11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Carpintero López, Francisco

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ESPAÑA

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Int. Cl.7:A61K 31/135

A61K 47/10

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

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Número de solicitud europea:99943168 .7 86

Fecha de presentación:22.09.1999 87

Número de publicación de la solicitud:1121107 87

Fecha de publicación de la solicitud:08.08.2001

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Título:Concentrado oral de sertralina. 30

Prioridad:13.10.1998 US 104024 P

45

Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.06.2004

45

Fecha de la publicación del folleto de la patente:

16.06.2004

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Titular/es:Pfizer Products Inc. Eastern Point Road

Groton, Connecticut 06340, US

72

Inventor/es:Harper, Nancy, Jane; Ranade, Gautam, Ramchandra y Welch, Willard, McKowan

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Agente:Carpintero López, Francisco

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN Concentrado oral de sertralina.

Campo de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica concentrada, líquida, esencialmente no acuosa, para la administración oral, que contiene sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona un uso de esta composición concentrada para preparar una solución acuosa de sertralina.

Antecedentes de la invención

La sertralina es un compuesto conocido que tiene la siguiente estructura:

La sertralina tiene el siguiente nombre químico: (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-nafta-lenoamina. En la Patente de Estados Unidos No. 4.536.518, expedida el 20 de Agosto de 1985 (a la que se hace referencia en lo sucesivo como patente .518), se describe la sertralina y sus sales de adición de ácidos farmacéu-ticamente aceptables, tales como la sal clorhidrato. Otra sal farmacéufarmacéu-ticamente aceptable de la sertralina es la sal mesilato.

La patente de Estados Unidos .518 afirma que la sertralina y sus derivados son útiles como agentes antidepresivos. La Patente de Estados Unidos No. 5.130.338, que fue expedida el 14 de Julio de 1992, se refiere al uso de sertralina para tratar dependencias químicas, incluyendo las dependencias del alcohol, tabaco y cocaína. La patente de Estados Unidos No. 4.962.128, que fue expedida el 9 de Octubre de 1990, se refiere al uso de sertralina para tratar trastornos relacionados con la ansiedad, tales como trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de pérdida de personalidad. La Patente de Estados Unidos No. 4.940.731, que fue expedida el 10 de Julio de 1990, se refiere al uso de sertralina para tratar la eyaculación precoz. La publicación de la solicitud de patente PCT, WO 96/22085, que se publicó el 25 de Julio de 1996, se refiere al uso de sertralina para tratar a pacientes con cáncer. La publicación de la solicitud de patente europea 0768083, publicada el 16 de Abril de 1997, se refiere al uso de sertralina para tratar a pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.

La Patente de Estados Unidos No. 5.597.826, expedida el 28 de Enero de 1997, se refiere a nuevas composiciones que contienen un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI), tal como la sertralina, y un agonista o antagonista del receptor de la serotonina 1 (5-HT1), y al uso de tales composiciones para el tratamiento o preven-ción de una afecpreven-ción seleccionada entre trastornos del humor, incluyendo depresión, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico; agorafobia, trastorno de pérdida de personalidad; fobia social; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos de la memoria, incluyendo demencia; trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad; trastornos de comportamiento de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; obesidad; cefalea en racimos; migraña; dolor; enfermedad de Alzheimer; hemicrania paroxismal crónica; cefalea asociada con trastornos vasculares; enfermedad de Parkinson, incluyendo demencia en la enfermedad de Parkinson; parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia; vasospasmo (particular-mente en la vasculatura cerebral); hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal donde están implicados cambios en la motilidad y secreción; disfunción sexual, incluyendo eyaculación precoz; y dependencias químicas.

