RESUMEN
El diagnóstico de sepsis es un reto constante para el intensivista, siendo motivo de debate permanente en la literatura y al lado de la cama del paciente. La procalcito- nina (PCT) es una proteína, de origen incierto, reportada como marcador diferencial en situaciones clínicas de infla- mación sistémica secundaria a infecciones. La mayoría de los estudios acumulados son pequeños y observacionales.
Son pocos los que han enfrentado la pregunta de diferenciar entre sepsis y SRIS de manera prospectiva y metodológica- mente adecuada. Los resultados no son concluyentes. En Chile no hay trabajos publicados al respecto. Por lo antes expuesto, decidimos realizar un trabajo de investigación cuyo objetivo fue definir el valor de las concentraciones plasmáticas de PCT en el diagnóstico de sepsis y al mismo tiempo poder discriminar mejor pacientes con SRIS. La metodología fue a través de un estudio prospectivo, reclu- tando a treinta y tres pacientes admitidos en forma consecutiva a la Unidad de Pacientes Críticos de la Clínica Santa María entre agosto y octubre de 2002. Los criterios de inclusión fueron estadía esperada de más de 24 horas y criterios de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) según el American College of Chest Physicians/
Society of Critical Care Medicine Criteria. Se midieron las concentraciones plasmáticas de PCT y proteína C reactiva (PCR) durante su estadía en la unidad. Cada paciente fue evaluado diariamente buscando signos de infección locali- zada o sistémica, estableciéndose 2 grupos: SRIS (17 pacientes) y sepsis (16 pacientes). Las medianas de concen-
traciones plasmáticas de PCR para pacientes con SRIS y sepsis fueron de 94 (IC 95% 64,10-151,78) y 141,5 (IC 95%118,59-185,69) mg/L respectivamente (p =0,084);
las medianas de concentraciones plasmáticas de PCT en SRIS y sepsis fueron de 0,41 (IC 95% 0,37-0,55) y 7,47 (IC 95% 2,59-37,30) ng/L respectivamente (p =0,0001).
A través de un modelo de regresión logística se encontró que PCT es un factor que discrimina significativamente (p
=0,003) entre sepsis y SRIS. Se encontró que un punto de corte de PCT ≥1,44 arroja una sensibilidad y especificidad de 87,5% y 94,1% respectivamente. No se encontró una relación estadísticamente significativa con PCR. Concluí- mos que la procalcitonina es una herramienta diagnóstica valiosa que, complementaria a la clínica y otros exámenes de laboratorio tradicionales, discrimina con excelente ren- dimiento entre sepsis.
INTRODUCCIÓN
La procalcitonina (PCT) es una proteína de 116 aminoácidos, precursora de la hormona calcitonina.
Desde 1993 existen reportes de su rol como marcador diferencial en situaciones clínicas de inflamación sistémica secundaria a infecciones1. La fuente de dicha proteína y su función en sepsis no están aclaradas, sin embargo se sabe que pacientes sépticos tiroidectomizados tienen niveles altos de procalcito- nina lo que hace suponer una síntesis extratiroidea2. Los valores normales de PCT serían menores a 0,5 ng/mL. Entre 0,5 y 2 ng/mL se asocia a infecciones virales, inflamaciones crónicas y síndrome de respues- ta inflamatoria sistémica (SRIS)3. Pacientes con sep- sis, sepsis severa, shock séptico, pancreatitis, quemaduras, cirugías de revascularización coronaria, neutropenia febril y estados postrasplante son ejem- plos de pacientes en los que se ha estudiado el valor de la PCT en el fin de confirmar o descartar la
¿Marcador discriminante?
Alfredo Jalilie E1, Matías Florenzano V1, Guillermo Núñez C1, Sebastián Ugarte U1, Claudio Lártiga M2, Rodrigo Villegas3.
1. Médico, Unidad de Pacientes Críticos, Clínica Santa María 2. Tecnólogo Médico, Laboratorio Clínico, Clínica Santa María 3. Bioestadístico, Departamento de Bioestadística, Escuela de Salud
Pública, Universidad de Chile
presencia de infección y al mismo tiempo como herramienta de estratificación pronóstica.
