancia inferior a los 332 metros tienen una supervivencia menor; otro que cabe mencionar estableció que los pacientes que no logran superar los 380 metros presentan más riesgo de muerte en el seguimiento.(39, 60, 61)

––––––––––––––––––––––––––––––––

La PM6M es una prueba con valor pronóstico ampliamente demostrado que debe realizarse en todos los pacientes con HAP, ya que es incruenta, reproducible, sencilla, de accesibilidad universal y económica.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Un punto débil de este método es que los pa-cientes jóvenes pueden presentar una muy buena distancia recorrida a pesar de tener un deterioro pronunciado de la función ventricular derecha. En estas poblaciones, la prueba de ejercicio cardiopul-monar ayuda a discriminar a las poblaciones de mal pronóstico. Independientemente de un valor de corte puntual, el mensaje es que los pacientes que recorren menos metros en la PM6M inicial y aquellos que no logran incrementar la distancia luego de la implementación del tratamiento re-presentan poblaciones con más riesgo de muerte.

Prueba de ejercicio cardiopulmonar. Tal como

se ha mencionado, la PECP, al igual que la PM6M, aporta información sobre la CF del paciente. Aque-llos que presentan un VO₂máx inferior a 10,4 ml/ kg/min o que no logran una tensión sistólica mayor de 120 mm Hg en el máximo esfuerzo desarrollado son pacientes que tienen más riesgo de muerte y necesidad de trasplante en el seguimiento.(41)

Variables ecocardiográficas

Su principal aporte es que permiten evaluar la función sistólica ventricular derecha (FSVD), la cual es uno de los marcadores pronósticos más importantes en el momento de estratificar a un paciente.(36, 40, 68) _{La FSVD puede cuantificarse}

mediante distintos métodos (disminución de la excursión sistólica del anillo tricuspídeo –TAPSE–, índice de Tei, fracción de acortamiento, entre otros) pero, dada su geometría particular, ninguno de ellos está totalmente validado.(69)

LINK GALERÍA DE IMÁGENES EN HIPERTENSIÓN PULMONAR

No obstante esta dificultad, el TAPSE se ha asociado con mal pronóstico en pacientes con HAP; un valor de 18 mm o menor se asoció en forma independiente con una tasa mayor de muerte en el seguimiento.(34) _{Existen otras variables, como}

la presencia de un índice de esfericidad del VD elevado, la presencia de derrame pericárdico y el área auricular derecha incrementada, que tam-bién han demostrado que poseen valor pronóstico adverso.(70, 71)

–––––––––––––––––––––––––––––––– El principal aporte ecocardiográfíco en la eva-luación pronóstica es la estimación de la función sistólica del ventrículo derecho.

Variables plasmáticas (biomarcadores)

Péptidos natriuréticos. El incremento plasmático

del péptido natriurético cerebral (BNP) o de su precursor (NT-proBNP) indica aumento de las presiones de llenado de los ventrículos, izquierdo y derecho. El incremento de ambas hormonas representa un marcador de mal pronóstico y se ha asociado con peor clase funcional, menor capacidad de ejercicio y disfunción ventricular derecha en pacientes con HAP. Así, estos marca-dores deben solicitarse siempre como parte de la evaluación pronóstica del paciente tanto al inicio como en el seguimiento, con el fin de evaluar la evolución clínica y la respuesta al tratamiento instaurado.(44, 72, 73)

––––––––––––––––––––––––––––––––

El dosaje de BNP o de NT-proBNP debe realizarse en todos los pacientes con HP como parte de la evaluación pronóstica.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Troponinas cardíacas. Son marcadores de

necrosis miocárdica. Algunos grupos han in-vestigado su papel pronóstico en la HAP y han demostrado que la elevación de la troponina T se ha asociado con peor evolución. Se plantea que la sobrecarga de presión a la que se somete al VD podría generar isquemia con necrosis miocítica y elevación de las troponinas.(74) _{No obstante ello,}

y a diferencia de los péptidos natriuréticos, el valor de las troponinas en esta enfermedad se conoce menos. Pueden utilizarse en la práctica, pero siempre deben evaluarse junto con los otros parámetros de valor pronóstico ya establecido.

