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FACTORES DE RIESGO PARA DIABETES
POST-TRASPLANTE RENAL EN PEDIATRIA
Dra. Mariana PrietoDIAGNOSTICO
El advenimiento del trasplante de órganos como herramienta terapéutica, cambió el pronóstico de pa-cientes con distintas enfermedades al disminuir sig-nificativamente su morbi-mortalidad y mejorar su ca-lidad de vida. Sin embargo la mayor expectativa de vida trajo aparejada la aparición de nuevas morbili-dades, dentro de las cuales se encuentra la diabetes post trasplante.
En el caso del trasplante renal la diabetes es una condición particularmente seria, ya que la misma se asocia a disminución de la función del riñón trasplan-tado, con potencial pérdida del injerto y aumento del riesgo cardiovascular.
La diabetes post trasplante (DMPT) también cono-cida como NODAT (New On set Diabetes After Trans-plantation ) es una complicación metabólica descrip-ta por primera vez en 19641 y actualmente definida
como la aparición de diabetes dentro del primer año pos trasplante2-4.
Esta entidad puede suceder secundariamente a cualquier tipo de trasplante.
La incidencia en la población adulta varía en dife-rentes publicaciones entre 4 - 50 %. Esto se debe a los diferentes criterios diagnósticos utilizados, perio-dos observaperio-dos y terapias inmunológicas aplicadas3,5.
Los pocos datos descriptos en la edad pediátrica muestran una incidencia menor aproximadamente del 13%5-8.
En la edad pediátrica el trasplante de riñón es el
tra-tamiento de elección para los niños en diálisis por insu-ficiencia renal crónica, permite una adecuada calidad de vida, desarrollo personal y social, con un aceptable crecimiento. También se ha preconizado como opción inicial para los pacientes con enfermedad renal crónica que no han ingresado aun a tratamiento dialítico9.
La aparición de DMPT en niños, aumenta la mor-bimortalidad debido a la sumatoria de los riesgos que se presentan como la pérdida del injerto, el riesgo car-diovascular, y el defecto en la utilización de energía que condiciona una alteración en el metabolismo pro-teico con inadecuado anabolismo y afectación directa del crecimiento.
La patogenia, incidencia, y factores de riesgo para DMPT es diferente y mucho menos estudiada en los niños que en adultos10.
Si bien la entidad DMPT no es considerada por la Asociación Americana de Diabetes (ADA)2, a partir del
año 2003 un panel internacional de expertos en áreas de trasplante y diabetes desarrollaron la Guía para el diagnóstico y tratamiento de DMPT. En la misma se recomienda que la definición de DMPT debe estar basada en los diagnóstico de diabetes según los crite-rios de la ADA, en acuerdo con la OMS (Organización Mundial de la Salud) actualizada en el año 2004. Criterios diagnósticos de Diabetes Mellitus y otras categorías de acuerdo a ADA
Diabetes mellitus
1) Dos determinaciones de glucemia en ayunas en plasma venoso ≥126mg/dl Se considera ayunas ausencia de ingesta calórica en las 8 horas previas.
Servicio de Nutrición.
2) Dos determinaciones de glucemia en plasma veno-so ≥ 200 mg/dl. Luego de una Prueba de Toleran-cia oral a la Glucosa (PTOG) con 75g.
3) Síntomas de diabetes (poliuria polidipsia pérdida de peso), con glucemia plasmática al azar ≥ 200 mg/dl.
El valor de glucemia en ayunas ≥100 y < 126, se denomina Glucemia en ayunas alterada (GAA).
El valor de glucemia ≥ 140mg/dl y < 200mg/dl lue-go de PTOG, se denomina Tolerancia Anormal a la glucosa (TAG).
Hemoglobina glicosilada (HbA1c)
En pacientes con trasplante renal la HbA1c no debe ser utilizada para diagnóstico de diabetes en los primeros tres meses posteriores al trasplante ya que el resultado no es exacto hasta la nueva síntesis de hemoglobina y glicosilación.
