Osteonecrosis y uso de bifosfonatos: la relación existente entre la osteonecrosis de los maxilares asociada al uso de los bifosfonatos

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(1)Título: Osteonecrosis y uso de Bifosfonatos La relación existente entre la osteonecrosis de los maxilares asociada al uso de los bifosfonatos. Autores Natalia Castaño Díaz, Carlos Adrián Gutiérrez y Daniela Guerrero Ramírez. Asesores Temático: Manuel Guillermo Loaiza González Metodológico: Jorge Luis Muñoz Montaño. Especialización en gerencia en la calidad y auditoría en salud, Cohorte XXVIII Universidad Cooperativa de Colombia.

(2) Resumen La relación entre la osteonecrosis asociada con el uso de Bifosfonatos (Bf) es una patología poco frecuente, pero con serias complicaciones ante el desconocimiento de los médicos y los odontólogos sobre las reacciones adversas medicamentosas. Esto produce un deterioro de la calidad de vida de los pacientes y un impacto negativo en los indicadores y costos en salud. La osteonecrosis (muerte del hueso), conocida también como necrosis avascular o aséptica, es una consecuencia dada por el proceso final de la disminución severa o ausencia de irrigación del hueso, lo que produce la muerte ósea y de los tejidos circundantes. Existen múltiples causas, tales como medicamentos antiresortivos (Bf), esteroides a dosis techo y por tiempo prolongado, cáncer, radio y quimioterapia, enfermedades autoinmunes, genéticas, osteolíticas y osteoblásticas, alcoholismo, lesiones traumáticas, entre otras. La Asociación Americana de Cirugía Maxilofacial (AAOMS), en el año 2007, define la osteonecrosis asociada a Bf (ONAB) como la exposición ósea por más de 8 semanas en pacientes con tratamiento de Bf y exentos de radioterapia en la región maxilofacial. En este documento se presenta una revisión documental acerca de los avances de la literatura desde que se evidenció la relación entre los Bf y la osteonecrosis de los maxilares en el año 2003 hasta la actualidad. Así, se verificó la brecha todavía existente de estudios que guíen el desarrollo de protocolos claros para la promoción de la salud, prevención de las complicaciones, diagnóstico temprano y tratamiento efectivo. Palabras claves: bifosfonatos, osteonecrosis, maxilares, antiresortivos. Abstract The relationship between osteonecrosis associated with the use of bisphosphonates is a rare pathology, but with serious complications due to the lack of knowledge of physicians and dentists about drug-induced reactions. This produces a deterioration in the quality of life of the patients and a negative impact on health indicators and costs. Osteonecrosis (bone death), also known as avascular or aseptic necrosis, is a consequence of the final process of severe reduction or absence of irrigation of the bone, resulting in bone and surrounding tissue death. There are multiple causes, such as antiresorptive medications (bisphosphonates), high steroid therapy, cancer, radio and chemotherapy, autoimmune, genetic, osteolytic and osteoblastic diseases, alcoholism, traumatic injuries, among others. The American Association of Maxillofacial Surgery (AAOMS), in 2007, defines osteonecrosis associated with bisphosphonates (ONAB) as bone exposure for more than 8 weeks in patients with treatment of bisphosphonates (Bf) and free of radiotherapy in the maxillofacial region. This document presents a literature review about the progress of research since the relationship between bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws was observed in 2003 until the actuality. Thus, the still existing gap of studies that guide the development of clear protocols for the promotion of health, prevention of complications, early diagnosis and effective treatment was verified. Keywords: bifosphonates, osteonecrosis, antirresorpts, jaw..

