ANEXO I
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTE(S) Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
Estado miembro Titular de la autorización de comercialización
Solicitante Denominación de fantasía
Dosis Forma
farmacéutica
Vía de administración
25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h Dinamarca STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel
Alemania
Matripain Depotplaster
100 µg/h
Parche transdérmico
Uso transdérmico
25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h
Alemania STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Alemania
Fentanyl AL
100 µg/h
Parche transdérmico
Uso transdérmico
ANEXO II
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA DENEGACIÓN Y LA REVOCACIÓN
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE MATRIPAIN Y NOMBRES ASOCIADOS (véase Anexo I)
El fentanilo es un potente analgésico sintético de acción corta del tipo de los opiáceos. Se emplea en la práctica clínica desde hace más de un decenio para tratar a los pacientes con dolor crónico intenso.
Gracias a su alta afinidad selectiva por los receptores de opioides, el fentanilo actúa como la morfina, pero tiene una potencia mucho mayor.
El solicitante/TAC ha desarrollado una formulación de fentanilo en parches transdérmicos de tipo matricial. El producto se diseñó para que fuera bioequivalente al producto original, los parches transdérmicos Durogesic, fabricados por Janssen-Cilag. Este producto de referencia se autorizó en Alemania en diciembre de 1994 y en Dinamarca en mayo de 1996.
Se pidió al solicitante/TAC que demostrara la bioequivalencia entre el parche en investigación y el parche Durogesic de referencia. Después de una atenta evaluación de las cuestiones clínicas surgidas a raíz de esta solicitud, el CHMP concluyó que, como el fentanilo es un potente fármaco opiáceo, es necesario demostrar de manera indiscutible la bioequivalencia de los productos genéricos que contengan fentanilo.
El solicitante/TAC justificó la exclusión de los valores atípicos en su estudio de dosis únicas durante las alegaciones verbales. Hubo opiniones divergentes sobre si la documentación aportada por el solicitante/TAC había cumplido este requisito. Se debatió si el estudio de dosis únicas realizado con la dosis más baja (25 µg/h) frente al parche con reservorio de referencia había demostrado o no la bioequivalencia entre los productos en investigación y de referencia. No pudo aceptarse la exclusión de las concentraciones plasmáticas inverosímiles, pues los criterios se habían determinado de forma retrospectiva y podían sesgar las conclusiones del estudio. Algunos miembros del CHMP coincidieron en que la diferencia estadísticamente significativa entre los productos en investigación y de referencia con la dosis más baja no suponía ninguna objeción. Sin embargo, la mayoría de los miembros del CHMP concluyeron que había una diferencia estadísticamente significativa entre los comportamientos farmacocinéticos del parche en investigación y del parche matricial de referencia que era evidente en todos los parámetros farmacocinéticos y que el IC de la Css(min) no quedaba incluido dentro del intervalo de aceptación.
Respecto al estudio de dosis repetidas, el solicitante/TAC explicó que la diferencia entre las
fluctuaciones de los valores máximo-mínimo en estado de equilibrio observada con la dosis menor era de sólo el 14% y que el producto en investigación era mejor que el de referencia para controlar el dolor intercurrente. Además, todos los parámetros farmacocinéticos del parche en investigación se encontraban dentro de los del producto de referencia con la dosis más baja. El CHMP consideró que esta cuestión se había resuelto en relación con la dosis más baja, pero que no se había evaluado lo suficiente en relación con las dosis más altas.
Se pidió al solicitante/TAC que justificara la estrategia y el fundamento del programa de desarrollo que había llevado a la formulación del parche en investigación. Después de evaluar las cuestiones relativas a la calidad y la seguridad referentes a esta solicitud, el CHMP llegó a la conclusión de que la explicación aportada por la empresa para justificar la estrategia y el fundamento globales del programa de desarrollo era insuficiente. El desarrollo del parche en investigación había representado una
estrategia retrospectiva para confirmar la idoneidad de la formulación, no un intento de desarrollar una formulación que fuera idónea según las normas actuales de progreso técnico para los parches
transdérmicos de fentanilo. Es importante observar que el CHMP no estuvo de acuerdo con los beneficios de utilizar DEET en el producto propuesto.