Función renal. El deterioro renal implica una

comorbilidad agregada, independientemente de la enfermedad de base del paciente. En el caso de la HAP, el incremento de la creatinina plasmática se asoció con mala evolución en el seguimiento, por lo que se aconseja su cuantificación y control periódico. Nuevamente, la contribución de este dato debe analizarse junto con el resto de las variables pronósticas analizadas.(75)

Otros marcadores. Se han evaluado otros

marcadores, como la elevación del ácido úrico y moléculas que marcan actividad inflamatoria, como la interleucina-6, los cuales se han correla-cionado con mal pronóstico.(41, 76, 77)

Variables hemodinámicas

El CCD, con o sin PAVRP, aporta datos para es-tratificar al paciente, ya que proporciona infor-mación acerca del resultado de la PAVRP, de las presiones de llenado del VD, del índice cardíaco y de la saturación venosa central (SvO₂). Su re-petición es necesaria de acuerdo con la evolución clínica del enfermo. Ante el deterioro clínico o la imposibilidad de alcanzar los objetivos propuestos (véase más adelante “Tratamiento guiado por metas”), debe efectuarse una reestratificación pronóstica que incluya un estudio hemodinámi-co. La repetición de un nuevo cateterismo puede aportar información adicional a los resultados de los estudios no invasivos y ayudar a decidir el próximo tratamiento (Figura 8).

–––––––––––––––––––––––––––––––– El cateterismo cardíaco derecho al inicio del se-guimiento tiene valor diagnóstico y pronóstico, por lo que debe realizarse sin excepciones.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Los pacientes que tienen una PAVRP positiva (respondedores) tienen una excelente respuesta al tratamiento con bloqueantes cálcicos y buen pronóstico a largo plazo.(78, 79)

La presencia de una presión elevada en la AD, una SvO₂ disminuida y un IC disminuido indican deterioro de la FSVD y se vinculan con mala evolución.(59, 60, 79, 80)

También en el cateterismo derecho se han propuesto valores de corte para definir pobla-ciones de riesgo; Sitbon y cols. han determinado que los pacientes con una presión de la AD > 12 mm Hg tienen peor evolución que aquellos con presiones más bajas.(66) _{De igual modo, uno de}

los últimos registros publicados mostró que una presión de la AD superior a 20 mm Hg se asoció con mayor mortalidad.(63) _{El valor pronóstico de}

las presiones en la arteria pulmonar es discutido. Si bien en el primer registro publicado la PAPm se asoció con peor evolución, las publicaciones posteriores no han podido reproducir esta aso-ciación.(59-61, 81)

Una posible explicación a estos últimos ha-llazgos es que, en etapas avanzadas de la enfer-medad, el deterioro de la FSVD limite la elevación de la presión en la arteria pulmonar.

Tratamiento

En los últimos años, con la mayor comprensión de la patogenia de la HP, se han incorporado tratamientos nuevos que actúan sobre las ba-ses patogénicas de la enfermedad directamente involucradas en su desarrollo y progresión. Así, las drogas disponibles hoy en día actúan sobre la

vasculatura pulmonar para generar vasodilatación y/o disminución de la hiperplasia neointimal e inhibir la microtrombosis, de tal modo de reducir las resistencias vasculares pulmonares.

El tratamiento debe considerarse como un conjunto de medidas para llevar a cabo que inclu-yan tanto las drogas propiamente dichas como acciones no farmacológicas. Cada paciente será analizado como una individualidad, se evaluará la gravedad de la enfermedad y en función de ello se elegirá la terapéutica más oportuna para cada caso en particular.

––––––––––––––––––––––––––––––––

El tratamiento del paciente con HP debe ser indi-vidualizado.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Tratamiento guiado por metas

Antes de comenzar con el tratamiento se debe es-tablecer con precisión la gravedad de la patología y la vasorreactividad pulmonar. Recientemente se ha incorporado el concepto de “tratamiento guiado por metas”. Se basa en el intento de mantener al paciente con estabilidad clínica y de mantener los parámetros pronósticos dentro de valores de riesgo bajo. Las metas a alcanzar se resumen en el Cuadro 2. Estas metas surgen de diferentes estudios publicados y de la opinión de expertos de las sociedades de HP internacionales por lo que, nuevamente, se hace hincapié en que son sólo orientadoras y siempre deben tomarse en conjunto y adaptarse a cada paciente en particular. Cuando el paciente no logra una mejora de los parámetros luego del inicio del tratamiento o que habiendo presentado variables de buen pronóstico al inicio éstas muestran deterioro en el seguimiento, se considera que no cumple con las metas y debe apli-carse una modificación en el esquema terapéutico.