Algunos estudios han tratado de correlacionar nive- les de proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina en pacientes con sepsis4. La mayoría de los estudios acumu- lados son pequeños y observacionales. Son pocos los que han enfrentado la pregunta de diferenciar entre sepsis y SRIS de manera prospectiva y metodológicamente ade- cuada5-14. Los resultados no son concluyentes. La PCT parece ser más útil en descartar sepsis cuando está normal, que en hacer el diagnóstico cuando está eleva- da15. En Chile no hay trabajos publicados al respecto. Es por ello que decidimos realizar un trabajo de investiga- ción cuyo objetivo fue definir el valor de las concentra- ciones plasmáticas de PCT en el diagnóstico de sepsis y al mismo tiempo poder discriminar mejor pacientes con SRIS.
PACIENTES Y MÉTODO
El estudio incluyó 33 pacientes consecutivos ingre- sados en la Unidad de Pacientes Críticos (UPC) de la Clínica Santa María, Santiago, Chile, entre los meses de agosto y octubre de 2002, que cumplieran con criterios de SRIS o sepsis según los criterios de la conferencia de consenso de la ACCP/SCCM16. Se excluyeron pacientes sometidos a cirugías electivas sin complicaciones, con estadías proyectadas a ser menores a 24 horas. No se obtuvo consentimiento informado debido a la ausencia de necesidad de obtener muestras extra de sangre.
Todos los pacientes fueron evaluados consignando síntomas y signos de infección diariamente desde el momento del ingreso. Se incluyeron temperatura, fre- cuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, presión arterial, estado de conciencia, recuento de leucocitos, desviación izquierda, lactato plasmático, PaO2/FiO2 y administra- ción de agentes vasopresores. Se realizaron estudios de imágenes y exámenes microbiológicos en todos los pa- cientes al ingreso y posteriormente al estar indicados (hemocultivos y de otros fluidos corporales). Las concen- traciones plasmáticas de proteína C reactiva y procalcito- nina se midieron diariamente, siendo las primeras muestras tomadas en las primeras 24 horas desde el ingreso.
La procalcitonina se procesó según el método inmu- noluminométrico (ILMA). La reacción consiste en dos anticuerpos monoclonales específicos que fijan el antíge- no PCT a dos sitios distintos, la calcitonina y segmentos de katacalcina. Uno de estos anticuerpos está fijado al tubo y el otro se agrega junto a trazador de luminiscen- cia que en este caso es acridina (luminómetro marca Berthold). La intensidad de la luminosidad es directa- mente proporcional a la cantidad de PCT de la muestra.
La cuantificación se logra gracias a una curva de calibra-
ción realizada previamente con 6 estándares de concen- traciones distintas. El kit de reacción y control del equipo es Lumitest PCT marca Brahams (Berlín, Ale- mania), quienes proveen este equipo por intermedio del distribuidor nacional Microbac. La PCR se determinó por el método inmunoturbidimétrico, con medición fotométrica, en un autoanalizador marca Hitachi, mo- delo 717 (Tokio, Japón). El kit es marca DiaSys Diag- nostic Systems GmbH & Co.KG, Alemania.
Se definieron 2 grupos:
- Pacientes infectados: este grupo estuvo constituido por pacientes que se infectaron en algún momento de su estadía en la UPC con un foco infeccioso definido y/o cultivos positivos.
- Pacientes no infectados: constituido por pacientes que cumplían con criterios de SRIS pero sin crite- rios clínicos ni bacteriológicos de infección.