(3) Tabla de Contenido Resumen 2 Abstract 3 Introducción 7 Tema de Investigación 9 Metodología Resultados. 10 11. Alendronato. 19. Risedronato. 20. Ibandronato. 20. Fármacos asociados a la osteonecrosis maxilar 24 Factores de riesgo 25 Manifestaciones clínicas 26 Estadios clínicos 26 Exámenes clínicos 27 En las líneas siguientes se presentan los exámenes clínicos disponibles. 27 Diagnóstico diferencial 29 Tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares 31 Justificación 36 Conclusiones 38 Referencias 40 Lista de Tablas Tabla 1. Tipos de Bf aprobados para su uso por la FDA 21 Lista de Figuras Figura 1. Estructura tridimensional de los pirofosfatos y los Bf. El oxígeno es sustituido por el carbón haciéndola más resistente a la ruptura enzimática. 19 Introducción La presente monografía presenta el desarrollo conceptual y teórico sobre la relación existente entre el uso de los Bf y la osteonecrosis de los maxilares. Esto tiene la finalidad de establecer las discusiones y las aproximaciones teóricas elaboradas sobre el tema, de verificar las variables asociadas a dicha relación y, finalmente, de identificar los avances científicos acerca del tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares y las barreras para la prevención de la patología. La prescripción de estos medicamentos está dada por especialidades como la reumatología, la endocrinología, la medicina interna y la fisiatría, las cuales realizan abordaje integral para el tratamiento de problemas osteoarticulares. Principalmente, abordan tratamientos para la osteoporosis, entendida desde el origen funcional y generalidades del hueso, el cual es un órgano complejo que sirve como estructura de sostén para los músculos y tejidos blandos, y protege las cavidades que contienen órganos importantes como cerebro, corazón, pulmón, hígado, entre otros. En adición, los huesos aportan homeostasis, puesto que son el depósito de ciertas sales de calcio y fósforo, corresponden al reservorio de minerales e iones del organismo, producen células sanguíneas y almacenan grasas de reserva que aportan energía química al cuerpo. Las mujeres, a causa de la menopausia y, en efecto, por la caída de los niveles de estrógeno, son más susceptibles a la aceleración de la pérdida de masa ósea en comparación con los hombres, a la menor absorción de calcio por los huesos y a la tendencia de vivir más años que el sexo masculino. Esto expone la población femenina a una mayor formulación de Bf y, en general, a medicamentos antirresortivos, lo que establece claramente una relación costobeneficio. Este último, en la mayoría de los casos, es evidente ante las complicaciones que puede tener una.

(4) fractura derivada de la pérdida de la mineralización ósea y ante el impacto en el deterioro de vida de los pacientes. Cabe resaltar que, aproximadamente, desde los 30 años de edad se inicia la pérdida de masa ósea, lo que es un factor normal del envejecimiento celular. Empero, existen factores que pueden ayudar a que el proceso se desencadene de manera más rápida como son: avitaminosis D, falta de consumo de calcio en la alimentación por trastornos como la anorexia, cigarrillo, alcohol, desequilibrios hormonales, hipertiroidismo, consumo a largo plazo de medicamentos como corticoesteroides, inhibidores de bomba de protones (por la disminución de absorción de calcio), entre otros. Factores como el género, la edad, la raza, la genética, la menopausia, la contextura, o las comorbilidades no son susceptibles de control o modificación. Entendiendo el contexto de la patología es pertinente aclarar que los medicamentos llamados Bf hacen parte tanto del manejo inicial como de la prevención y el tratamiento de enfermedades de resorción ósea como la osteoporosis, especialmente la osteoporosis postmenopáusica, cáncer con metástasis óseas, y, en general, enfermedades osteolíticas y todas aquellas patologías que en algún momento puedan provocar fragilidad ósea. La función principal de los Bf, según Giribone y Catagnetto (2013), consiste en que “incrementan la resistencia del hueso, preservan su micro-arquitectura e inducen un balance positivo en la unidad de remodelado” (p. 48), reduciendo así el intercambio óseo en lugares de remodelado activo donde existe mayor resorción. El conocimiento y el abordaje monográfico de este tema, desde el punto de vista médico, odontológico y farmacológico, ayudan a enfocar desde las diferentes áreas de la ciencia la generación de adelantos al momento del desarrollo de la osteonecrosis de maxilares durante el uso de los Bf. Asimismo, señalan la necesidad imperante de uso de medicamentos, pudiendo restringirse su uso a protocolos estandarizados y consensuados por personal idóneo. Esto es necesario, dado que, en los últimos años, emergen fármacos nuevos que, como la teriparatida, no tienen conocidos hasta el momento el efecto de los Bf y, además, su tiempo de acción en el cuerpo es menor, dejando trazas más rápidas de eliminación. La importancia de establecer un balance entre riesgo-beneficio siempre se ha convertido en una incertidumbre y una dificultad, dado que las complicaciones de la osteoporosis, del cáncer y, en general, de las enfermedades osteolíticas, pueden ser más devastadoras que la reacción adversa medicamentosa. Tema de Investigación Los Bf son el tipo de medicamento utilizado con mayor frecuencia para tratar la osteoporosis. Estos ayudan a mantener la arquitectura interna de los huesos al disminuir la velocidad con la que se deteriora la masa ósea. Adicionalmente, reducen el riesgo de fracturas, principalmente de la columna vertebral y cadera, las cuales son más devastadoras para los pacientes, pues requieren intervenciones invasivas y agresivas, además de rehabilitación prolongada. La osteoporosis es una enfermedad en la que los huesos se debilitan, lo que aumenta el riesgo de fracturas (huesos rotos). Durante toda la vida, el cuerpo continuamente elimina tejido óseo viejo y lo reemplaza por nuevo. Este proceso se va haciendo más lento con el transcurrir de los años, debido a que va variando la velocidad en la que los cambios se van dando, llevando a degeneración normal de órganos y sistemas. Sin embargo, no quiere decir que estos cambios no se produzcan, dado que, en este caso, si el cuerpo no puede producir tejido óseo lo suficientemente rápido, los huesos se debilitan y se pueden fracturar fácilmente con una caída, golpe o trauma leve, sin motivo alguno (lo que se denomina fractura por fragilidad). Las fracturas de huesos pueden ser graves y afectan la capacidad de movimiento, el desplazamiento y el autocuidado (Haugen, Hennessey, & Wartofsky, 2011). De acuerdo con Haugen et al. (2011), las mujeres que han pasado por la menopausia corren mayor peligro de tener osteoporosis. La osteoporosis es más común en mujeres que en los hombres. Ahora bien, en la literatura y experiencia clínica se han reportado serios efectos secundarios de los Bf, tales como la Osteonecrosis Mandibular, la cual consiste en un deterioro severo del hueso de la mandíbula tras un procedimiento dental importante, usualmente. La osteonecrosis de los maxilares es definida como: “área de hueso en la región maxilofacial que permanece expuesta al menos 8 semanas, siempre que los pacientes hayan sido prescriptos con Bf en ausencia de terapia radiante” (Khan et al., 2008, 1393). Normalmente, este padecimiento comienza con una alveolitis postexodoncia (aunque hay casos espontáneos) refractaria a tratamiento, que progresa hacia una osteomielitis, con secuestros óseos, exposición ósea, inflamación y supuración. Con frecuencia se realizan biopsias para descartar metástasis óseas mandibulares o tumores maxilares óseos primarios. Al intentar cubrir esas áreas se fracasa, aunque se haya llevado a cabo una meticulosa regularización o resección ósea y cierre con colgajos mucosos locales. Clínica y radiológicamente, las lesiones recuerdan las de la osteoradionecrosis, con secuestros (formados espontáneamente o tras procedimientos invasivos).