–––––––––––––––––––––––––––––––– El tratamiento guiado por metas tiene como ob-jetivo mantener al paciente dentro de parámetros pronósticos de riesgo bajo.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Tratamiento no farmacológico

Dieta

Se aconseja una dieta hiposódica (hasta 2.4 gramos de sodio por día) para los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca derecha.(82)

Evaluación inicial Respuesta favorable Sí No Evaluación pronóstica Cada 3/6 meses Considerar nuevo cateterismo derecho 3 meses

Inicio del tratamiento de acuerdo con los resultados obtenidos

Clínica: etiología, sexo, edad, signos de insuficiencia cardíaca derecha

Clase funcional

PM6M: distancia total recorrida (en metros) VO2máx: consumo máximo de oxígeno, comportamien-to de la TA en el esfuerzo

Ecocardiograma Doppler: FSVD, esfericidad del VD, derrame pericárdico, AAD, TAPSE

Cateterismo cardíaco derecho con PAVRP: presión de la AD, índice cardíaco, respondedor vs. no respondedor Marcadores plasmáticos: BNP, NT-proBNP, troponinas cardíacas, ácido úrico, creatinina

Clínica: signos de insuficiencia cardíaca derecha, síncope

Clase funcional

PM6M: distancia total recorrida (en metros) Ecocardiograma Doppler: FSVD, esfericidad del VD, derrame pericárdico, AAD, TAPSE

Biomarcadores: BNP, NT-proBNP, troponinas cardía-cas, ácido úrico, creatinina plasmástica



Fig. 8. Algoritmo para la evaluación pronóstica del paciente con hi-pertensión pulmonar. TA: Tensión arterial. FSVD: Función sistólica del ventrículo derecho. VD: Ventrículo derecho. AAD: Área de la aurícula derecha. TAPSE: Excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo. PAVRP: Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar. AD: Aurícula derecha. BNP: Péptido natriurético cerebral. NT-proBNP: N-terminal del propéptido natriurético cerebral. PM6M: Prueba de la marcha de 6 minutos. VO₂máx: Consumo de oxígeno máximo en la prueba de ejercicio cardiopulmonar.

Embarazo y contracepción

El embarazo acarrea una mortalidad materna elevada, por lo que se encuentra contraindicado. Por tal motivo, es importante que las mujeres en edad fértil utilicen un método contraceptivo eficaz.(83)

No hay evidencia acerca de cuál es el método de elección, ya que la mayoría conllevan efectos adversos potenciales. El método más efectivo es la ligadura de trompas. Los contraceptivos orales se pueden utilizar, pero sólo los que contengan progesterona en monodroga, ya que los estró-genos incrementan el riesgo de tromboembolia.

(84) _{A su vez, la colocación de un dispositivo}

in-trauterino, sumado a la anticoagulación, podría generar reacciones vasovagales durante su colocación. Por último, los métodos de barrera como el preservativo también pueden ser útiles, ya que son efectivos, seguros y no presentan contraindicaciones en esta población.(84)

Ante la ocurrencia de embarazo, es relevante explicarle a la paciente los riesgos que implica continuarlo. Se aconseja la derivación inmediata a un centro con experiencia en embarazos de alto riesgo y que cuente con un equipo multidiscipli-nario que contemple el cuidado tanto de la madre como del feto de modo de pautar una estrategia de seguimiento y tratamiento de acuerdo con la gravedad de cada caso.(83)

Rehabilitación cardiopulmonar

El entrenamiento físico ha demostrado que mejora la capacidad funcional, por lo que se aconseja que los pacientes realicen actividad física supervisada. Se recomienda que se efectúen, al menos al inicio, en centros especializados en la enfermedad.(85)

En los pacientes con antecedentes de síncope está contraindicado el esfuerzo físico y en aquellos con clase funcional avanzada habrá que individua-lizar el caso.