Un estudio sugirió que la HbA1c >44mmol/mol (6.2%) a los tres meses del trasplante (con una sen-sibilidad 100% y 88.9% de especificidad) y un valor de Hba1c de 47 mmol/mol (6,45%) a los 12 meses, pueden ser utilizados como indicadores diagnóstico de DMPT así como la HbA1c ≥ 48mmol/mol (6.5%) puede ser utilizada para diagnóstico luego de los tres meses del trasplante.
Sin embargo aún no hay consenso para el uso de la HbA1c como rutina diagnóstica, así como tampoco se ha definido su valor predictivo de diabetes previo al trasplante11.
EpIDEMIOlOGIA
Los reportes de incidencia de DMPT en población adulta varían entre 4-50% en el primer año del tras-plante renal; este rango se debe por un lado a los diferentes criterios diagnósticos utilizados y por otro a la escasez de estudios del metabolismo de la glucosa en la etapa previa al trasplante, que posibilitaría de-tectar a los pacientes con diabetes no diagnosticada pre trasplante3,5.
Los pocos datos publicados sobre la incidencia de DMPT en niños indican 2%-35%, siendo en la mayo-ría de los casos su comienzo dentro de los primeros 6 meses posteriores al trasplante.
Hay descriptas dos largas cortes de pacientes pe-diátricos donde pudieron identificar DMPT en 2.6% en una y un 7.1% en otra, estos datos demuestran cuánto menos frecuente es la diabetes mellitus pos trasplante en la población pediátrica6-8.
Hay reportes que muestran que la incidencia pe-diátrica ha ido aumentando a través del tiempo 2.1% (1986-1990), 3.7% (1991-1995), 20% (1996-1999)6.
Los datos publicados en la base de datos U. S Re-nal data Systems (USRDS) mostraron una incidencia de DMPT en población adulta de 41% a los 36 meses, comparado con 13% de la población pediátrica.
El USRDS incluyó para su estudio 11.659 pa-cientes que fueron trasplantados en el periodo
1996-2000; encontró que los pacientes con DMPT tenían un 60% más de riesgo de pérdida del injerto compa-rados con los que no presentaron esta complicación (rr 1.6 CI 95% 1.46-1.84) y al menos un 90% de in-cremento del riesgo de su mortalidad. (1.87 CI 95% 1.60-2.18).
Otro análisis del USRDS demostró un aumento de la frecuencia de complicaciones atribuibles a la diabe-tes: cetoacidosis, coma hiperosmolar, complicaciones oftálmicas, complicaciones neurológicas, hipogluce-mias entre otras12.
FISIOpATOlOGIA
La intolerancia a la glucosa, la resistencia a la in-sulina, el síndrome metabólico son alteraciones meta-bólicas frecuentes en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).
La hiperglucemia y los niveles altos de insulina plasmática se asocian a dislipidemia y con ésta al po-tencial aumento del riesgo cardiovascular.
La principal causa de insulino resistencia e into-lerancia a la glucosa en pacientes con enfermedad renal crónica es la disminución de la sensibilidad pe-riférica a la insulina que sumada a la alteración de la degradación de insulina en los tejidos no renales contribuye a prolongar la vida media de la insulina en pacientes urémicos, generando en consecuencia una hiperinsulinemia secundaria, que condiciona mayor resistencia insulínica.
Los niveles elevados de insulina plasmática se asocian a valores séricos aumentados de pro insulina y péptido c por falta de su adecuada depuración renal.
La utilización de la glucosa y la fosforilación oxida-tiva están inhibidas en los pacientes urémicos seve-ros, también existe una disminución de la glicólisis en los leucocitos con una deficiencia de la piruvatokina-sa, fosfofructokinapiruvatokina-sa, y lacticodeshidrogenasa.
El hecho de que la diálisis puede revertir la resis-tencia a la insulina hace suponer que la acumulación de ciertas toxinas en el estado urémico juega un rol importante en las alteraciones metabólicas descrip-tas, sumado al efecto de los factores de riesgo como edad, obesidad, raza, historia familiar de diabetes tipo 2, factores de riesgo que comparte con la diabetes tipo 2.
Sobre este marco metabólico intervienen otros factores de riegos determinados por la propia condi-ción del trasplante, como la serología positiva para Hepatitis C y Citomegalovirus, los inmunosupresores, los glucocorticoides.