El CHMP concluyó que los resultados de los estudios de adherencia cutánea realizados con un placebo mostraban que, al aumentar el tamaño del parche, este se adhería peor, y que el paciente podría recibir una dosis insuficiente. Estos datos confirman que, en general, es necesario dedicar los primeros
esfuerzos del desarrollo a producir parches del tamaño apropiado. Las conclusiones extraídas de algunos de los estudios no eran admisibles, pues los resultados procedían de fuentes científicas diversas e indicarían, por tanto, ámbitos clínicos distintos. La mayoría de los miembros del CHMP consideró que los datos de tolerabilidad dérmica presentados durante las alegaciones verbales no respaldaban la afirmación de que los parches de fentanilo en investigación eran seguros en cuanto al potencial de irritaciones cutáneas.
El CHMP consideró también que la respuesta del solicitante/TAC relativa a la elevada carga del parche de fentanilo en investigación y su relación entre beneficio y riesgo no era convincente. El parche es inferior en todos los aspectos relevantes y decisivos para el tratamiento transdérmico con fentanilo, que comprenden la actividad termodinámica, las características de liberación, la superficie del parche y la irritación cutánea.
El CHMP manifestó su preocupación por la presunta falta de acontecimientos dérmicos con productos que contienen DEET. Aunque el solicitante/TAC aportó datos que avalaban la seguridad de la DEET empleada como repelente contra insectos, el CHMP concluyó que estos datos eran insuficientes para abordar la exposición a la DEET a largo plazo en condiciones oclusivas. El CHMP concluyó además que, aunque no cabe esperar toxicidad sistémica en la población adulta con el empleo del parche en investigación, sí podría existir un posible riesgo de crisis comiciales en la población pediátrica. En consecuencia, el CHMP alegó que el producto en investigación no tenía un perfil de seguridad favorable para la población pediátrica.
En general, durante las alegaciones verbales, el solicitante/TAC expuso que el parche de
25 microgramos/h podía autorizarse, aunque admitió las objeciones planteadas relativas a las dosis más elevadas y los parches de mayor tamaño. En consecuencia, el solicitante/TAC propuso la
presentación de datos adicionales sobre adherencia de parches activos de 50 y de 75 microgramos/h en un entorno clínico, y propuso la denegación de la autorización de comercialización para el parche de 100 microgramos/h y la suspensión de la autorización de comercialización concedida a la espera de obtener datos de adherencia satisfactorios.
Sin embargo, la mayoría de los miembros del CHMP opinó que el desarrollo farmacéutico de la serie de cuatro dosis/tamaños de parche que eran objeto de esta revisión originaba un producto final que tenía características esenciales que no podían considerarse óptimas en su conjunto para un producto de este tipo.
REVISIÓN DEL DICTAMEN DEL CHMP DE 15 DE NOVIEMBRE DE 2007
En su reunión de noviembre de 2007, el CHMP emitió un dictamen y llegó a la conclusión de que la relación entre beneficio y riesgo de Matripain y nombres asociados era desfavorable, por lo que recomendó la revocación de las autorizaciones de comercialización concedidas y la denegación de las autorizaciones de comercialización.
El CHMP expuso los motivos siguientes para denegar las autorizaciones de comercialización y revocar la autorización de comercialización concedida:
- Debido a la DEET, el parche es inferior en todos los aspectos relevantes y decisivos para el tratamiento transdérmico con fentanilo, que comprenden la actividad termodinámica, las características de liberación, la superficie del parche y la irritación cutánea.
- El estudio presentado, en el que se evalúa la irritación cutánea y la adherencia de parches de dos tamaños, pone de manifiesto que la adherencia disminuye al aumentar el tamaño del parche y que la irritación cutánea es mayor al aumentar el tamaño del parche.
- El estudio de dosis únicas realizado con la dosis baja de 25 microgramos/hora no logró demostrar la bioequivalencia entre el parche de fentanilo en investigación y el parche de fentanilo de referencia.