TABLA 1
Diagnóstico de admisión N°
Patología médica:
- Cáncer próstata etapa IV 1
- Dermatitis de contacto severa 1
- Enfermedad de Crohn activa 1
- EPOC descompensado 1
- Hematoma retroperitoneal no infectado 1 - Insuficiencia cardíaca congestiva 1
- Intoxicación alimentaria 1
- Lupus ES en brote 1
- Meningococcemia 1
- Neumonía lobar 2
- Neumonitis Intersticial no específica 1 - Neutropenia Febril Post Quimioterapia 1
- Pancreatitis Aguda 1
- Sepsis de origen urinario 7
- Sepsis foco pelviano. Ca próstata IV 1
- Tumor Mediastínico 1
Patología quirúrgica:
- Cirugía de reemplazo de cadera 1 - Cirugía de revascularización miocárdica 2 - Colección abdominal. Oclusión intestinal. 1
- Nefrectomía 1
- Politraumatizado 1
- Sepsis de origen abdominal:
Absceso hepático Perforación duodenal
Gastrectomía complicada 3
-Tumor Cerebral operado. Fístula LCR. 1
Total 33
El análisis estadístico se realizó en base a una regresión logística para determinar la probabilidad de hacer sepsis según el nivel de log de procalcitonina. Se calculó el área bajo la curva ROC y se estimó la sensibilidad y especificidad de la procalcitonina como predictor de sepsis. Se consideró un nivel de significa- ción de 0,05.
RESULTADOS
Los diagnósticos de admisión de los 33 pacientes incluidos se resumen en la Tabla 1, separados en patología de ingreso a la UPC en médica o quirúrgica.
Las variables fisiológicas de edad, género, mortalidad en UTI y presencia de cultivos positivos por grupo se muestran en la Tabla 2.
Los valores máximos de PCR y PCT por paciente se presentan en la Tabla 3. Las medianas de concentracio- nes plasmáticas de PCR para pacientes con SRIS y sepsis fueron 94 (IC 95% 64,10-151,78) y 141,5 (IC 95%
118,59-185,69) mg/L respectivamente (p= 0,084); las medianas de concentraciones plasmáticas de PCT en SRIS y sepsis fueron 0,41 (IC 95% 0,37-0,55) y 7,47 (IC 95% 2,59-37,30) ng/mL respectivamente (p=
0,0001) (Tabla 4). A través de un modelo de regresión logística se encontró que PCT es un factor que discrimi- na significativamente (p= 0,003) entre sepsis y SRIS (Tabla 5). Se encontró que un punto de corte de PCT
≥1,44 arroja una sensibilidad y especificidad de 87,5% y
TABLA 4. MEDIANA E INTERVALO DE CONFIANZA 95% PARA PROCALCITONINA Y PROTEÍNA C ENTRE LOS GRUPOS SRIS Y SEPSIS
GRUPO SRIS (n=17) SEPSIS (n=16)
Mediana e intervalo de Mediana e intervalo de p value
confianza 95% confianza 95%
Procalcitonina 0,41 (0,37;0,55) 7,47(2,59;37,30) 0,0001
Proteína C Rt 94(64,10;151,78) 141,5(118,59;185,69) 0,084
TABLA 2
Variable SRIS SEPSIS
Número 17 16
Edad Promedio (años) 49,35 54,06
% Hombres 58,82 25
% Mortalidad en UPC 5,8 (1/17) 18,75 (3/16)
% Cultivos positivos 0 68,75 (11/16)
TABLA 3. NIVELES MÁXIMOS DE PCR Y PCT POR PACIENTE EN CADA GRUPO N°Diagnósticos Proteína C Reativa Procalcitonina
(mg/L) (ng/L)
SRIS
1 Lupus ES en brote 64 2,76
2 Insuficiencia cardíaca congestiva 94 1,44
3 Intoxicación alimentaria 117 0,82
4 Cirugía de revascularización miocárdica 152 0,75
5 Cáncer próstata etapa IV 180 0,55
6 Dermatitis de contacto severa 56 0,54
7 Politraumatizado 238 0,51
8 Cirugía de revascularización miocárdica 83 0,41 9 Hematoma retroperitoneal no infectado 176 0,41
10 EPOC descompensado 79 0,39
11 Nefrectomía 190 0,39
12 Enfermedad de Crohn activa 124 0,38 13 Tumor Cerebral operado. Fístula LCR. 15 0,37 14 Neumonitis Intersticial no específica 12 0,36 15 Cirugía de reemplazo de cadera 130 0,30 16 Pancreatitis aguda edematosa 20 0,26
17 Tumor Mediastínico 74 0,18
SEPSIS
1 Meningococcemia 177 184,00
2 Sepsis de origen urinario 173 169,20
3 Perforación duodenal 128 59,16
4 Sepsis de origen urinario 136 38,97 5 Sepsis de origen urinario 116 35,75
6 Absceso hepático 148 20,93
7 Sepsis de origen urinario 121 14,68 8 Sepsis foco pelviano. Ca próstata IV 202 8,47
9 Sepsis de origen urinario 222 6,47
10 Sepsis de origen urinario 135 5,02
11 Gastrectomía complicada 259 4,10
12 Sepsis de origen urinario 195 3,05 13 Colección abdominal. Oclusión intestinal 24 2,10 14 Neutropenia febril post QT 16 1,76
15 Neumonía lobar 147 0,58
16 Neumonía lobar 107 0,30
94,0% respectivamente (Figura 1). El área bajo la curva ROC fue de 0,920. No se encontró una relación estadísticamente significativa con PCR (Figura 2).