Viajes a la altura

La evidencia en este punto es escasa. La recomen-dación es que los pacientes que estén en CF III/IV y que respirando aire ambiente posean hipoxemia en rango de insuficiencia respiratoria (PaO₂ in-ferior de 60 mm Hg) y deban viajar en avión, lo hagan con el aporte de oxígeno suplementario a un flujo de 2 litros/minuto. Del mismo modo, si se planea un viaje a terrenos de más de 1.500 metros de altura, que también reciban un flujo de O₂ a 2 litros/minuto para mantener una saturación de oxígeno adecuada.(86)

Criterios de estabilidad clínica Permanencia en CF I-II Ausencia de síncope

Ausencia de signos clínicos de falla cardíaca derecha en el examen físico

Ausencia de internaciones por insuficiencia cardíaca derecha Marcha de 6 minutos > 400-500 metros*

Ecocardiograma: ausencia de deterioro significativo de la FSVD y de derrame pericárdico

VO₂máx > 15 ml/kg/min en la prueba de ejercicio cardio-pulmonar

Valores plasmáticos de BNP o NT-proBNP normales Presión de la AD e índice cardíaco normales en el catete-rismo derecho

Criterios de deterioro clínico

Permanencia en CF III-IV o deterioro en la CF hacia III-IV Presencia de síncope

Signos clínicos de falla cardíaca derecha en el examen físico Necesidad de internación por insuficiencia cardíaca derecha Marcha de 6 minutos > 300 metros**

Ecocardiograma: deterioro significativo de la FSVD y pre-sencia de derrame pericárdico

VO₂máx < 12 ml/kg/min en la prueba de ejercicio cardio-pulmonar

Valores plasmáticos de BNP o de NT-proBNP elevados o en ascenso progresivo

Presión de la AD e índice cardíaco elevados en el catete-rismo derecho



Cuadro 2. Metas a cumplir durante el seguimiento de los pacientes con HAP. CF: Clase funcional. FSVD: Función sistólica del ventrículo derecho. VO2máx: Consumo de oxígeno máximo en la prueba de ejerci-cio cardiopulmonar. BNP: Péptido natriurético cerebral. NT-proBNP: N-terminal del propéptido natriurético cerebral. AD: Aurícula derecha. * Estos valores de corte son los propuestos por las sociedades europea (400 metros) y americana (500 metros) de HP; deben considerarse con especial atención en pacientes jóvenes. ** Valor de corte esta-blecido por las sociedades europea y americana de HP.

Prevención de infecciones

Como una consideración de orden general, todo paciente con enfermedad cardiorrespiratoria tiene más riesgo de infecciones respiratorias, lo cual, sin dudas, agravaría la condición clínica de base, por lo que se aconseja la vacunación contra el neumococo y la influenza.

Tratamiento farmacológico general

Oxígeno

No hay evidencia que haya demostrado que la administración crónica de oxígeno mejore la evo-lución de los pacientes con HP. Su administración se reserva para los casos en que se demuestre hipoxemia de reposo (PO₂ inferior a 60 mm Hg) y que se corrija con el aporte de oxígeno suplemen-tario. En el subgrupo de pacientes que presenta un foramen oval permeable o la etiología de la HP sea una cardiopatía congénita no corregida (síndrome de Eisenmenger), la administración de oxígeno no corrige la hipoxemia, por lo que este grupo de pacientes no se beneficia con esta terapéutica. El flujo de oxígeno a administrar debe ser el que logre llevar la PO₂ en sangre a 60 mm Hg o más. Se indica la utilización durante al menos 15 horas por día.

Digoxina

Existe muy poca evidencia en esta enfermedad acerca del uso de esta droga. La recomendación de expertos es su utilización ante la presencia de signos de insuficiencia cardíaca derecha o con taquicardias supraventriculares para controlar la frecuencia cardíaca.(82, 86)

Diuréticos

Se aconseja su uso en presencia de signos de insuficiencia cardíaca derecha para control de la retención de los signos de sobrecarga hidrosalina, ya que, a pesar de no haber estudios aleatoriza-dos, se ha demostrado una mejoría sintomática con su utilización.

Anticoagulación

Dos estudios retrospectivos han demostrado que la anticoagulación mejora la supervivencia en el subgrupo de pacientes con HAP idiopática, en la

aso-ciada con anorexígenos y en la forma familiar.(78, 87)

Este beneficio está en sintonía con el hallazgo de trombosis in situ en muestras de tejido pulmo-nar de pacientes con HAP idiopática.(87)

Para el resto de las etiologías, se debe evaluar la relación riesgo de hemorragia/beneficio de la terapia. Se recomienda una relación internacional normatizada (RIN) de entre 1,5 y 2,5.