- El estudio de dosis repetidas mostró que el fentanilo tenía una biodisponibilidad significativamente mayor con el parche en investigación de 25 microgramos/hora que con el parche de fentanilo de referencia.
El solicitante presentó una notificación por escrito el 30 de noviembre de 2007 solicitando la revisión del dictamen y el 21 de enero de 2008 expuso los motivos detallados para solicitar dicha revisión. El 27 de febrero de 2008 se reunió el Grupo de Trabajo sobre Calidad para preparar la reunión del CHMP del 17-19 de marzo de 2008.
El solicitante presentó sus alegaciones verbales en la reunión del CHMP del 18 de marzo de 2008.
REVISIÓN: MOTIVOS PARA LA DENEGACIÓN Y LA REVOCACIÓN
El CHMP, después de evaluar los motivos del recurso de 21 de enero de 2008 y las alegaciones verbales de 18 de marzo de 2008, considera que Matripain, parches transdérmicos de 25/50/75/100 microgramos/hora, no puede autorizarse por el motivo siguiente:
- El desarrollo farmacéutico de este producto ha proporcionado un producto final que tiene algunas características que se consideran insatisfactorias, especialmente si se consideran en su totalidad.
Estas características son las siguientes:
1. Elección del disolvente, que no facilita la liberación del fentanilo. El resultado es:
- La necesidad de un excedente no deseado en la cantidad de fentanilo.
- La necesidad de un parche de gran tamaño, que es mayor que los productos de referencia.
- Problemas de adherencia e irritación cutánea. Esta disminución de la adherencia de los parches de dosis más altas y mayor tamaño es inaceptable, pues es probable que este nivel de fentanilo provoque una pérdida de eficacia importante.
2. Además, el uso de DEET en este producto en la población pediátrica no se ha justificado debidamente desde el punto de vista de la seguridad.
3. El desarrollo farmacéutico debe intentar producir un producto final de la calidad adecuada. En este caso particular, el producto no mostró las características apropiadas que son requisitos esenciales de un producto de este tipo con el fin de garantizar su seguridad y eficacia, tales como pocos residuos de principio activo, tamaño correcto del parche, buena tolerabilidad cutánea y buenas propiedades de adherencia.
Teniendo en cuenta todos estos factores en su conjunto, el CHMP mantiene su dictamen negativo y, en consecuencia, recomienda revocar las autorizaciones de comercialización concedidas y denegar la concesión de una autorización de comercialización para Matripain y nombres asociados (véase el Anexo I).
ACLARACIÓN SOBRE LOS MOTIVOS PARA LA DENEGACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE 25 MICROGRAMOS/H SEGÚN LA SOLICITUD DE LA COMISIÓN EUROPEA
De acuerdo con la carta de la Comisión Europea de fecha 29 de abril de 2008, en la que se solicitaba que el Comité aclarase sus motivos para recomendar que se denegase la concesión de la autorización de comercialización y que se revocase la autorización de comercialización concedida para la
concentración del parche de 25 microgramos/h, el CHMP ha redactado un dictamen final revisado respecto a esta solicitud.
La aclaración proporcionada se centra en los motivos para la denegación, de forma específica, de la concentración de 25 microgramos/h, ya que se entiende que los motivos para la denegación de las demás concentraciones (50, 75 y 100 microgramos/h) están claros.
La mayoría de los miembros del CHMP (22 de 29) consideraron que la relación riesgo/beneficio global para la concentración de 25 microgramos/h era negativa y que, por tanto, el producto no debía ser autorizado. El motivo para esta decisión fue que, comparado con el producto de referencia, existían riesgos adicionales asociados a la formulación del producto, sin otros potenciales beneficios.
Esto llevó a establecer los motivos para la denegación y la revocación incluidos en el Anexo II del dictamen final del CHMP.
Estos motivos de denegación y revocación, en especial para la concentración de 25 microgramos/h, se explican con más detalle a continuación:
Motivo 1
a) Elección de un disolvente que no facilita la liberación de fentanilo.