Como se ha indicado anteriormente, el clorhidrato de sertralina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI) para administración oral. (Physicians’Desk Reference (PDR), 52ª ed., Supplement A, páginas A250-A255 (1988)). Su mecanismo, farmacocinética y metabolismo confieren seguridad, una dosificación de una vez al día y eficacia en el tratamiento de la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de pánico. Se ha aprobado

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para el tratamiento de una o más de estas indicaciones en más de 60 países de todo el mundo. Las dosis diarias para la sertralina, expresadas como la base libre, varían de 50 a 200 mg, incrementándose en tramos de 50 mg. En algunas indicaciones puede justificarse una dosis de concentración de 25 mg/día durante la fase inicial de la terapia.

Las formulaciones de comprimidos y cápsulas del clorhidrato de sertralina están disponibles en el mercado en diferentes países. Los comprimidos rayados, de forma capsular, están disponibles en concentraciones de 50 y 100 mg

y se venden bajo el nombre comercial ZOLOFT®Tablets en los Estados Unidos. Las cápsulas se pueden adquirir en

algunos países en concentraciones de 50 mg y 100 mg.

La patente .518 describe que la sertralina y los compuestos relacionados pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéu-ticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trocitos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. De acuerdo con esta patente, cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo esencial puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, y, si se desea, también con agentes emulsionan-tes y/o de suspensión, junto con diluyenemulsionan-tes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Sin embargo, la creación de una forma de dosificación líquida oral de sertralina se ha complicado por el sabor amargo desagradable y la sensación de astringencia impartida por el fármaco en forma líquida. Así pues, las soluciones o suspensiones líquidas orales directas (“listas para el uso”) de sertralina, tales como las descritas en la patente .518 anterior, tienen un sabor desagradable a pesar de la inclusión de una diversidad de agentes enmascaradores del sabor o aromatizantes.

Una forma de dosificación oral líquida de sertralina con un sabor aceptable sería una adición valiosa a las for-mulaciones existentes, proporcionando una mayor elección tanto para el médico como para el paciente. Esto tiene importancia con respecto al problema de la no aceptación del tratamiento, que se cree que afecta a hasta el 50% de los pacientes externos y parece ser un problema particular con pacientes de edad avanzada, pediátricos y psiquiátricos (B. Blackwell, Drug Therapy: Patient Compliance, N. Engl. J. Med. 1973, 289(5):249-52). Como es más fácil de tragar, una forma de dosificación líquida oral de sertralina ofrecería una alternativa a los pacientes que detestan o que tienen dificultad al tragar comprimidos o cápsulas y, por lo tanto, proporcionaría una ventaja considerable en el tratamiento de los pacientes que no aceptan el tratamiento por estas razones. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de una forma de dosificación líquida alternativa de sertralina que tenga un sabor y propiedades aceptables.

En la técnica se conocen productos farmacéuticos concentrados orales y están disponibles en el mercado. Sin

embargo, estos concentrados convencionalmente son acuosos. Por ejemplo, NAVANE®Concentrate contiene el

in-grediente activo clorhidrato de tiotixeno, y los inin-gredientes inertes de alcohol, aroma de cereza, dextrosa, aroma de fruta de la pasión, solución de sorbitol y agua. (Physicians’Desk Reference (PDR), 52ª ed. páginas 2192-2193 (1998)). SINEQUAN®Concentrate contiene el ingrediente activo clorhidrato de doxepin y los ingredientes inertes de

gliceri-na, metilparabeno, aceite de menta, propilparabeno y agua. (Physicians’Desk Reference (PDR), 52ª ed. páginas 2203-2204 (1998)). TRILAFON®Concentrate contiene el ingrediente activo perfenazina y los ingredientes inertes de

alco-hol, ácido cítrico, aroma, mentol, fosfato sódico, sorbitol, azúcar y agua. (Physicians’Desk Reference (PDR), 52ª ed., páginas 2666-2668 (1998)).

Resumen de la invención

La presente invención proporciona particularmente: Una composición farmacéutica que comprende:

un concentrado líquido esencialmente no acuoso para la administración oral, que comprende una cantidad de sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y esencialmente no acuosos; donde al menos uno de los excipientes es líquido con la condición de que la composición no esté en forma de cápsulas de gelatina y que no sea inmiscible con agua. Preferiblemente, las sales farmacéuticamente aceptables de sertralina son la sal clorhidrato y la sal mesilato.

