Pronóstico y tratamiento de la
Pronóstico y tratamiento de la
recaída en linfomas agresivos
eca da e
o as ag es os
Luis de la Cruz Merino Sº Oncología Médica S Oncología Médica HUVMacarena, Sevilla
ÍNDICE
ÍNDICE
• Linfomas agresivos y recaída,
generalidades
g
• Indicaciones de transplante
T
i
di i id
ú
b
• Terapias dirigidas según subgrupos
• Inmunoterapia Adoptiva: CARs en linfomas
u ote ap a
dopt a C
s e
o as
• Ensayo GOTEL R2-GDP
Frecuencia de subtipos LNH en adultos
Frecuencia de subtipos LNH en adultos
MCL=mantle-cell lymphoma; FL=follicular lymphoma; SLL=small lymphocytic lymphoma; MZL=marginal zone B-cell lymphoma; MALT=mucosa-associated lymphoid tissue; LL=lymphoplasmacytic lymphoma; DLBCL=diffuse large B-cell lymphoma.
Linfoma B Difuso
de Células Grandes
de Células Grandes
GPCs: NCCN 2014, ASBMT 2011
TAMO DLBCL r/r si quimiosensibilidad (RP/RC)
TAMO DLBCL r/r si quimiosensibilidad (RP/RC)
SUBTIPOS DE LBDCG CON VALOR PRONÓSTICO SEGÚN PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA: ERA RITUXIMAB
Distinción CGB mantiene significado pronóstico con RCHOP usando GEP 2 firmas genéticas de microambiente Stromal 1 signature (mejor pronóstico)
CÉLULA DE ORIGEN
M g ( j )
traduce una potente reacción de los monocitos del huésped frente al linfoma
I C R O O A M B B I E N N T E
135 pax R-CHOP (FISH) 8,8% (12/135) + para , ( ) p reordenamientos MYC SLP a 5 años 66 s 31% (p 006) 66 vs 31% (p .006) SG a 5 años 72 vs 33% (p .016)(p ) Factor pronóstico en análisis multivariante Grupo de mal pco:
- QT Burkitt-like ?? - Profilaxis SNC ??
SG MYC IPI
SG rMYC SG rMYC - IPI
* 14% rMYC (35/245)- FISH% C (35/ 5) S * Único marcador biológico con
Nuevas dianas terapéuticas y terapias dirigidas en LBDCG
Inhibidores mTOR -Temsirolimus (Sonali 2010, fase II) * Dosis 25 mg iv sem * TRO 28% mTOR NFκβ Ruta BCR TK Bruton -Everolimus (Witzig 2011, fase II) * Dosis 10 mg vo día * TRO 30% B ib ( QT) Bortezomib (+QT) Lenalidomida Inhibidores TK Bruton Microambiente
Resumen de datos de Lenalidomida
monoterapia en DLBCL
monoterapia en DLBCL
Estudio NHL-0021 NHL-0032 Estudio (DLBCL subset) (DLBCL subset)
Fase Fase 2 Fase 2
E l L lid id
Objetivo
Evaluar Lenalidomida monoterapia en pacientes muy pretratados con NHL agresivos
Evaluar Lenalidomida monoterapia en pacientes muy
pretratados con NHL pretratados con NHL agresivos
en recaida o refractarios agresivos en recaida o refractarios
Estudio confirmatorio
Descripción
Estudio piloto multicéntrico. Subanálisis de los pacientes
con DLCBL; N=26
Estudio confirmatorio, multicéntrico, internacional del
NHL-002; con DLCBL; N 26
DLBCL subset; N=108
Eficacia PFS = ND; DOR =ORR = 19%;
CR/CRu = 12%; ND
ORR = 28%; CR/CRu = 7%; PFS = 2 7mo; DOR = 4 6mo CR/CRu = 12%; ND PFS = 2.7mo; DOR = 4.6mo
Diferencias en respuesta a lenalidomida en LBDCG
recidivado/refractario según subtipos (N=40)
recidivado/refractario según subtipos (N 40)
• La TRO para CGB fue 8,7% vs 53% en no-CGB con lenalidomida
• No había diferencias entre mediana de número de tratamientos, IPI, histología, estadio y resto de características demográficas entre los dos grupos
Hernandez-Illizaliturri et al. Abstract and poster presented at: 2010 Annual ASCO Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL. Abstract 8038.