Justificación:
La presencia del disolvente (DEET) en la formulación no parece proporcionar un perfil ventajoso adecuado. El DEET es un excipiente funcional y, por tanto, su presencia en la formulación debería estar completamente justificada (en especial para este producto, en el que existen otros problemas derivados del uso de DEET). El principal beneficio que debería proporcionar el DEET para el rendimiento del producto acabado es una tasa de liberación de fentanilo adecuada desde el parche. El término “tasa de liberación” significa la relación entre la cantidad de principio activo suministrado y la cantidad total de principio activo presente en el parche. Esta característica está claramente ausente en este producto.
Cuando intenta justificar la idoneidad de la liberación de fentanilo desde este producto, el solicitante afirma que, si la velocidad de liberación no fuera adecuada, se habría detectado en los estudios in vivo y que, al haberse resuelto todos los problemas de bioequivalencia existentes para el producto, la velocidad de liberación no constituye un problema. Sin embargo, estamos totalmente en desacuerdo con esto, ya que creemos que obtener un producto que sea bioequivalente con respecto al producto de referencia a cualquier precio no es aceptable si, como en este caso, se han sacrificado otros aspectos fundamentales del producto, lo que ha dado lugar a un producto subóptimo.
Un desarrollo farmacéutico adecuado habría puesto de relieve este hecho pero, por el contrario, durante el desarrollo del producto fue necesario aumentar significativamente la sobredosificación de fentanilo y el tamaño del parche para conseguir una velocidad de liberación del fármaco similar a la del producto de referencia. Como consecuencia, el producto final presenta una tasa de liberación de fentanilo significativamente menor, que obliga a incluir una enorme sobredosificación de fármaco y da lugar a los conocidos problemas de adhesión y falta de eficacia de la gama de productos.
Aunque actualmente existen en el mercado otros parches transdérmicos en los que la relación fármaco/
DEET es similar a la encontrada en el producto del solicitante, esto no puede ser extrapolado al producto que estamos considerando debido a las características específicas de este principio activo. El fentanilo es un opiáceo muy potente (100 veces más potente que la morfina) clasificado en el Reino Unido como medicamento controlado (Régimen 2) y con un elevado potencial de abuso (por parte de pacientes y adictos a los medicamentos). Todo ello diferencia al fentanilo de otros principios activos y hace que los requisitos para productos que contienen este fármaco sean algo diferentes.
El OEDT (Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías) ha planteado a la EMEA el problema del abuso epidémico de fentanilo (y derivados), incluidos los parches dérmicos. Desde febrero/marzo del 2008 se han publicado dos estudios científicos relacionados con este asunto.
Asimismo, el OEDT publicó en 2007 un informe sobre productos que contienen fentanilo, el cual está disponible en su página web oficial. Por tanto, se considera que la enorme sobredosificación de fentanilo en el producto propuesto representa un riesgo real de abuso por parte de aquellas personas que abusan de los medicamentos.
Cada especialidad farmacéutica debe ser evaluada por sus propios méritos y, en este caso, esto significa que no porque la relación principio activo/DEET de otro parche transdérmico que contenga DEET como disolvente autorizado sea aceptable debemos considerar que esto sea válido para un parche transdérmico que contenga fentanilo. Las consecuencias de un producto con una enorme sobredosificación de principio activo serán muy diferentes en el caso de que el principio activo sea fentanilo (debido a su potencia y su responsabilidad en cuanto al abuso de medicamentos) que en el caso, por ejemplo, de una hormona para tratamiento de sustitución (un ejemplo de parche transdérmico con una relación principio activo/DEET similar, que actualmente se comercializa en la Unión
Europea).
Dadas las características específicas del fentanilo antes mencionadas, los requisitos en cuanta a la tasa de liberación (y, por extensión, para el disolvente del principio activo seleccionado) deben ser
diferentes a los de otros medicamentos comercializados y, por tanto, en la valoración de la relación riesgo/beneficio global del producto se ha tenido todo esto en cuenta.