Más particularmente, la presente invención proporciona esta composición en la que el concentrado contiene clor-hidrato de sertralina, etanol y glicerina. Más específicamente, en este concentrado, el clorclor-hidrato de sertralina está presente en una cantidad de 15 a 30 mg/ml y el etanol y la glicerina están presentes en una cantidad de un 8 a 20% de etanol (en peso) en glicerina.

La presente invención también proporciona esta composición en la que el concentrado contiene clorhidrato de ser-tralina, etanol, glicerina y mentol. Más específicamente, en este concentrado, el clorhidrato de sertralina está presente en una cantidad de 15 a 30 mg/ml, el etanol y la glicerina están presentes en una cantidad de un 8 a un 20% de etanol (en peso) en glicerina y el mentol está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/ml.

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hidrato de sertralina, glicerina, etanol, butilhidroxitolueno (BHT) y mentol. Más específicamente, cada ml de este concentrado contiene aproximadamente 22,4 mg de clorhidrato de sertralina, aproximadamente 151 mg de etanol, aproximadamente 0,50 mg de mentol, aproximadamente 0,10 mg de BHT y una cantidad suficiente de glicerina (que es de aproximadamente 1011 mg) para producir aproximadamente 1 ml.

La presente invención también proporciona el uso de este concentrado líquido esencialmente no acuoso de sertrali-na o usertrali-na sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar usertrali-na solución acuosa de sertralisertrali-na, que comprende: diluir el concentrado en un diluyente acuoso antes de la administración oral. Preferiblemente, las sales farmacéutica-mente aceptables de la sertralina son la sal clorhidrato y la sal mesilato.

El concentrado puede ser usado para tratar o prevenir enfermedades o afecciones provocadas por trastornos del sistema serotonérgico, que comprende: (a) diluir este concentrado en un diluyente acuoso; y b) administrar por vía oral la solución acuosa resultante a un paciente en necesidad de la misma. Además, esta solución puede ser usada para tratar o prevenir enfermedades o afecciones tales como las siguientes: depresión, anorexia, dependencias químicas, trastornos relacionados con la ansiedad (tales como trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de pérdida de personalidad), eyaculación precoz, cáncer y después de un infarto de miocardio.

La presente invención también proporciona un procedimiento para fabricar este concentrado líquido esencialmente no acuoso de sertralina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Descripción detallada de la invención

“Esencialmente no acuoso”, cuando se usa en este documento, se refiere a la cantidad de agua que está presente en el producto farmacéutico final, cantidad que es coherente con la cantidad de agua potencialmente aportada por el ingrediente activo y/o por los excipientes; sin embargo, no se añade agua directamente al producto farmacéutico final. Aproximadamente un 10% es el límite superior de la cantidad de agua que puede estar presente en el concentrado oral de la presente invención. Típicamente, la cantidad de agua que está presente en el concentrado oral de la presente invención varía entre aproximadamente un 0,8% y aproximadamente un 5,2% de la composición. Más típicamen-te, la cantidad de agua que está presente varía entre aproximadamente un 0,8% y aproximadamente un 2,0% de la composición.

“Concentrado”, cuando se usa en este documento, se refiere a una solución fuerte proporcionada para la dilución antes del uso. (Butterworths Medical Dictionary, 2ª Edición, Butterworths, London-Boston, 1978, pág. 399-400).

“Excipiente farmacéuticamente aceptable”, según se usa en este documento, significa un ingrediente farmacológi-camente inactivo que se usa para formular un producto farmacéutico, y que se conoce y se puede adquirir fácilmente en las técnicas farmacéuticas. Son ejemplos de tales excipientes los que se proporcionan más adelante.

“Conservante farmacéuticamente aceptable”, según se usa en este documento, significa un aditivo o excipiente que conserva la calidad de la formulación desde un punto de vista químico o microbiológico. Son ejemplos de conservantes los proporcionados más adelante.