Tratamiento farmacológico específico

Bloqueantes de los canales del calcio

Como se ha mencionado previamente, antes de defi-nir la terapéutica de inicio es importante contar con una PAVRP. Si el paciente resultara “respondedor”, debe recibir bloqueantes de los canales del calcio. Esta población “respondedora”, si bien representa la minoría (menos del 10% de los pacientes con HAPI), manifiesta una respuesta clínica sostenida a largo plazo con este grupo de fármacos.(78, 88)

El tratamiento con bloqueantes cálcicos en pa-cientes "respondedores" posee el más elevado gra-do de recomendación para la HAPI y menor para el resto de las HAP del Grupo I de la OMS, por lo que se debe individualizar y sopesar la realiza-ción de la PAVRP en estas otras poblaciones a los fines de que las conclusiones que se obtengan de una prueba determinada sean válidas para adop-tar conductas.

–––––––––––––––––––––––––––––––– Los pacientes considerados “respondedores” en la PAVRP presentan una respuesta clínica sostenida a largo plazo con el tratamiento con bloqueantes cálcicos.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Los fármacos que se utilizan son nifedipina, diltiazem y amlodipina. Las dosis máximas diarias recomendadas para cada uno de ellos son: 120-240 mg, 240-720 mg y 20 mg, respectivamente. La dosis se escalona según la tolerancia del paciente y en forma progresiva para evitar la aparición de efectos adversos. Si se llegara a una dosis que provoca efectos adversos, se debe disminuir a la dosis diaria previa y mantener al paciente con esta última dosis. Estos fármacos se encuentran contraindicados si el paciente presenta deterioro de la función del VD.

––––––––––––––––––––––––––––––––

En presencia de deterioro de la FSVD, los blo-queantes cálcicos se encuentran contraindicados. ––––––––––––––––––––––––––––––––

En los pacientes que inician su tratamiento con bloqueantes cálcicos se debe efectuar un seguimiento muy cuidadoso, ya que sólo el 50% de los enfermos permanecen “respondedores” a los 12 meses.(89)

Por lo tanto, debe realizarse una evaluación pronóstica cada 3-4 meses durante el primer año para determinar la respuesta clínica y estar seguros de que hay estabilidad clínica: permanencia en CF I o II en asociación con mejoría de los parámetros pronósticos. En caso de que se demuestre deterioro clínico, el paciente debe ser sometido a un nuevo cateterismo para conocer la situación hemodiná-mica y, eventualmente, modificar el tratamiento.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Sólo el 50% de los pacientes “respondedores” en la PAVRP mantienen esta condición al año.

–––––––––––––––––––––––––––––––– Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa-5

La enzima fosfodiesterasa-5 cataliza el GMPc, verdadero responsable de la acción final atribui-da a la vía patogénica del óxido nítrico en sus acciones vasodilatadora, antimioproliferativa y antitrombótica. La inhibición de dicha enzima genera aumento de la vida media del GMPc y, por ende, de su concentración, lo cual produce vaso-dilatación pulmonar y antirremodelación. En la Argentina se encuentran disponibles el sildenafil y el tadalafil. Ambos demostraron que producen vasodilatación pulmonar.(90)

Sildenafil: esta droga demostró que mejora

la capacidad funcional y los metros recorridos en la PM6M en el grupo de enfermos con HAPI, asociada con enfermedades del tejido conectivo y con cardiopatías congénitas.(91-93)

Si bien se han investigado dosis de hasta 240 mg/día, la dosis aprobada por la FDA es de 20 mg cada 8 horas. Sin embargo, los estudios han demostrado mejoría hemodinámica progresiva con dosis de 40 mg y 80 mg cada 8 horas, lo que le concede a la droga un potencial amplio rango de manejo posológico.

Tadalafil: en dosis de 40 mg día (dosis única),

este fármaco demostró que mejora la calidad de vida, los metros caminados en la PM6M, los sín-tomas y la hemodinamia.(94) _{Es un fármaco poco}

utilizado en la Argentina para este fin.

Los efectos adversos más frecuentes de este grupo de fármacos son hipotensión, cefalea, dia-rrea y epistaxis.