Este punto es inherente a la formulación del producto y, por consiguiente, es aplicable a todas las concentraciones, incluida la de 25 microgramos/h.
b) Sobredosificación subóptima de la cantidad de fentanilo
Justificación:
Una de las consecuencias del deficiente desarrollo farmacéutico de este producto es la excesiva sobredosificación de fentanilo. Más del 80% del fentanilo se queda en el parche tras su uso, cantidad muy superior a la de otras formulaciones en parche de fentanilo comerciales.
Dado que la eliminación de este tipo de producto no está controlada en muchos países de la UE, existe una posibilidad clara de que otras personas que no sean los pacientes extraigan el fentanilo residual del parche. Aunque resulta inevitable una cierta sobredosificación de fentanilo, es importante mantener esta al mínimo para evitar posibles abusos.
Aunque el contenido de principio activo por parche en Matripain 25 microgramos/h se encuentra dentro del intervalo de otros productos comerciales de parche con fentanilo, aquí el problema no es la cantidad total de fentanilo por parche, sino la relación entre el fentanilo suministrado y la cantidad total de fármaco presente en el parche. Esto es una medida de la eficacia de la formulación.
La sobredosificación de principio activo es una característica inherente a este tipo de parches transdérmicos, y la cantidad absoluta de principio activo por parche será proporcional a la
concentración, la cual, a su vez (en este tipo de parches) es proporcional al tamaño del parche. Por
tanto, no se considera adecuado comparar la cantidad absoluta de principio activo entre diferentes concentraciones, y resulta más apropiado comparar las relaciones entre la cantidad de principio activo suministrada y la cantidad total de principio activo en el parche, o tasa de liberación, como una medida de la eficacia del suministro, tal como se ha explicado anteriormente.
Por tanto, aunque la cantidad total de fentanilo en las concentraciones superiores de otros parches con fentanilo autorizados sea superior, esto se justifica por el hecho de que su tasa de liberación de fentanilo es también muy superior a la de los productos de Matripain, haciendo que la
sobredosificación de fentanilo necesaria en el parche esté más justificada, ya que la eficacia de suministro es mucho mayor.
La eficacia de un sistema de suministro de un determinado fármaco debe evaluarse por sus propios méritos, teniendo todo en cuenta y, de forma específica en este caso, incluyendo, las características del principio activo. A este respecto, el Comité ha considerado que la sobredosificación de fentanilo es inaceptable.
Dadas las características del fármaco, siempre será necesaria una sobredosificación de principio activo para mantener una determinada velocidad de liberación del mismo al paciente. Este hecho es aceptado incluso para principios activos como el fentanilo, para los cuales, como se ha explicado anteriormente, debe existir un cierto control. Pero ¿cuánta sobredosificación es necesaria? La respuesta es que esto depende del desarrollo farmacéutico realizado para el producto. La combinación de excipientes (en este tipo de parches, principalmente la matriz adhesiva y el disolvente) dicta la cantidad de principio activo necesaria para mantener una determinada velocidad de liberación para el paciente. La velocidad de liberación requerida será aquella que haga que el producto sea bioequivalente al producto de referencia.
Como se ha explicado anteriormente, la aceptabilidad de la sobredosificación de principio activo está basada en la eficacia, y no en la sobredosificación absoluta por parche, y entonces resulta evidente que la tasa de liberación menor del 20% (más del 80% queda en el parche después de su uso)
proporcionada por los parches de Matripain resulta muy difícil de aceptar para un parche transdérmico que contienen fentanilo como principio activo.
Para situar esto en su contexto, se incluye una gráfica donde se compara el fentanilo residual en el parche tras su uso (administración durante 3 días) para la concentración de 25 microgramos/h y la de los parches de fentanilo actualmente autorizados (es decir, un parche con el residuo mínimo de fentanilo, el parche de referencia Durogesic SMAT, y un parche con el residuo máximo de fentanilo).
Como muestra la gráfica, la cantidad de fentanilo que quedó en el parche de Matripain tras su uso fue casi el doble de la del parche genérico con fentanilo más alto autorizado actualmente en la UE y, por tanto, en este caso se considera que la cantidad extra de fentanilo presenta un riesgo innecesario para la salud pública que podría haber sido reducido en gran medida (como lo demuestran otros parches genéricos con fentanilo que utilizan la misma tecnología de producto).