(5) que pueden complicarse con infecciones secundarias (Ruggiero, Mehrotra, Rosenberg, & Engroff, 2004). En los últimos años se ha evidenciado que no solo la osteonecrosis está asociada al uso de los Bf, sino, en general, a los antirresortivos de los cuales hace parte el grupo de medicamentos que se analizan en esta monografía. Metodología Este estudio se inscribe en el marco de los enfoques cualitativos, con predominancia de un método de revisión y recolección documental, evaluando la osteonecrosis asociada al consumo de los Bf, con la finalidad de evidenciar dicha relación. Sobre el desarrollo de la temática, su alcance es descriptivo, retrospectivo y, en algunos apartados, es explicativo. La recolección de datos se realizó a través de la documentación bibliográfica de artículos de revisión tanto nacionales como internacionales, en idioma español e inglés, que tuvieran como tema principal la relación entre el uso de Bf y la osteonecrosis de los maxilares, y las generalidades que llevan al consumo de dichos medicamentos. A partir de los artículos revisados se seleccionaron los más relevantes según nivel de evidencia, seguridad y año de publicación, excluyéndose los de menor impacto para la monografía de acuerdo con la calidad de la información y con la fuerza de recomendación de cada artículo. Se estableció la búsqueda siempre que se tuviera acceso al texto completo del documento científico. La utilización de las bases de datos científicas para la recolección de los documentos se fundamentó en buscadores como Science direct, Ebscohost, Google académico, SciELO, Cochrane y otros documentos relevantes como el Consenso Colombiano de Osteonecrosis, publicado recientemente. Resultados A partir del año 2003, se han publicado casos donde se evidenciaron la exposición de hueso en los maxilares y el daño subsecuente de los mismos como factores comunes con gran impacto biopsicosocial. A razón de esto, se iniciaron estudios acerca de la problemática que se presenta a nivel mundial, aportada por pacientes con morbimortalidades asociadas con el consumo de los Bf y éstos con la osteonecrosis de maxilares que generan inquietudes sobre el conocimiento, signos de alarma, indicaciones, contraindicaciones y complicaciones de dichos medicamentos antirresortivos. Giribone y Catagnetto (2013) revisaron el estudio que se realizó en 2005 donde se describían 200 millones de prescripciones de Bf a nivel mundial. De éstas, 39 millones fueron consumo por vía oral. Durante los 7 años anteriores al estudio fueron reportados más de 4000 casos de osteonecrosis de maxilares (ONMB), desconociendo hasta ese momento el desencadenante y sabiendo que no todos los casos son informados y que existe un sub-registro muy grande secundario al desconocimiento que se tiene a nivel mundial por los médicos y odontólogos de la reacción adversa de estos medicamentos. Es claro y determinante que, si no se conoce y se aprende a identificar el padecimiento mencionado, no se hará un diagnóstico acertado y, por ende, terminará siendo parte de la estadística de otras patologías asociadas con la ONMB, teniendo en cuenta que también podría darse un diagnóstico en etapas tardías, donde el tratamiento es resección total o parcial del hueso. Entendiendo el contexto de la patología, es importante aclarar que los medicamentos llamados Bf hacen parte tanto del manejo inicial como del mantenimiento para la prevención y el tratamiento de enfermedades de resorción ósea como la osteoporosis (especialmente la postmenopáusica), cáncer con metástasis óseas y, en general, las enfermedades osteolíticas y todas aquellas patologías que en algún momento puedan provocar fragilidad ósea. La función principal de los Bf es definida por Giribone y Catagnetto (2013), de la manera siguiente: “incrementan la resistencia del hueso, preservan su micro-arquitectura e inducen un balance positivo en la unidad de remodelado” (p. 48). Consecuentemente, se produce el intercambio óseo en lugares de remodelado activo donde hay mayor reabsorción. Medicamentos comúnmente conocidos como el alendronato, el risedronato, el ácido zolendronico y el denosumab, llamados Bf, la terapia de reemplazo hormonal (estrógenos equinos conjugados), y hasta el calcio y la vitamina D son considerados medicamentos antirresortivos, que, según la dosis, la vía de administración y el tiempo de exposición, pueden ser determinantes y desencadenantes en la osteonecrosis de los maxilares, aunque según la literatura consultada, los más estudiados son los Bf, pero el abordaje inicial y la prevención del uso de los medicamentos nombrados debe ser universal y para todos los antirresortivos. La aparición de la osteonecrosis de los maxilares asociada con el uso de Bf emerge de la necesidad de utilización de fármacos antirresortivos para el manejo de pacientes con patologías y complicaciones (ejemplo Osteoporosis), entendida ésta como una enfermedad propia de los huesos en la que se produce una disminución de la densidad de la masa ósea, volviéndolos más porosos y.