Se desarrolla entonces una combinación de insu-lino resistencia y disminución de la secreción insulíni-ca, ambas alteraciones exacerbadas en esta pobla-ción por el uso de esteroides e inmunosupresores.
A continuación se describe el mecanismo fisio-patogénico de los diferentes factores interactuantes considerados factores de riesgo para el desarrollo de DMPT13-16. (Figura 1).
FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo asociados a DMPT han sido definidos en la población adulta.
Pueden clasificarse como modificables y no modifi-cables. pre trasplante y pos trasplante15,17-19-20. (Tabla1).
Factores pre-trasplante No modificables
• Edad: La incidencia de DMPT es mayor con la edad. (no está estudiada la diferencia etaria en ni-ños).
• Raza: En los estudios provenientes de Estadis Uni-dos, los hispanos y afro-americanos tienen mayor riesgo de DMPT que la población anglosajona • Sexo: masculino mayor riesgo.
• Antecedentes familiares de diabetes 2: Los pa-cientes con antecedente en primer grado tienen más riesgo de desarrollar DMPT.
Modificables
• Obesidad: factor de riesgo que comparte con la diabetes Tipo 2.
• Síndrome metabólico e intolerancia a la glucosa: El tener síndrome metabólico previo al trasplante renal predispone al desarrollo de DMPT.
Se observó una alta prevalencia de síndrome me-tabólico pre trasplante renal.
• Hepatitis por virus C: En el trasplante renal, la in-fección por hepatitis C es una comorbilidad impor-tante; el desarrollar DMPT con el diagnóstico pre-vio de Hepatitis C se asocia con mayor mortalidad. • Infección por CMV: Hay estudios que muestran
que los pacientes con CMV asintomáticos tienen un riesgo aumentado cuatro veces de desarrollar DMPT Los pacientes con CMV activo tienn una disminución significativa de la liberación insulínica comparados con los pacientes con CMV negativo, esto sugiere la falla de la célula beta asociada a la infección. También se cree que interviene en la aceleración de la apoptosis de la célula beta. Factores de riesgo pos trasplante
No modificables
• La recuperación de la función renal es determi-nante en el metabolismo hidrocarbonado posterior al trasplante.
Modificables
• La progresión de peso corporal y desarrollo de síndrome metabólico: Luego del trasplante ambas condiciones aumentan su prevalencia y tienen re-lación directa con el aumento de riesgo de desarro-llo de DMPT y disminución de sobrevida del injerto. Dentro de los factores modificables se encuentran
las drogas utilizadas en los protocolos del tras-plante, cada una tiene diferentes mecanismos de acción y así también diferentes vías por las cuales predisponen al desarrollo de diabetes; conocer Figura 1: Mecanismo propuesto en la patogénesis de DMPT.
Pre transplante Genética Edad Antec Fam DBT Hep C Inflamación Balance Energético Alt Metab Hidrocarbonado Aumento tejido adiposo Alt Ac grasos libres Alt adipokinas
Insulino resistencia / Insulino sensibilidad
Intolerancia oral a la glucosa DiabetesPostrasplante Falla secreción insulina Infección CMW Aumento de peso por supresión de diáslisis Inmuno supresión y corticoides Post transplante
Modificado. DIABETES CARE, VOLUME 36, MAY 2013.
TABLA 1: FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLAR DIABETES POS TRASPLANTE.
No Modificables Potencialmente Modificables Modificables
Etnia Infección por CMV, Hepatitis B, C Tratamiento con Tacrolimus Edad >40 años Tolerancia oral a la glucosa alterada pre trasplante Tratamiento con Ciclosporina
Sexo receptor Masculino Cirrosis Tratamiento con corticoides
Sexo donante Masculino Tratamiento con Sirolimus
Historia Familiar de BDT 2 Obesidad donante y receptor
HLA (Agt. A30.B27.B42) Síndrome Metabólico
Donante Cadavérico Tabaquismo.
Antecedente de rechazo agudo Poliquistosis Renal
estos mecanismos en profundidad permite selec-cionar la droga en el paciente indicado, conside-rando previamente los riesgos metabólicos que el paciente tiene en el periodo pre trasplante21.