Como se ha explicado anteriormente, una sobredosificación de principio activo es necesaria en todos los parches transdérmicos con fentanilo. Sin embargo, el solicitante no ha conseguido demostrar que se hayan seguido las etapas necesarias durante el desarrollo farmacéutico, a la luz de los
conocimientos científicos actuales, para reducir la sobredosificación de fentanilo a un nivel mínimo aceptable.
La alegación del solicitante de que otros parches transdérmicos que contienen opiáceos, actualmente en el mercado (p. ej., buprenorfina) presentan una tasa de liberación inferior que los parches de Matripain no puede ser aceptada, ya que la valoración de la idoneidad de la tasa de liberación de un sistema de suministro de principio activo específico debe realizarse caso por caso, como se ha señalado repetidamente en este informe. Además, en el caso particular de estos parches de
buprenorfina, la tasa de liberación de todos los productos genéricos es del mismo orden del mostrado
por la marca líder y, por tanto, se considera que estos no presentan un riesgo adicional para la salud pública.
Motivo 2
2. Además, el uso de DEET en este producto en la población pediátrica no ha sido adecuadamente justificado desde el punto de vista de la seguridad.
Justificación:
Aunque el solicitante, en principio, no pretende una indicación pediátrica (de acuerdo con la carta de fecha 9 de abril de 2008 a la CE) en línea con la práctica actual, en el futuro podrían solicitar una modificación para añadir esta indicación, basándose en el hecho de que el producto de referencia había sido recientemente aprobado para su uso en la población pediátrica. Esto, como se discute más adelante, no debe nunca permitirse, ya que la justificación proporcionada por el solicitante en términos de seguridad del DEET para la población pediátrica no se considera adecuada.
Además, el hecho de que el producto de referencia haya sido recientemente autorizado para su uso en la población pediátrica significa que cualquier producto genérico en el mercado podría ser prescrito y dispensado a niños como receta genérica, y la dispensación es una práctica común en muchos Estados miembros. La contramedida propuesta por el solicitante (es decir, eliminar la indicación y añadir esta como contraindicación en el RCP) no se considera lo suficientemente segura como para garantizar que esta situación no se vaya a producir.
Los motivos en los que se basa la relación riesgo/beneficio negativa para el uso de Matripain en la población pediátrica debido a la presencia de DEET son los siguientes:
La indicación del producto propuesto es para dolor crónico grave, por lo que cabe prever un uso a largo plazo por parte de algunos pacientes.
Los efectos de la exposición a largo plazo al DEET en condiciones oclusivas, en particular en la población pediátrica, son desconocidos. Asimismo, la posibilidad de una toxicidad sinérgica entre el DEET y el fentanilo (ambos con acción sobre el SNC conocida) no ha sido estudiada.
Cabe destacar que, en el informe de la EPA de California proporcionado por el solicitante, se observaron evidencias de una mayor sensibilidad en recién nacidos y niños en dos estudios de neurotoxicidad. Además, en los últimos 30 años se han publicado al menos 12 informes sobre convulsiones en niños tras una exposición tópica a DEET. También cabe esperar la aparición de efectos dérmicos relacionados con el DEET.
Aunque la concentración de DEET en otras formulaciones tópicas autorizadas (p. ej., lociones
repelentes de insectos) es superior, la aplicabilidad de la relación riesgo/beneficio positiva establecida para DEET en estos productos, a un parche con fentanilo, no ha sido demostrada por los siguientes motivos:
• Las condiciones de absorción de una loción (uso tópico) son diferentes a las de un parche (uso transdérmico/condiciones oclusivas). El porcentaje de DEET absorbido por unidad se espera que sea superior en condiciones oclusivas.
• Los datos de seguridad para la loción no toman en consideración ninguna posible toxicidad sinérgica debida al uso concomitante de DEET y fentanilo durante una exposición a largo plazo.