(6) aumentando las celdillas que tienen en su interior, consecuencia de una diversidad de procesos biológicos anormales. Esto produce como resultado final la pérdida neta de tejido óseo mineralizado. La conectividad trabecular es el factor determinante para que el tejido óseo ejerza sus propiedades, tales como la absorción de energía, la tolerancia a la comprensión, la plasticidad y la fuerza tensil. Para conservarse en estado pleno, el tejido óseo realiza cambios dinámicos a lo largo de toda la vida, lo que implica remover, renovar y restaurarse a través del proceso que se lleva a cabo mediante las unidades de remodelado óseo o URO. Éstas se componen por: (1) osteoblastos, las cuales son células de hueso encargadas de sintetizar la matriz ósea, por lo que están involucradas en el desarrollo y el crecimiento de los huesos; (2) osteoclastos, que son las células responsables de la resorción de la matriz ósea; y (3) osteocitos, que corresponden a células óseas maduras derivadas de los osteoblastos y que constituyen la mayor parte del tejido óseo. Su función esencial es mantener las actividades celulares del tejido óseo como el intercambio de nutrientes y productos de desecho. Principalmente, la osteonecrosis afecta las mujeres después de la menopausia, con una prevalencia del 25% (1 de cada 4), siendo la causante de más de 25.000 fracturas al año en España, según la Fundación Española de Reumatología. En Colombia, según la International Osteoporosis Foundation se estima que, actualmente, 2.069.858 y 1.423.559 mujeres de más de 50 años viven con osteopenia y osteoporosis, respectivamente. Estos números podrían aumentar para el año 2020 en más de 200.000 y 100.000 mujeres, con osteopenia y osteoporosis, respectivamente . En estas mujeres la síntesis de estrógenos disminuye, lo que es directamente proporcional a la disminución de síntesis de calcio y, por ende, a la pérdida de densidad de masa ósea. En efecto, los cambios hormonales generan disminución de factores protectores como la fijación del calcio a los huesos, la disminución de la vitamina D corporal, la pérdida de masa muscular, y aceleración entre la reabsorción formacion de hueso, entre otros, y en ocasiones esta pérdida sucede sin una causa conocida. Normalmente, el “pico de masa ósea” se alcanza entre los 30 a los 35 años de edad. Esto significa que se presenta la máxima cantidad de esta masa y, a partir de ese momento de la vida, existe una pérdida natural de la misma. Otras veces, la pérdida de hueso puede ser a cualquier edad por factores hereditarios, patologías que pongan el paciente en una posición de postración, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad renal crónica o Paget óseo. Sobre ésta última enfermedad se desconoce la causa que la desencadena, la cual podría estar ligada a algunas alteraciones genéticas, así como a infección viral, tema aún de discusión. Este padecimiento produce interrupción en el reemplazo del tejido óseo viejo por nuevo, siendo éste última más grueso y débil, lo que provoca fracturas frecuentes. Aunado a lo anterior, en el campo de la oncología la metástasis óseas, la hipercalcemia tumoral y del mieloma múltiple, presentan comúnmente disminución de masa ósea y la absorción de calcio por el hueso, colocándolo en una situación de fragilidad y susceptibilidad a fracturas. Por su parte, el hiperparatiroidismo y los trastornos alimentarios, que disminuyan el ingreso de calcio y fosforo al cuerpo, hacen que la reserva del organismo sea el hueso y, por lo tanto, en el momento indicado, es tomado para usarlo en otros procesos fisicoquímicos de las células. Esto puede producirse a causa de situaciones como: ausencia de periodos menstruales por tiempos prolongados, alcoholismo, tabaquismo, antecedentes familiares de osteoporosis, bajo peso corporal, entre otras. En general, para la osteoporosis no suelen encontrarse síntomas iniciales y, cuando estos se presentan ocasionalmente, la enfermedad debuta con dolor lumbosacro y osteoarticular migratorio. En muchos casos, los pacientes tendrán una fractura antes de saber que padecen la enfermedad. Las fracturas de los huesos de la columna pueden causar dolor en casi cualquier lugar de la columna vertebral a causa de aplastamiento. A menudo ocurren sin una lesión previa conocida. El dolor se produce de manera súbita por compresión de los canales vertebrales o cauda equina, y/o de manera insidiosa con el paso del tiempo, los movimientos y el envejecimiento. En adición, a razón de la enfermedad puede darse una pérdida de estatura con el tiempo (hasta de 1.5 centímetros) por disminución de hidratación de las vértebras y el acortamiento de los espacios intervertebrales. Como resultado, se podría desarrollar una postura encorvada o una afección conocida como joroba de viuda. Las fracturas más frecuentes se presentan en las vertebrales, la cadera y las muñecas, siendo las de la cadera las más críticas, pues requieren intervención quirúrgica para estabilización. Esto incrementa el empobrecimiento de la calidad de vida y, muchas veces, la dependencia de los pacientes, aunque en la mayoría de los casos sea por tiempo limitado, pero con secuelas para la marcha y con la necesidad de dispositivos médicos para dar apoyo (bastones, caminadores, muletas, entre otros). El gold estándar para la identificación de la osteoporosis es la densitometría ósea (DEXA) radio absorción métrica de doble energía por sus siglas en inglés, en la cual se utilizan dosis bajas.