“Sistema serotonérgico”, cuando se usa en este documento, se refiere al proceso neural mediante el que se libera serotonina por una célula pre-sináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula post-sináptica.

El concentrado oral de sertralina de la presente invención es una nueva forma de dosificación de sertralina destinada al uso como un producto de múltiples dosis sólo para uso oral. El concentrado oral es una solución esencialmente no acuosa, opcionalmente aromatizada, de sertralina, preferiblemente en forma de la sal clorhidrato, que está destinada a diluirse antes de la administración.

El concentrado oral de la presente invención es ventajoso porque, entre otras cosas, proporciona conveniencia en la medición de dosis diferentes, que son necesarias para ciertas indicaciones, y un sabor aceptable después de la administración, así como buenas características de estabilidad física/química a lo largo de toda la vida media del producto y el intervalo de uso. Además, como el concentrado de la presente invención es una solución, se prefiere con respecto a una suspensión por la facilidad de fabricación y el control óptimo de la homogeneidad de la dosificación.

El ingrediente activo en el concentrado de la presente invención es sertralina, que puede estar presente en forma de su base libre o como su sal farmacéuticamente aceptable.

Tales sales incluyen, por ejemplo, la sal clorhidrato y la sal metanosulfonato (también conocida como la sal mesi-lato). En el concentrado de la presente invención se prefiere la sal clorhidrato.

La preparación de la sertralina y su sal clorhidrato se describe en la patente .518 mencionada anteriormente, particularmente en el Ejemplo 2 de esa patente. La sal mesilato se prepara mediante la reacción de la base libre de sertralina con ácido metanosulfónico a temperatura ambiente en un disolvente, tal como acetato de etilo, metanol

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e isopropanol. La sal mesilato tiene propiedades favorables, tales como solubilidad en vehículos polares y buena estabilidad química.

El clorhidrato de sertralina puede estar presente en el concentrado de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 mg/ml a hasta aproximadamente 88 mg/ml de la composición. Preferiblemente, está presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 mg/ml de la composición. Aún más preferiblemente, están presentes aproximadamente 20 mg de sertralina por ml, que es equivalente a aproximadamente 22,4 mg/ml en forma del clorhidrato (asumiendo una potencia estequiométrica teórica del 89,4%). La cantidad de clorhidrato de sertralina necesaria para producir una concentración de aproximadamente 20 mg por ml, se ajusta basándose en la potencia real del lote de la sustancia farmacéutica a usar.

En el concentrado de la presente invención están presentes uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales excipientes incluyen los siguientes: etanol, glicerina (también denominada glicerol), propilengli-col y polietilenglipropilengli-coles. Todos estos excipientes son bien conocidos en las técnicas farmacéuticas y se pueden adquirir en el mercado.

Entre estos excipientes, las combinaciones binarias de etanol y glicerina proporcionan una solubilización máxima de la sustancia farmacéutica clorhidrato de sertralina y se prefieren. En estas combinaciones, la cantidad de etanol que está presente es de aproximadamente un 8% a aproximadamente un 80% (p/p) en glicerina; preferiblemente, está presente de aproximadamente un 8 a aproximadamente un 20% (p/p) de etanol en glicerina; aun más preferiblemente, está presente de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 14% (p/p) de etanol en glicerina. El etanol que puede usarse en el concentrado de la presente invención es cualquier calidad compendial de etanol, incluyendo etanol (al 95%) y etanol anhidro.

El concentrado de la presente invención opcionalmente contiene uno o más agentes aromatizantes o aromas enmas-caradores del sabor. Los ejemplos de agentes aromatizantes de tipo dulce incluyen agentes aromatizantes de menta, cítricos y frutas. Se prefieren los agentes aromatizantes de menta, tales como la menta, la menta verde y el mentol (también denominado levomentol).

Más específicamente, entre una diversidad de agentes aromatizantes de menta se prefiere el mentol, y puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/ml de la composición; preferiblemente, el mentol está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/ml de la composición.