Prostanoides

Las prostaciclinas endógenas son uno de los vasodilatadores más potentes del organismo. En la HAP se ha demostrado que su síntesis pulmonar se encuentra disminuida, habiéndose detectado déficit de su enzima precursora, la prostaciclina sintetasa.(95, 96)

Las prostaciclinas sintéticas, llamadas pros-tanoides, constituyen uno de los pilares más importantes en el tratamiento de pacientes con HP. Los prostanoides investigados y aprobados son cuatro (epoprostenol, iloprost, treprostinil y beraprost), aunque no todos se comercializan al mismo tiempo en un país determinado. Los más empleados son el iloprost, el treprostinil y el epo-prostenol. Este último no se encuentra disponible en la Argentina.

Epoprostenol: es la droga madre del grupo por

haber sido la primera investigada y aprobada, de la cual deriva el resto, y la primera droga especí-fica aprobada para el tratamiento de los pacientes con HAP; se administra exclusivamente por vía intravenosa mediante el implante de un catéter central y una bomba de infusión continua debido a su vida media muy corta (3-5 minutos). Aún no se comercializa en nuestro país. Este fármaco, además de mejorar los síntomas y los parámetros hemodinámicos, es el único que demostró dismi-nución de la mortalidad en pacientes con HP.(97)

No obstante este beneficio, tiene múltiples efectos adversos, algunos de ellos graves; la sus-pensión brusca de su infusión puede generar un efecto rebote de la HP con colapso hemodinámico y riesgo de muerte. Las infecciones asociadas con el catéter son otra complicación potencialmente mortal. La dosis de inicio es de 2-4 ng/kg/min, con el paciente hospitalizado, y se incrementa hasta 20-40 ng/kg/min hasta la aparición de efectos

adversos, de los cuales los más frecuentes son cefalea, diarrea, rubicundez y dolor en los miem-bros inferiores.

Iloprost: se encuentra disponible en

presenta-ción inhalatoria e intravenosa. Estudios con la for-ma inhalada demostraron que mejora la capacidad funcional, la calidad de vida, los metros caminados y algunos parámetros hemodinámicos.(98, 99)

Ésta es la única vía de administración dispo-nible en la Argentina. La dosis recomendada es de 2,5-5 mg/inhalación que se repite 6 veces por día (una nebulización cada 4 horas). Los efectos adversos más frecuentes son flushing y dolor de la mandíbula.

Treprostinil: su desarrollo incluye la

admi-nistración por las vías subcutánea, intravenosa, inhalatoria y oral. Están aprobadas las formas subcutánea, intravenosa e inhalatoria. Las dos primeras se encuentran disponibles en la Ar-gentina, aunque cabe mencionar que la mayor experiencia se ha adquirido con la administración subcutánea. El estudio más importante evaluó la forma subcutánea y demostró que mejora la capacidad funcional, los síntomas y algunos pa-rámetros hemodinámicos.(100)

La dosis de inicio es de 1,5 ng/kg/min, que se progresa lentamente, con intervalos de por lo menos 7 días. La dosis máxima oscila entre 20 y 80 ng/kg/min y usualmente se limita a los efectos adversos locales: dolor y eritema en el sitio de inserción de la aguja de inyección. Otros efectos adversos comunes son diarrea, flushing y dolor de cabeza.

––––––––––––––––––––––––––––––––

Cefalea, flushing y diarrea son efectos adversos propios de los prostanoides sintéticos.

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Antagonistas de los receptores de la endotelina-1

La endotelina-1 (ET-1) es un vasoconstrictor potente que además estimula la proliferación del músculo liso; sus niveles se encuentran elevados en pacientes con HP y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.(101)

Las drogas aprobadas y comercializadas hasta el momento son tres: bosentán, ambrisentán y sitaxsentán. El bosentán es la droga madre del grupo, de la cual se han derivado las dos restantes

con el intento de modificar aspectos farmacociné-ticos y reducir efectos adversos. El sitaxsentán se ha retirado del mercado mundial por haberse documentado casos de muerte por hepatitis fulminante. El bosentán y el ambrisentán se en-cuentran disponibles en la Argentina.