(7) de radiación, basada en la atenuación que tiene un doble haz de rayos X, al atravesar el tejido óseo, con la finalidad de escanear para comparar la densidad de minerales, principalmente del calcio en el cuerpo. De este modo, se valora el riesgo de fracturas y se establece la intervención de manera oportuna. Se mide mediante análisis estadísticos donde se compara la cantidad máxima o pico que tendría el hueso en condiciones de salud en una persona similar en un momento concreto de la vida (clasificación T-score: se mide en unidad de desviaciones estándar (DE). Escala: puntuación mayor a -1(DE): normal; puntuación entre -1 y -2,5 (DE): osteopenia (densidad ósea menor de lo normal); y puntuación mayor a -2,5 (DE): osteoporosis). Como se mencionó, enfermedades que produzcan fragilidad ósea son susceptibles de inicio de medicamentos antirresortivos, que, según Erviti (2003), “actúan sobre los osteoclastos inhibiendo o retrasando el proceso de reabsorción ósea por lo que estabilizan o incluso aumentan discretamente a masa ósea” (p. 114). Dentro de este grupo de medicamentos se encuentran los más comúnmente utilizados que son los Bf. El primer bifosfonato sintetizado fue introducido en el mercado por químicos alemanes con fines terapéuticos en 1960, observándose una gran afinidad de la droga con el tejido óseo y su capacidad para detener y disolver cristales de calcio. Se halló que los Bf inhiben la diferenciación de los osteoclastos y su función, y aumentan la apoptosis, lo cual lleva a la disminución de la resorción ósea y la remodelación. La diferenciación de los osteoclastos y su función juegan un papel vital en la curación del hueso y en la remodelación en todas las zonas del esqueleto, actuando a nivel físico-químico en la inhibición de la conversión de fosfato de calcio amorfo a hidroxiapatita, donde el carbono y el fosfato dan la denominación a estos fármacos (fosfonatos). La presencia de dos radicales de fosfonato (Bf) reduce la velocidad de disolución de los cristales óseos, siendo potentes inhibidores de la actividad y las funciones de los osteoclastos. Los Bf fueron los primeros fármacos que demostraron de manera inequívoca la disminución en la incidencia de fracturas en estudios bien controlados y prospectivos. En 1990 se introducen en el mercado dichos fármacos como una alternativa con respecto a las terapias de reemplazo hormonal para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y/o ciertas patologías osteolíticas. En la actualidad, estos fármacos se indican para el tratamiento de: (1) la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas; (2) como forma de aumentar la masa ósea en hombres con osteoporosis y en osteoporosis inducida por glucocorticoides; (3) se administran para el tratamiento de la enfermedad de Paget; (4) hipercalcemia tumoral maligna; (5) en metástasis óseas; y (6) en lesiones osteolíticas como el mieloma múltiple. Se debe considerar que estas enfermedades se van presentando con el envejecimiento, por lo que los seres humanos son susceptibles de padecerlo en algún momento de la vida. A pesar de que estos fármacos se han utilizado en la práctica clínica por más de tres décadas, el conocimiento sobre sus propiedades farmacocinéticas y fármaco-dinámicas todavía es incompleto. Se ha encontrado que los Bf, a través de técnicas especiales de cromatografía, fluorometría y espectrometría, son compuestos absorbidos pobremente por el estómago e intestino (0,6 a 3%). Sólo el 50% de la dosis absorbida y captada rápidamente por el hueso se elimina a partir de allí de una forma muy lenta, donde inhiben de manera notable la resorción ósea y el resto es excretado sin cambios por vía urinaria, lo que les da duración de acción más prolongada, con vida media de meses a años (Isaza, Isaza, Fuentes, & Marulanda, 2008). La potencia mayor de los Bf se debe a su capacidad para inhibir la enzima Farnesil Pirofosfato Sintetasa (FPS), que participa de manera crítica en la síntesis de colesterol y diversos lípidos (Isoprenoides) por la célula y, en especial, por osteoclastos, los cuales: − Regulan la función y morfología de los osteoclastos. − La estructura del citoesqueleto. − La membrana con borde en “cepillo”. − El tráfico de lisosomas. − El reclutamiento. − Y la sobrevida de estas células. A causa de estos efectos no sólo se suprime el remodelado óseo, sino que se induce la Apoptosis (muerte) temprana de los Osteoclastos cuando endocitan estos compuestos al Citosol. Los Bf actúan a través de la unión de los radicales de fosfato a la hidroxiapatita, donde el carbono y el fosfato dan su nombre (fosfonatos). La presencia de dos radicales de fosfonato (Bf) sirve de conexión o “gancho” para el mecanismo de acción molecular de estos compuestos (Barreira, 2010)..

