Actualització en dislipèmies
Clotilde Morales
Metge Internista
Unitat de Lípids i Risc Vascular Althaia
26 de maig 2016
• No es necessita el dejuni de forma
rutinària per a determinar els lípids
plasmàtics
• En el cas en que els TG sense
dejuni siguin > 440 mg/dl, es
considerarà repetir analítica en dejú
Es proposa canviar valors de referència
referència
Com es transporten els lípids en el
plasma: el colesterol i els TG ?
Estructura Lipoproteïna
Colesterol lliure
no esterificat
Fosfolípid
Triglicèrid
Èster del colesterol
Apolipoproteïna
Classe de lipoproteïnes : aterògeniques / no aterogèniques
Lp(a)
Partícules
Apo A
Partícules
Apo B
Partícules
aterogèniques
Partícules
Apo B
Partícules NO
aterogèniques
Col NO HDL
Classe de lipoproteïnes : aterògeniques / no aterogèniques
Lp(a)
Partícules
Apo A
Partícules
Apo B
Partícules
aterogèniques
Partícules
Apo B
Partícules NO
aterogèniques
Col NO HDL
Colesterol Total
: Suma de tot el colesterol
de totes les lipoproteïnes
– És el que utilitzem per calcular el risc
cardiovascular- Score-Regicor
Taules de REGICOR
16
Reproduit amb autoritzaciió de :Marrugat J. et al . Validez relativa de la estimación del riesgo cardiovascular a 10 años en una cohorte poblacional del estudio REGICOR . Rev Esp Cardiol. 2011 ;64(5):385-394
Homes No diabetis
Colesterol Total
: Suma de tot el colesterol de
totes les lipoproteïnes
– És el que utilitzem per calcular el risc
cardiovascular- Score-Regicor
• cLDL : És el principal objectiu terapèutic
– Serveix per control del tractament. Mesura indirecta
Equació de FRIEDEWALD: Càlcul del c-LDL
Colesterol LDL= Colesterol total – (Colesterol HDL + Triglicéridos/5) (mg/dL)
Colesterol Total
: Suma de tot el colesterol de totes
les lipoproteïnes
– És el que utilitzem per calcular el risc cardiovascular-
Score-Regicor
• cLDL : És el principal objectiu terapèutic
– Serveix per control del tractament. Mesura indirecta
• Col NO HDL: És l’objectiu secundari
– Medeix les lipoproteïnes amb Apo B
– Serveix per control de tractament
– Quan els TG > 200 mg/dl
Colesterol No HDL= Colesterol total – Colesterol HDL
C-No HDL
Valors de referència = C-LDL + 30 mg/dL (0,9 mmol/L)
C-HDL
± LDL
Petites i
denses
TG
Concepte de dislipèmia aterogènica
Home < 40 mg/dl
Dona < 50 mg/dl
1.8 mmol/l = 70
mg/dl
2.0 mmol/l = 80
mg/dl
2.5 mmol/l = 100
mg/dl
3.0 mmol/l = 120
mg/dl
Guia
ICS 2009
ESC 2011/2012
Risc moderat
????????? ????????
LDL<115
mg/dl <145 mg/dl
Risc alt
cLDL < 130 mg/dl
< 160 mg/dl
LDL<100 mg/dl
<130 mg/dl
Malaltia cardiovascular o
molt alt risc vascular
cLDL < 100 mg/dl
< 130 mg/dl
cLDL < 70 mg/dl
<100 mg/dl
o ↓ >50% del basal
Objectius a assolir
C-LDL
Col NO HDL
C-LDL
Col NO HDL
Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33:1635-701. Guia ICS de la Hipercolesterolèmia 2009
Noves Guies Americanes
Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;():. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.519.
1mmol/L
38,6 mg/dL
22
%
22
%
50
%
Adaptat de: Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670-81.
Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol:
a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials
Reduir el c-LDL amb estatines redueix el risc de patir
episodis vasculars majors
1 mmol/L=38,66 mg/dl
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration
Reduir un 50% el c LDL indueix la regressió
de la placa d'ateroma
Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071-80
Les plaques d’ateroma progressen en els pacients que no
responen a la teràpia amb estatines
•Augment del risc de patir miopatia
•Augmenta el risc d’alteracions dels enzims
hepàtics
•Augmenta el risc de desenvolupar diabetis
•Augmenta el risc de patir malaltia renal
Efectes no esperats o no buscats
- Beneficiosos
- Adversos
METAANÁLISIS
2014
L’excés de risc absolut dels efectes perjudicials no
esperats, es molt petit en comparació amb els efectes
Intolerància a estatines
• Síndrome clínica caracteritzat per :
1. Incapacitat de tolerar al menys dues estatines
diferents:
Una d’elles a la dosi més baixa recomanada d’inici i
l’altre a qualsevol dosi
2.