LDLBG en recaida/refractario (N = 49) P t A B t ib Proceder a Parte B si clínicamente indicado Parte A Bortezomib (N = 23) Parte B B t ib + DA EPOCH
Tt h t l ió d l f d d Bortezomib + DA-EPOCH (N = 44)
Tto hasta la progresión de la enfermedad o hasta
Tto hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar el nº máximo de ciclos
la enfermedad o hasta
alcanzar el número máximo de ciclos
Tasas de respuesta a Bortezomib + DA-EPOCH Mediana ciclos P t A 2 (1 18) Parte A: 2 (1-18) Parte B: 2 (1-6) DMT de Bortezomib + DA-EPOCH : 1,5 mg/m2 PARTE B N RC RP Ni P
ORR en ABC > GCB: 83% vs 13%; p<0,001 (independiente GEP o IHC)
PARTE B N RC RP Ninguna P
Todos los pacientes 44 8 (18%) 7 (16%) 29 (66%) Subtipos moleculares 27 6 (22%) 6 (22%) 15 (56%)
LDLBG ABC 12 (44%) 5 (41 5%) 5 (41 5%) 2 (17%)
LDLBG ABC 12 (44%) 5 (41,5%) 5 (41,5%) 2 (17%)
<0,001
LDLBG GCB 15 (56%) 1 (6,5%) 1 (6,5%) 13 (87%)
SG t d l i t SG bti
Supervivencia global con Bortezomib + DA-EPOCH
SG para todos los pacientes SG por subtipo
idad
lidad
Probabil
i
Probabi
Mediana SG general - 8 meses mediana SG en ABC - 10,8 mesesmediana SG en en GCB - 3 4 m; P=0 0026
Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076
The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI-32765
Modulates Chronic Active BCR Signaling and Induces Tumor
Regression in Relapsed/Refractory ABC DLBCL
M t ti i th BCR th (CD79A/B d • Mutations in the BCR pathway (CD79A/B and
CARD11) and toll like receptor (TLR) pathway (MYD88) lead to constitutive NF- B activation in ABC DLBCL
• 8 patients with relapsed/refractory ABC DLBCL received PCI-32765 at a fixed dose of 560 mg g po once daily x 35 days
• Best response by IWG criteria include CR: 2 (25%) for 11+ and 5 months SD (stable
(25%) for 11+ and 5 months; SD (stable
disease) 3 (37%) for 4, 2 and 2 months; and PD (progressive disease) 3
• Chronic active BCR signaling is a tractable therapeutic target in ABC DLBCL
Linfoma T de Células
Periféricas
Tratamiento de recaída en linfomas agresivos
LBDCG Y PTCL (Y OTROS) ENFERMEDADES HETEROGÉNEAS TIPOS BIOLÓGICAMENTE DE PEOR PRONÓSTICO LBDCG
EN ERA R-CHOP:
ABC (NO-GCB), REORDENAMIENTOS C-MYC Y DOUBLE-HIT GPCs: TAMO ESTÁNDAR EN LINFOMAS AGRESIVOS R/R / QUIMIOSENSIBLE (RC/RP). ALOGÉNICO EN LINFOMAS T PRINCIPAL FACTOR PRONÓSTICO: QUIMIOSENSIBILIDAD PRINCIPAL FACTOR PRONÓSTICO: QUIMIOSENSIBILIDAD
NO TAMO O TRAS TAMO: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS
LBDCG: LENALIDOMIDA, BORTEZOMIB, ITK Bruton (ABC- no GCB) iMTOR, nuevos Ac Mo, etc………
ANAPLÁSICO BRENTUXIMAB (CD30) CRIZOTINIB (ALK) ANAPLÁSICO: BRENTUXIMAB (CD30), CRIZOTINIB (ALK)…
Inmunoterapia Adoptiva:
CARs en linfomas
CAR Therapy programs patients' own cells
fi h
Inmunoterapia adoptiva
IL2
Nonmyeloblative lymphodepleting regimen ± TBI
-Elimination of T regsElimination of T regs -MDSC
Chimeric antigen receptors (CARs)
R-GDP with Lenalidomide (R2-CHOP)
in relapsed or refractory diffuse large B
cell lymphoma (DLBCL)
cell lymphoma (DLBCL)
Investigator-Initiated Trial Proposal