(8) Los Bf son análogos estructurales del pirofosfato (POP), con un carbono (PCP), reemplazando el oxígeno central. Se encontró que son completamente resistentes a la hidrólisis, acumulándose en la matriz celular. Su molécula tiene dos cadenas laterales: R1 y R2, que varían su estructura dependiendo del producto. La R1 determina la unión a los cristales de hidroxiapatita del hueso. La R2 determina las propiedades antirresortivas y puede dividirse en 2 clases: las que contienen o no el nitrógeno. La cadena que contienen nitrógeno aumenta su potencia y, probablemente, su toxicidad, lo que se asocia con la inducción de osteonecrosis maxilofacial (Cortés-Mota & Fernández-Grisales, 2016).. Figura 1. Estructura tridimensional de los pirofosfatos y los Bf. El oxígeno es sustituido por el carbón haciéndola más resistente a la ruptura enzimática. Fuente: Cortés-Mota & Fernández-Grisales, 2016. Los bisfosfonatos administrados por vía intravenosa (IV) son usados principalmente en el ámbito hospitalario para tratamientos oncológicos, hipercalcemias malignas de las metástasis óseas de los tumores del cáncer de mama, próstata y pulmón, y en las lesiones del mieloma múltiple. Primero se utilizó el Pamidronato y, en 2002, se empezó a usar también el Ácido Zolendrónico. También se usa por (IV), aunque de manera menos extendida, el Clodronato (Jiménez & Vara, 2008). Los bisfosfonatos administrados por vía oral (VO) están indicados en la osteoporosis generalmente relacionada o que es consecuencia de la menopausia. También se indican en la enfermedad de Paget, osteoporosis y osteogénesis imperfecta en niños y osteopenia. Los Bf del grupo de los antirresortivos son capaces de suprimir el remodelado óseo entre un 40% y 80%, lo cual se traduce en cambios favorables detectables por densitometría en la densidad mineral ósea (DMO). Todos los Bf orales disminuyen notablemente su ya limitada absorción cuando se ingieren con alimentos y otros fármacos, por lo que los preparados orales siempre deben ingerirse en ayunas, de 45-60 minutos antes del desayuno (Barreira, 2010). En Colombia, de los Bf disponibles, los de uso más común son el alendronato, risedronato, ibandronato y el ácido zoledronico (zoledronato). Estos se presentan a continuación. Alendronato El alendronato sódico, al igual que otros bisfosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato en el que sustituye el enlace P-O-P por un enlace P-C-P más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, el alendronato presenta gran actividad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, éste impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita como la resorción ósea por los osteoclastos, al disminuir su actividad. Se desconoce su mecanismo de acción (Jiménez & Vara, 2008). Los efectos indeseables que se han observado del Alendronato son escasos y el riesgo, aunque bajo, existe en relación con la esofagitis y las ulceraciones esofágicas. Por ende, el riesgo debe considerarse en todos los casos, especialmente en pacientes con hernia hiatal, reflujo gastroesofágico y sintomatología ácido péptica (Barreira, 2010). Risedronato El Risedronato incrementa la densidad mineral ósea (DMO) en todas las regiones analizadas y ayuda a reducir la incidencia de las fracturas vertebrales y de cadera, aunque algunos estudios indican que de forma algo menor que el Alendronato (Jiménez & Vara, 2008). En general, es tolerado y con escasos efectos indeseables. Los efectos en el tubo digestivo tienen una frecuencia considerablemente menor que la observada en otros compuestos. Este compuesto está aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Paget, la osteoporosis postmenopáusica y la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Este fármaco se ha estudiado especialmente en mujeres de edad avanzada, mayores de 70 y con hasta 80 años, con.