Associada a efectes adversos intolerables associats
a la estatina o anormalitats de laboratori
significatives
3. Resolució de símptomes o de les anormalitats del
laboratori o millora significativa, després de la
reducció de dosi o discontinuació de la estatina
3. Símptomes o anormalitats del laboratori no
atribuïble a altres causes, com les interaccions
farmacològiques u altres situacions que augmenti el
risc d’intolerància a estatines
Banach M, et al. Statin intoerance-an attempt at a unified definition. Posistion paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci.2015;11(1)-23
El descens de cLDL induït per Ezetimibe aporta
la mateixa reducció de risc que l’ induït per
estatines
Tractament combinat amb ezetimibe per a reduïr el cLDL
també redueix el risc de patir events cardiovasculars majors
Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther. 2010;35:139-51. Mukhtar RY, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:239-52.
Equivalència terapèutica de les estatines
+ Ezetimibe
Una nova diana terapèutica
Hepatic LDL-Rs Play a Key Role in Regulating Plasma LDL-C Levels
LDL
1.Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2.Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3.Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
NP-ESP-AMG-361-2011
Recycling of the LDL-R allows efficient clearance of LDL-C
1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612.
PCSK9 regulates the expression of the LDL-R on the cell surface of
hepatocytes by lysosomal degradation
PCSK9 regula l’expressió del rLDL en la superfície dels hepatòcits
per a la degradació lisossomal
*SREBP = Sterol Regulatory Element-Binding Protein
1.Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
2.Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459.
NP-ESP-AMG-361-2011
L’expressió del rLDL i PCSK9 estan regulats positivament
per la presència de colesterol intracel·lular
Blocking the interaction of PSCKP-LCLR lowers LDL levels
1.Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.
NP-ESP-AMG-361-2011
Bloquejant la interacció de PCSK9 i rLDL
disminueix els nivells de LDL
Anti-PCSK9 Monoclonal Antibodies (mABs) Block PCSK9/LDL-R Interaction and
Lowers LDL-C Levels
1.Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
NP-ESP-AMG-361-2011
Els anticossos Monoclonals anti PCSK9 bloquejen la unió PSCK9 i rLDL i
així augmenten rLDL i augmenten la captació de cLDL circulant,
Sanofi/Regeneron
Pharmaceuticals
Company
Alirocumab
REGN727(SAR236553)
Drug
mAb
Mechanism
of Action
Phase of
development
III
Amgen
Evolocumab
AMG 145
mAb
III
Bristol-Myers
Squibb/Adnexus
BMS-962476
Adnectin
I
Alnylam Pharmaceuticals
ALN-PCS02
siRNA
I
ALN-PCS02sc
siRNA
Idera Pharmaceuticals
N/A
Antisense
oligonucleotide
Preclinical
Serometrix
SX-PCK9
Small peptide
mimetic
Preclinical
Shifa Biomedical
Corporation
N/A
Small molecule inhibitor
of autocatalytic
processing
Preclinical
Pfizer
Bococizumab
RN316(PF04950615)
mAb
III
mAb=Monoclonal Antibody Adapted from Blom D et al. Clin Lipidol 2013;8(2):243-56
4465 pacients
que han
completat les
fases investigació
11,1 mesos
Nivells cLDL,
seguretat
Episodis cv
-61%
Evolocumab
Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21
52%
in Non-HDL-C
5.9 -46.1 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Ch an ge fro m B as el in e (% ) P<0.00147%
in ApoB
5.5 -41.7 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Ch an ge fro m B as el in e (% ) P<0.00126%
in Lp(a)
0.0 -25.5 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 Ch an ge fro m B as el in e (% ) P<0.00113%
in Triglycerides
3.5 -9.1 -15 -10 -5 0 5 10 Ch an ge fro m B as el in e (% ) P<0.0017%
in HDL-C
4%
in ApoA1
1.7 8.7 0 2 4 6 8 10 Ch an ge fro m B as el in e (% ) 2.6 6.8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Ch an ge fro m B as el in e (% ) P<0.001 P<0.001Standard of care alone
Evolocumab plus standard of care
Week 12 data; values are means
except for TG and Lp(a) which are medians. Error bars are 95% CI
Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21