Bosentán: se administra por vía oral. Ha

de-mostrado que mejora la calidad de vida, la clase funcional, los metros caminados en la PM6M, variables hemodinámicas y ecocardiográficas tanto en pacientes con CF avanzada (III/IV) como en poblaciones en CF II (véase más adelante el apartado “Algoritmo de tratamiento”).(102-106)

El tratamiento se inicia con 62,5 mg cada 12 horas durante el primer mes y, si se tolera en forma adecuada, se progresa a 125 mg 2 veces por día. Se deben controlar en forma mensual las transaminasas por el riesgo de toxicidad hepática (ocurre en el 10%). Otros efectos adversos inclu-yen teratogénesis, disminución de la espermato-génesis, anemia y edemas periféricos.

Ambrisentán: también se administra por vía

oral. Se observó mejoría de la clase funcional y de la hemodinamia.(107)

La dosis es de 5 mg; si no se observa mejoría clínica, se puede incrementar a 10 mg en una sola toma diaria. Los efectos adversos más frecuentes son la toxicidad hepática (0,8-3%) y los edemas periféricos.

–––––––––––––––––––––––––––––––– Los antagonistas de los receptores de la ET-1 poseen un riesgo potencial de toxicidad hepática, por lo que se debe controlar mensualmente el nivel de las transaminasas hepáticas.

–––––––––––––––––––––––––––––––– Tratamiento combinado

Se define tratamiento combinado a la pres-cripción simultánea de más de un fármaco espe-cífico para la HAP. La terapia combinada debe iniciarse cuando el paciente no responde satisfac-toriamente a la monodroga elegida (véase luego el apartado “Algoritmo terapéutico”).

Al presente, la evidencia es insuficiente para establecer qué combinación de drogas es la más beneficiosa. Múltiples estudios publicados que han evaluado tratamientos combinados (epoprostenol-bosentán, treprostinil-bosentán,

treprostinil-sildenafil, iloprost inhalado-bosentán entre otros) han demostrado diferentes grados de significancia.(99, 104, 108-110)

Nivel de recomendación según la evidencia

En el Cuadro 3 se resumen las drogas disponibles y su nivel de recomendación. En relación con esto, se debe tener en cuenta que la mayor evidencia proviene de estudios que incluyeron pacientes con HAPI, asociada con colagenopatías y con el uso de anorexígenos, por lo que se debe tener cautela cuando se extrapolan los resultados a otros subgrupos como las HAP asociadas con cardiopatías congénitas o a los pacientes con HP portopulmonar, entre otros.

Tratamientos invasivos

Tratamiento no quirúrgico (hemodinámico): septostomía auricular

La creación de una comunicación interauricular a nivel del foramen oval con pasaje de flujo de derecha a izquierda ayuda descomprimir las ca-vidades derechas y, al mejorar el llenado del ven-trículo izquierdo, incrementa el volumen minuto sistémico. Este beneficio queda contrabalanceado

negativamente por la disminución de la SaO₂ que ocurre luego de creada la comunicación.

Los pacientes muy sintomáticos (CF IV) y/o con signos de insuficiencia cardíaca derecha avanzada que no responden al tratamiento farmacológico son candidatos a una septostomía. En ocasiones se realiza en enfermos en lista de espera para mejoría sintomática como puente al trasplante.(111, 112)

Esta intervención se encuentra contraindicada en pacientes con una presión de la AD superior a 20 mm Hg y/o una saturación arterial sistémica menor del 90% en aire ambiente.(86)

Este procedimiento debe realizarse en centros con experiencia debido a que la mortalidad pro-medio es del 16%.(113)

Tratamiento quirúrgico

Trasplante

El trasplante se considera una opción de tratamiento cuando todas las terapéuticas previas implementadas han fracasado. Sin embargo, considerando el tiem-po promedio de espera en lista de trasplante para esta patología en nuestro país, sugerimos que los pacientes en CF III/IV se evalúen como potenciales candidatos a esta terapéutica una vez que se los conozca en primera instancia sin perjuicio de que se les indiquen las terapias farmacológicas que hemos revisado y de la manera algorítmica que corresponda. Los pacientes que estando bajo tratamiento máximo tolerado permanezcan con parámetros de mal pro-nóstico deben ser derivados a un centro de trasplante. No hay consenso acerca de qué tipo de trasplante se tiene que realizar, bipulmonar o cardiopulmonar. Si bien el tipo de trasplante se elegirá de acuerdo con la situación clínica de cada paciente y con la experiencia de cada centro, en los últimos años se ha favorecido el trasplante bipulmonar independientemente de la FSVD. En nuestro centro, ésta se evalúa mediante resonancia magnética cardíaca; un valor superior al 20% es el que tomamos como corte para definir el ingreso en lista para trasplante bipulmonar.