El concentrado de la presente invención también contiene opcionalmente uno o más conservantes farmacéutica-mente aceptables, que conservan la calidad del concentrado desde un punto de vista químico o microbiológico. En el concentrado de la presente invención pueden usarse conservantes tales como antioxidantes, quelantes de metales, agentes complejantes de metales y agentes antimicrobianos. Estos conservantes pueden usarse en el concentrado, tanto solos como en diversas combinaciones (por ejemplo, antioxidante(s) en combinación con un agente complejante de metales), para mejorar la estabilidad del producto. Cuando el concentrado de la presente invención contiene etanol, puede autoconservarse microbiológicamente de una forma apropiada.

Los ejemplos de conservantes que pueden estar presentes en el concentrado de la presente invención incluyen los siguientes: butilhidroxitolueno (BHT, también denominado hidroxitolueno butilado), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, metabisulfito sódico, bisulfito sódico, tiosulfato sódico, hidróxido sódico, cisteína, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) o sus sales (tal como la sal sódica), ácido cítrico, trietanolamina, tioglicerol, metilparabeno y propilparabeno. Además, en el concentrado de la presente invención pue-den estar presentes diversas combinaciones de estos conservantes, tales como las siguientes: EDTA disódico y BHA; EDTA disódico, BHA y BHT; EDTA disódico y galato de propilo; y BHA y BHT.

La cantidad de conservante que puede estar presente en el concentrado de la presente invención varía entre apro-ximadamente 0,01 y aproapro-ximadamente 10,0 mg/ml de la composición. En el concentrado de la presente invención se prefiere el butilhidroxitolueno (BHT) y puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproxima-damente 0,5 mg/ml de la composición; preferiblemente, está presente en una cantidad de aproximaaproxima-damente 0,01 a aproximadamente 0,2 mg/ml de la composición; más preferiblemente, está presente en una cantidad de aproximada-mente 0,01 a aproximadaaproximada-mente 0,13 mg/ml de la composición; aún más preferibleaproximada-mente, está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,11 mg/ml de la composición.

El concentrado oral de sertralina de la presente invención está destinado a diluirse en un diluyente o brebaje adecuado antes de la administración. Por ejemplo, las dosis del concentrado oral (equivalentes a aproximadamente 25 mg y aproximadamente 200 mg de sertralina) se mezclan con aproximadamente 4 onzas (120 ml o media taza) de un diluyente o brebaje adecuado. Para la preparación y administración de la dosis pueden usarse los siguientes brebajes: agua, zumo de naranja, gaseosa de jengibre, gaseosa de limón-lima, limonada, agua corriente azucarada, zumo de

arándanos, zumo de pomelo, zumo de tomate, zumo de piña, zumo de ciruela, bebida de naranja y Gatorade®(en

bebida, no en polvo). Se prefieren el agua, el zumo de naranja, la gaseosa de jengibre, la gaseosa de limón-lima y la limonada. La dosis apropiada de concentrado oral de sertralina puede añadirse de la forma más conveniente a estos brebajes por medio de un cuentagotas calibrado a, por ejemplo, 25 y 50 mg (en forma de sertralina).

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Por ejemplo, el procedimiento de fabricación para el concentrado oral de clorhidrato de sertralina implica la disolución de la sustancia farmacéutica de clorhidrato de sertralina en una solución de glicerina, etanol y opcionalmente otros excipientes, tales como butilhidroxitolueno (BHT) y mentol, seguido por una filtración de clarificación, si se desea, y por la introducción en recipientes tales como frascos, cuando sea apropiado.

Preferiblemente, para facilitar la incorporación del BHT, este componente primero se disuelve en una porción del etanol, que después se añade al depósito de composición principal que contiene la glicerina y el resto del etanol. Después se añade secuencialmente el mentol y el clorhidrato de sertralina y se mezclan hasta que se disuelven. El clorhidrato de sertralina se añade intencionadamente a la solución en último lugar para optimizar el efecto protector del antioxidante (BHT). La solución compuesta se pasa a través de un filtro y el producto final se introduce en recipientes apropiados tales como frascos. El producto final puede suministrarse en una diversidad de presentaciones, tales como una presentación de 60 ml, que se envasa, por ejemplo, en un frasco de vidrio ámbar de 60 ml, con un tapón a prueba de niños.