On behalf of the Spanish Lymphoma
On behalf of the Spanish Lymphoma
LENALIDOMIDE
LENALIDOMIDE
IMMUN0MO-DULATORY
Rationale of combinatorial strategies
Immunogenic apoptosis induced by chemotherapy: gemcitabine
Boosting concept in immunotherapy (GM-CSF and others)
Study design and rationale for study:
R GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Obj i f d M i i l i i i
Objectives of study: Primary endpoints:
Overall response rate
Main inclusion criteria:
Relapsed/refractory DLBCL (confirmation biopsy
Overall response rate
Secondary endpoints:
( p y
recommended but not mandatory)
Not suitable or progressing after Overall survival
Progression free survival S f t
Not suitable or progressing after autologous stem cell
transplantation Safety
Analysis of biomarkers in tissue related with immune
18 to 85 years
ECOG-PS 0,1 or 2 response, especially in long
term responders (search of predictive biomarkers
predictive biomarkers, translational study)
R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Statistical section:
- Total patient sample size: 77 ti t
Number of trial sites:
patients 19 sites in Spain
Stratification by :
GCB or not GCB disease (by
Cooperative group involvement: GOTEL- Spanish Lymphoma immunohistochemistry) in
DLBCL
Relapsed or refractory disease
p y p
Oncology Group
GHEOS- Group of haematologist and oncologist of Seville
Relapsed or refractory disease Previous HD-ASCT or not
R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Treatment plan:
RITUXIMAB 375 mg/m2 on day 1
GEMCITABINE 1000 mg/m2 in 500 mL of saline, infusion rate of 10 ml/m2/min d+1 y +8
CISPLATIN 80 mg/m2 in 500 mL of saline in 120 minutes on day 1
DEXAMETASONE 20 mg po every day from day 1 to 3g p y y y
LENALIDOMIDE** 15 mg po every day from day 1 to 14
G-CSF 30 MUI 5 mcg/kg daily x 10 given 24 hrs after Chemotherapy *Cycles every 21 days. Maximum of 6 cycles
+ LENALIDOMIDE MAINTENANCE in patients with objective response and estabilization.LENALIDOMIDE MAINTENANCE in patients with objective response and estabilization. Dose of 15 mg po every day, d1-21, cycles every 28 days until disease progression or toxicity
GOTEL Traslational Section
Clinical Oncologists of
GOTEL
Margarita Sánchez Beato
Launched Sept 2012
(Molecular Biology)
Marylène Lejeune
(M l
l
Bi l
)
Increase traslational
studies within GOTEL
(Molecular Biology)
Tomás Álvaro
(Pathology)
studies within GOTEL
projects (clinical trials,
observational
(Pathology)
MA Piris (Pathology)
Víctor Sánchez Margalet
observational
studies…)
Víctor Sánchez-Margalet,
Antonio Barco
(Biochemistry)
(Biochemistry)
GALOS TRIAL
R-GDP with Lenalidomide in
R-GDP with Lenalidomide in
relapsed or refractory diffuse
large B cell lymphoma (DLBCL)
Investigator-Initiated Trial Proposal
Investigator Initiated Trial Proposal
PI: Luis de la Cruz-Merino, MD/PhD
On behalf of the Spanish Lymphoma
On behalf of the Spanish Lymphoma
GETICA
Grupo Español de Terapias Inmunológicas en Cáncer Grupo Español de Terapias Inmunológicas en Cáncer
Cancer Immunotherapies Spanish Group