Algoritmo terapéutico

En la Figura 9 se propone un algoritmo terapéuti-co que se ha adaptado de las guías internacionales y del consenso de HP conjunto entre la Sociedad

Tratamiento Recomendación - nivel de evidencia

CF II CF III CF IV

Bloqueantes cálcicos IC* IC*

-Sildenafil IA IA IIaC

Tadalafil IB IB IIaC

Iloprost inhalado - IA IIaC Treprostinil s.c - IB IIaC Epoprostenol - IA IA Bosentán IA IA IIaC Ambrisentán IA IA IIaC Tratamiento - - IIaC combinado de inicio 

Cuadro 3. Recomendaciones y nivel de evidencia para el tratamiento específico. * Sólo para pacientes respondedores en la PAVRP y con HP idiopática, hereditaria o por anorexígenos. En pacientes con HP asociada con enfermedad del tejido conectivo y con cardiopatías congénitas, la recomendación y el grado de evidencia es IIa. Reco-mendaciones de las sociedades europea y americana de HP(82-86) _s. c.: Subcutáneo.

Antagonista RET Inhibidor F5

Prostanoide

Argentina de Cardiología, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria y la Sociedad Argentina de Reumatología.(82, 86, 114)

LINK CONSENSO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA

No hay evidencia acerca de cómo proceder en pacientes en CF I porque no hay estudios que hayan evaluado esta población. Cada paciente será invidualizado según los parámetros de riesgo, pero el consejo es el inicio de tratamiento específico.

Los pacientes “respondedores” en la PAVRP deben tratarse con bloqueantes cálcicos. Los que no lo sean y se encuentren el CF II, recibirán dro-gas por vía oral o un inhibidor de los receptores de la ET-1 o bien de la fosfodiesterasa-5.

Los pacientes “no respondedores” que se encuentren en CF III o los que sean “responde-dores” pero que experimenten deterioro clínico en el seguimiento son candidatos a tratamiento

con inhibidores de los receptores de la ET-1, de la fosfodiesterasa-5 o prostanoides.

Los pacientes en CF IV, librados a la evolución natural de la enfermedad, presentan muy mal pronóstico a corto plazo, y de acuerdo con el gra-do de recomendación en orden jerárquico, serían pasibles, en primera instancia, de tratamiento parenteral intravenoso con epoprostenol (medi-cación aún no disponible en el país), seguido de iloprost inhalatorio y luego del resto de drogas. Si el paciente tiene una condición clínica y marca-dores de muy mal pronóstico se recomienda y se habilita el inicio cauteloso con terapia combinada con dos drogas. Si en la evaluación pronóstica en los primeros 90 días el paciente no se ha colocado en un perfil de riesgo bajo, se sugiere adicionar una tercera droga y derivarlo a un centro espe-cializado en la enfermedad y, en lo posible, que cuente con un programa de trasplante.

Diagnóstico de hipertensión pulmonar

Derivar a centros con experiencia en la enfermedad Prueba aguda de vasorreactividad

No respondedor Respondedor

Sí No

CF I-III: Bloqueantes cálcicos Respuesta sostenida, CF I-II

Tratamiento no farmacológico Tratamiento farmacológico general



Fig. 9. Algoritmo de tratamiento. CF: Clase funcional, s.c.: Subcutáneo. i.v: Intravenoso. RET: Antagonista del receptor de la endotelina. F5: Fosfodiesterasa-5. *: No disponible en la Argentina.

CF II Sildenafil Tadalafil Bosentán Ambrisentán CF III Sildenafil Tadalafil Bosentán Ambrisentán Iloprost inhalado Iloprost i.v.* Treprostinil s.c. o i.v. Epoprostenol* CF III Tratamiento combina-do de inicio con: Sildenafil /Tadalafil Bosentán/Ambrisentán Iloprost inhalado Iloprost i.v.* Treprostinil s.c. o i.v. Epoprostenol* Bloqueantes cálcicos Respuesta inadecuada - Septostomía auricular - Trasplante Agregar 2da. o 3ra. droga

Respuesta inadecuada Seguimiento clínico