Ejemplos Ejemplo 1

Solución de concentrado (20 mg de sertralina/ml) con conservante y aromatizante de mentol:

Ingredientes mg/ml % p/v (g/100 ml) mg/60 ml Sertralina HCl 22,37 2,237 1342,3 Etanol (al 95%) 150,68 15,068 9040,8 Mentol 0,50 0,050 30,0 BHT 0,10 0,010 6,0 Glicerina 1010,81 101,081 60648,6 Total 1184,46 118,446 71067,7

Se disolvieron el BHT, el mentol y el fármaco en una mezcla de glicerina y etanol. La mezcla resultante puede someterse a una atmósfera de nitrógeno debido al contenido de etanol y la inflamabilidad potencial asociada. La mezcla resultante puede filtrarse, si se desea.

Ejemplo 2

Un ml de solución no acuosa que contiene 1-23 mg de sertralina HCl/ml: Clorhidrato de Sertralina: 1-23 mg

Polietilenglicol 300 (PEG-300): cantidad suficiente para producir 1 ml Disolver la sustancia farmacéutica en el PEG con agitación.

Ejemplo 3

Un ml de solución no acuosa que contiene 1-64 mg de sertralina HCl/ml: Clorhidrato de Sertralina: 1-64 mg

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Propilenglicol: cantidad suficiente para producir 1 ml

Disolver la sustancia farmacéutica en el propilenglicol con agitación. Ejemplo 4

Un ml de solución no acuosa que contiene 1-17 mg de sertralina HCl/ml: Clorhidrato de Sertralina: 1-17 mg

Etanol: cantidad suficiente para producir 1 ml

Disolver la sustancia farmacéutica en el etanol con agitación. Ejemplo 5

Un ml de solución no acuosa que contiene 1-78 mg de sertralina HCl/ml: Clorhidrato de Sertralina: 1-78 mg

Etanol: 100-500 mg

Glicerina: cantidad suficiente para producir 1 ml

Disolver la sustancia farmacéutica en una mezcla de etanol y glicerina con agitación. Ejemplo 6

1000 ml de solución concentrada (20 mg de sertralina/ml) con aromatizante de menta: Sertralina HCl: 22,4 mg

Etanol (al 95%): 127 mg

Aromatizante Natural de Menta: 0,01-1,7 g

Glicerina: 852-872 o cantidad suficiente para producir 1000 ml

Disolver el aromatizante natural de menta y el fármaco en una mezcla de etanol y glicerina. Ejemplo 7

1000 ml de solución concentrada (20 mg de sertralina/ml) con aromatizante de mentol: Sertralina HCl: 22,4 mg

Etanol (al 95%): 127 mg Mentol: 0,01-1,7 g

Glicerina: 852-872 o cantidad suficiente para producir 1000 ml Disolver el mentol y el fármaco en una mezcla de etanol y glicerina. Ejemplo 8

1000 ml de solución concentrada (20 mg de sertralina/ml) con conservantes y aromatizante de menta: Sertralina HCl: 22,4 mg

Etanol, anhidro: 127 mg

Aromatizante Natural de Menta: 1,7 g Metilparabeno: 0,6 g

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Glicerina: 852-872 o cantidad suficiente para producir 1000 ml

El aromatizante natural de menta, los parabenos y el fármaco se disolvieron en una mezcla de etanol/glicerina. Ejemplo 9

1000 ml de solución de concentrado (20 mg de sertralina/ml) con conservantes y sin aromatizante: Sertralina HCl: 22,4 mg

Etanol, anhidro: 127 mg Metilparabeno: 0,6 g Propilparabeno: 0,3 g

Glicerina: 852-872 o cantidad suficiente para producir 1000 ml

Los parabenos y el fármaco se disolvieron en una mezcla de etanol/glicerina. Ejemplos 10-30