DISCUSIÓN
Un diagnóstico diferencial difícil y comúnmente planteado en el ambiente intensivo es el entre sepsis y SRIS. Sabemos que los signos sistémicos de fiebre o hipotermia, taquicardia, hiperventilación y leucocitosis o leucopenia pueden desencadenarse por infecciones generalizadas o localizadas, trauma o procesos inflama- torios estériles como pancreatitis aguda. En la Conferen- cia Internacional de Definiciones de sepsis de la SCCM/
ESICM/ACCP/ATS/SIS17 se replantean las definiciones ya clásicas de Bone et al16 de SRIS, sepsis, sepsis severa y shock séptico.
En la práctica no existe un método absoluto para poder diferenciar una potencial sepsis de una SIRS, sin embargo nuestro estudio hace patente que el rumbo hacia aquello existe y que la aparición de la procalcitoni- na como una herramienta diagnóstica valiosa, que si bien no es perfecta, aproxima bastante bien el diagnósti- co de uno u otro. Es importante recalcar que a diferencia del estudio de Gattas et al15 nuestros resultados apoyan a la procalcitonina como un marcador discriminante de sepsis a partir de valores establecidos como positivos y no así como un examen para descartar esta condición al obtenerse valores negativos.
TABLA N°5: SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LOG. (PROCALCITONINA)
COMO PREDICTOR DE SEPSIS Condición
Clasificación Sepsis (S) no sepsis (no S) Total
Positivo(S) 14 1 15
Negativo(no S) 2 16 18
Total 16 17 33
Clasificado como + si la probabilidad (Pr(D)) >= 0,6 Verdadera D definida como sepsis ~= 0
Sensibilidad Pr (+| D) 87,50%
Especificidad Pr (-|~D) 94,12%
Valor predictivo positivo Pr (D| +) 93,33%
Valor predictivo negativo Pr (~D| -) 88,89%
Tasa de falsos + para verdadero ~D Pr (+|~D) 5,88%
Tasa de falsos - para verdadero D Pr (-| D) 12,50%
Tasa de falsos + para clasificado + Pr (~D| +) 6,67%
Tasa de falsos + para clasificado - Pr (D| -) 11,11%
Correctamente clasificado 90,91%
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
Logaritmo procalcitonina
Figura 1.
Figura 1.
Figura 1.
Figura 1.
Figura 1.
Probabilidad de hacer sepsis según nivel de log (Procalcitonina).
En cuanto al rol que juega la PRC como marcador discriminante, al igual que la mayoría de la literatura, no se encontró utilidad específica y simplemente representa un examen de apoyo para demostrar proceso inflamato- rio sistémico independiente de su origen. Creemos que este estudio representa un paso preliminar para sucesi- vos trabajos de investigación involucrando una mayor cantidad de pacientes e introduciendo una mayor canti- dad de situaciones clínicas que representen una dificul- tad en el diagnóstico diferencial.
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Figura 2.
Figura 2.
Figura 2.
Figura 2.
Figura 2.
Área bajo la curva ROC.