Diabetes asociada a los inhibidores de la calcineurina
Tacrolimus y Ciclosporina constituyen los dos inhi-bidores de la calcineurina disponibles en el mercado, con un mecanismo de acción común y un perfil de seguridad similar
La enzima calcineurina (PPP3C) o serina-treonina proteína fosfatasa 2B cataliza la reacción de defos-forilación de una fosfoproteína Pertenece a la clase PP2B de las fosfoproteína fosfatasas. Este grupo de enzimas elimina el grupo fosfato unido a un aminoá-cido serina o treonina de un amplio rango de fosfo-proteínas, incluyendo algunas enzimas que han sido fosforiladas bajo la acción de una quinasa.
Son muy importantes en el control de eventos in-tracelulares en células eucariotas La calcineurina es una enzima dependiente del calcio y una proteína fos-fatasa estimulada por la calmodulina. Es responsable de la activación de la transcripción de la interleucina-2 (IL-2), proteína a su vez responsable de la estimula-ción del crecimiento y diferenciaestimula-ción de los linfocitos T. En terapia inmunosupresora es inhibida por la ciclos-porina, pimecrolimus (Elidel) y Tacrolimus (FK506).
La calcineurina desfosforila el factor nuclear del linfocito T activado, el componente citoplasmático NFATc (factor de transcripción que entonces puede ir al núcleo y activar los genes involucrados en la sín-tesis de IL-2).
Cuando un antígeno interacciona con un receptor de un linfocito T, hay un incremento del nivel citoplas-mático de calcio que entonces activa la calcineurina uniéndose a la subunidad reguladora y activando la unión de la calmodulina. La calcineurina induce dife-rentes factores de transcripción que son importantes en la transcripción de los genes IL-2. La IL-2 activa a los linfocitos T e induce la producción de otras citoqui-nas. De esta forma gobierna la acción de los linfocitos citotóxicos y las células NK. Se cree que la cantidad de IL-2 producida por las células T es signo de la am-plitud de la respuesta inmunitaria22-23.
Ciclosporina
La ciclosporina es una molécula fúngica de 11 decapéptidos, soluble solo en lípidos o solventes or-gánicos. Su mayor acción está dirigida frente a los linfocitos T-helper, inhibiendo predominantemente la producción de IL-2.En ausencia de IL-2 se previene la generación de linfocitos T cito tóxicos. También tiene efecto inhibitorio sobre los macrófagos para la pro-ducción de IL-1, IL-3 e interferón.
La ciclosporina se localiza en el citosol celular se une a dos proteínas calcio-dependientes, la calmodu-lina y la cicloficalmodu-lina. El complejo ciclosporina-cicloficalmodu-lina
se une a una fosfatasa calcio y calmodulina depen-diente, la calcineurina.
Biodisponibilidad: Tiene gran variabilidad intra e inter individual
Vía de administración: oral o endovenoso, cada 12 horas.
Dentro de los efectos adversos se encuentra: Ne-frotoxicidad, hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hipertri-cosis e hiperplasia gingival, hipertensión arterial y dis-lipidemia, hiperkalemia y diabetes cuya prevalencia es menor que la que se observa con el Tacrolimus.
El efecto diabetogénico de los inhibidores de la calcineurina es atribuido a insulino resistencia y falla en la secreción insulínica, también inhibe la activa-ción del factor activador de células T y transductor de la regulación CREBP2, como el paso de la fosfoinosi-tol3-kinasa/Akt24-25.
Tacrolimus (K506)
Es un macrólido producido por streptomyces tsukbaensis. Este reduce la actividad de la péptidil prolil isomeraza por medio de la unión inmunofilina FKB12 (FK 506 proteína de unión) creando un nuevo complejo, (FKBP12-FK506) que interactúa e inhibe la calcineurina limitando así la actividad de trasmisión de señales de los linfocitos T y la trascripción de IL-.2.