Los siguientes ejemplos describen diversas soluciones concentradas de 1000 ml de clorhidrato de sertralina (20 mg de sertralina/ml) con conservantes y aromatizante de menta:

Ejemplo 10

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Ácido cítrico: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 11

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Galato de propilo: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 12

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

BHA: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 13

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Mentol: 0,5 g Metabisulfito sódico: 0,5 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 14

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Palmitato de ascorbilo: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 15

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Bisulfito sódico: 0,5 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 16

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Trietanolamina: 0,1-0,5 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 17

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

BHT: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 18

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Hidróxido sódico 1 N: 0,03 g

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 19 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g EDTA disódico: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 20

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Ácido ascórbico: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 21

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Tioglicerol: 1,0 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 22

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Tiosulfato sódico: 0,5 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 23 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g BHT: 0,1 g BHA: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 24

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g

(11)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Mentol: 0,5 g BHT: 0,1 g BHA: 0,1 g Ácido cítrico: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 25 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g BHT: 0,1 g BHA: 0,1 g Galato de propilo: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 26 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g EDTA disódico: 0,1 g Metabisulfito sódico: 0,5 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 27

Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g

Cistieno: 1,0 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 28 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g BHT: 0,1 g BHA: 0,1 g Trietanolamina: 0,1-0,5 g

(12)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 29 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g EDTA disódico: 0,1 g BHT: 0,1 g BHA: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml Ejemplo 30 Sertralina HCl: 22,7 g Etanol, al 95%: 151,0 g Mentol: 0,5 g EDTA disódico: 0,1 g BHA: 0,1 g

Glicerina: 1010,7 g o cantidad suficiente para producir 1000 ml

Para los Ejemplos 10-30 anteriores, el mentol y el conservante se disolvieron en etanol. La glicerina se añadió y se dispersó. El fármaco se añadió y se disolvió.

(13)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende:

un concentrado líquido esencialmente no acuoso para la administración oral, que comprende una cantidad de sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables esencialmente no acuosos; donde al menos uno de los excipientes es líquido.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de sertralina es la sal clorhidrato o la sal mesilato.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que los excipientes se seleccionan entre el grupo compuesto por etanol, glicerina, polietilenglicol y propilenglicoles.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que los excipientes son etanol y glicerina.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que el concentrado comprende clorhidrato de sertralina en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 mg/ml y donde los excipientes son etanol y glicerina en una cantidad de aproximadamente un 8 a aproximadamente un 20% de etanol en peso en glicerina.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que el concentrado comprende además uno o más agentes aromati-zantes y uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que los agentes aromatizantes se seleccionan entre el grupo com-puesto por menta, menta verde y mentol; y donde los conservantes se seleccionan entre el grupo comcom-puesto por butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, metabisulfito sódico, bisulfito sódico, tiosulfato sódico, hidróxido sódico, cistieno, ácido etilendiamina tetraacético o sus sales, ácido cítrico, trietanolamina, tioglicerol, metilparabeno y propilparabeno.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el agente aromatizante es mentol y donde el conservante es butilhidroxitolueno.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que cada ml del concentrado comprende aproximadamente 22,4 mg de clorhidrato de sertralina, aproximadamente 151 mg de etanol, aproximadamente 0,50 mg de mentol, aproxima-damente 0,10 de butilhidroxitolueno y aproximaaproxima-damente 1011 mg de glicerina.

10. Uso de un concentrado líquido esencialmente no acuoso de sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la reivindicación 1, para preparar una solución acuosa de sertralina que comprende diluir el concentrado en un diluyente acuoso antes de la administración oral.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de sertralina es la sal clorhidrato o la sal mesilato.

12. El uso de la reivindicación 10, en el que el diluyente se selecciona entre el grupo compuesto por agua, zumo de naranja, gaseosa de jengibre, gaseosa de limón-lima y limonada.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales.

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