• En las lociones repelentes de insectos, el DEET es el principio activo, y se considera que cualquier riesgo está compensado por los beneficios terapéuticos. En el producto de parche con
fentanilo propuesto, el DEET no contribuye a la eficacia y, por tanto, su presencia en la
formulación en lugar de un excipiente alternativo con menor acción farmacológica requiere una justificación muy clara. Otros parches con fentanilo han sido formulados con éxito tras un desarrollo farmacéutico más eficaz, utilizando excipientes alternativos con una relación
riesgo/beneficio más favorable, que proporcionan una mayor velocidad de liberación de fentanilo que la del producto del solicitante. Esto contradice la alegación de la empresa de que el producto no pudo ser satisfactoriamente formulado sin DEET.
En conclusión, el uso de DEET como excipiente funcional no ha sido adecuadamente justificado.
El hecho de que actualmente existan en el mercado otros parches transdérmicos que contienen DEET no es relevante en este caso, ya que estos otros productos no están autorizados para su uso en la población pediátrica.
De nuevo, este punto es inherente a la formulación del producto y, por tanto, es aplicable a todas las concentraciones, incluida la de 25 microgramos/h.
Motivo 3
3. El desarrollo farmacéutico debe tener como objetivo crear un producto final con la calidad adecuada. En este caso particular, el producto no ha conseguido presentar unas características adecuadas, las cuales constituyen requisitos clave para un producto de este tipo con el fin de garantizar su seguridad y eficacia, tales como cantidad reducida de principio activo residual, tamaño de parche adecuado y buen nivel de tolerabilidad cutánea y de adhesión.
Justificación:
Es importante recordar que el motivo concreto para la denegación de todas las concentraciones se debe finalmente al insuficiente desarrollo farmacéutico del producto. Este es un grave problema de calidad inherente al producto y, por tanto, está relacionado con todas las concentraciones.
Esta falta de calidad ha dado lugar a un producto subóptimo. El hecho de ser bioequivalente con el producto de referencia no es suficiente para conseguir una relación riesgo/beneficio positiva para el producto, como queda demostrado en este caso. Los medios para conseguir la bioequivalencia son también clave para la valoración riesgo/beneficio final, especialmente si, como consecuencia de ello, se ven afectadas la calidad y la seguridad.
CONCLUSIÓN
El dictamen negativo del CHMP para la concentración de 25 microgramos/h está basado en la relación riesgo/beneficio global negativa de este producto, por motivos de calidad y seguridad.
El CHMP, tras valorar los motivos de la apelación de fecha 21 de enero de 2008 y la explicación oral de fecha 18 de marzo de 2008, considera que los parches transdérmicos de Matripain, 25/50/75/100 microgramos/hora no pueden ser autorizados por los siguientes e importantes motivos:
- el desarrollo farmacéutico de este producto ha conducido a un producto final que presenta algunas características que se consideran no satisfactorias, especialmente tomadas en su totalidad.
Estas características son:
1. Elección de un disolvente que no facilita la liberación de fentanilo. Esto da lugar a:
- Un requisito de sobredosificación subóptima de la cantidad de fentanilo.
- La necesidad de un tamaño de parche grande, mayor que los productos de referencia.
- Problemas de adhesión e irritación de la piel. Esta menor adhesión en las concentraciones superiores y los tamaños de parche mayores resulta inaceptable, ya que este nivel de fentanilo puede probablemente dar lugar a una importante pérdida de eficacia.
2. Además, el uso de DEET en este producto en la población pediátrica no ha sido adecuadamente justificado desde el punto de vista de la seguridad.
3. El desarrollo farmacéutico debe tener como objetivo crear un producto final con la calidad adecuada.
En este caso particular, el producto no ha conseguido presentar unas características adecuadas, las cuales constituyen requisitos clave para un producto de este tipo con el fin de garantizar su seguridad y eficacia, tales como cantidad reducida de principio activo residual, tamaño de parche adecuado y buen nivel de tolerabilidad cutánea y de adhesión.
Una vez considerados estos factores en su conjunto, el CHMP mantiene su dictamen negativo y, en consecuencia, recomienda que se revoquen las autorizaciones de comercialización concedidas y que se deniegue la concesión de las autorizaciones de comercialización a Matripain y nombres asociados (ver Anexo I).