El efecto inmunosupresor es similar a la ciclospori-na, pero el Tacrolimus tiene mayor potencia a igual vo-lumen, y menos efectos colaterales como la hiperplasia gingival, hiperlipemia, hipertensión, hirsutismo. Es cin-co veces más diabetogénicin-co, esto se explica por la pre-sumible acumulación de FK506BP-12 en la célula beta del páncreas que produce cambio intracelular de calcio que afecta la exocitosis de las vesículas de insulina.
Las altas dosis de FK disminuyen la trascripción del gen de insulina y de su promotor cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), y también puede inhibir la se-creción de insulina.
Biodisponibilidad: 20% menor después de las co-midas grasas
Vía de administración: oral o endovenosa
Unión Proteica: 75-99% con metabolismo hepáti-co vía Cyp3A4.
Vida media de 11.3 horas (promedio).
Dentro de sus efectos adversos se encuentran la nefrotoxicidad e hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes mellitus que resulta de la inhibición de la producción de insulina por los islotes pancreáticos24-25.
Diabetes asociada a los inhibidores del mTor Sirolimus y Everolimus
El Sirolimus y el Everolimus son agentes que tam-bién inhiben la proliferación celular.
Su mecanismo de acción es mediante la unión de las proteínas citosolicas FKBP12 de forma similar al Tacrolimus. Sin embargo a diferencia del complejo Ta-crolimus/FKBP12 que inhibe la calcineurina, ambos agentes se unen a la FKBP12 creando complejos que
inhiben a la vía mTOR por unión al complejo mTOR (mTORc1).
El mTOR es una proteína quinasa serina treonina que regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular, síntesis proteica y trans-cripción.
Inhibe la respuesta a la interleucina-2 (IL-2) y así bloquea la activación de los Linfocitos T y B.
El Sirolimus se administra por vía oral, su vida me-dia es de 60 hs.
El Everolimus es un derivado del Sirolimus desa-rrollado para tener mejor biodisponibilidad.
El Sirolimus, produce aumento del riesgo diabeto-génico por insulino resistencia, vía fosforilación serina /treonina del IRS, y toxicidad directa de célula beta23,25.
Glucocorticoides
Los Glucocorticoides son utilizados a altas dosis en el periodo pos trasplante inmediato, por tiempos variables, por lo general de uno a seis meses.
Se dispone de varias formulaciones, con diferen-tes potencia glucocorticoide y mineral corticoide, far-macodinamia y farmacocinética.
Los esteroides generan insulino resistencia, depó-sito de grasa central, hipertensión, y dislipidemia. La insulino resistencia es dosis dependiente.
Los esteroides pueden disminuir la producción de insulina, aumentar la gluconeogénesis y disminuir la utilización periférica de glucosa.
No obstante los dos factores de riesgo principales para hiperglucemia inducida por corticoides son la do-sis y duración del tratamiento25.
El patrón de la hiperglucemia inducida por corti-coides se caracteriza por tener un efecto mayormente postprandial y menor efecto sobre la glucemia basal especialmente en los pacientes no diabéticos previos; el mismo refleja la reducción del consumo de glucosa en el tejido muscular y adiposo, y el efecto sobre glu-coneogénesis es variable según el tipo de glucocorti-coide utilizado.
Los glucocorticoides intervienen deletéreamente en la composición corporal del enfermo renal crónico, son autores directos de la pérdida de masa magra, atrofia muscular, y caquexia26-27.
COMENTARIO
La combinación de estas drogas en un paciente con alteración del metabolismo de la glucosa por su historia de enfermedad renal crónica muestra que la hiposecreción de insulina serÍa el factor determinante del empeoramiento de la tolerancia a la glucosa pos-terior al trasplante renal.
Determinar los factores de riesgo asociados a esta entidad en la edad pediátrica, es una condición indis-pensable para diagramar programas y estrategias de prevención y detección temprana en función de dis-minuir su incidencia, e implementar un abordaje tera-péutico precoz para reducir su impacto.
En esta revisión se diferencian los factores de riesgo para desarrollar diabetes pos trasplante, en aquellos con posible prevención y los que no pueden prevenirse.
Lo relevante de esta diferencia es la posibilidad de intervenir en etapas tempranas para evitar el desarro-llo de la patología.
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