(9) osteoporosis en el cuello de fémur y fracturas vertebrales previas, en las que se demostró una reducción en la incidencia de fracturas entre el 39 % y el 58% (Barreira, 2010). Ibandronato El Ibandronato sódico (monohidrato, siendo el principio activo el ácido ibandronico) está empezando a ser recetado en vez del Alendronato, pues presenta algunas ventajas de cara a la paciente posmenopáusica. Con una acción y mecanismos similares al Alendronato presenta una farmacocinética más favorable, lo que permite una sola dosificación de 150 mg al mes (Jiménez & Vara, 2008). El Ibandronato es el único de los Bf disponible, tanto para uso por vía oral como parenteral. Es bien tolerado por vía oral y la frecuencia de efectos adversos es baja o similar al placebo. El ibandronato está indicado, en especial, en casos en los que se busca facilitar la adherencia al tratamiento a través de un esquema terapéutico simplificado o cuando se encuentran limitaciones Es el bisfosfonato más ampliamente recetado en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, el cual incrementa la densidad mineral osea (DMO) y reducela incidencia de fracturas vertebrales, de cadera y periféricas (Jiménez & Vara, 2008). Está diseñado únicamente para uso por vía parenteral IV, el cual cuenta con un perfil de alta potencia y muy alta afinidad por el tejido óseo. Por su forma de administración, este bisfosfonato adolece de los efectos adversos gastrointestinales, aunque se ha enfatizado en su uso con cautela en pacientes con falla renal (Barreira, 2010).. Tabla 1. Tipos de Bf aprobados para su uso por la FDA Indicación Contenido de Bifosfonato Dosis Primaria Nitrógeno 300-700mg diarios/6 meses. Vía Administración. Potencia Relativa. Oral. 1. Oral. 50. Oral. 1000. Oral. 1000. Etidonato (Didronel). Enfermedad de Paget. Tiludronato (Skelid). Enfermedad de Paget. No. Osteoporosis. Si. Osteoporosis. Si. 400mg diarios/3mese s 10mg/dia 70mg/semana 5mg/dia 35mg/semana. Ibandronato (Boniva). Osteoporosis. Si. 2.5mg/dia 150mg/mes. Oral. 1000. Pamidronato (Aredia). Metastasis Ósea. Si. 90mg/3 semanas. Intravenosa. 1000-5000. Zolendronato (Zometa). Metastasis Ósea. Si. 4mg/3 semanas. Intravenosa. 1000 +. Alendronato (Fosamax) Residronato (Actonel). No. Fuente: Cortés-Mota & Fernández-Grisales, 2016. La prescripción y el consumo de medicamentos antirresortivos, principalmente de los Bf utilizados para la protección de complicaciones en las patologías ampliamente descritas, han evidenciado con el pasar de los años la asociación como reacción adversa medicamentosa con la osteonecrosis de los maxilares, como lo mencionan en sus artículos Giribone y Catagnetto (2013). La American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) define la Osteonecrosis de los maxilares como un área de hueso expuesto en la región buco-maxilar que persiste durante más de 8 semanas, después de su identificación, en un paciente que está o estuvo recibiendo tratamiento con BF y en ausencia de radiación previa en la región craneofacial. La American Association of Oral and Maxilofacial Surgeons (AAOMS) utilizó criterios similares para su definición: (1) tratamiento actual o previo con BF; (2) presencia de hueso necrótico expuesto en la región maxilofacial que persiste más de 8 semanas; y (3) ausencia de radioterapia de los maxilares. La osteonecrosis de los maxilares se produce principalmente en el hueso alveolar del maxilar y la mandíbula. Una tasa de aumento de la remodelación en la mandíbula puede explicar.

(10) la predisposición diferencial de osteonecrosis mandibular en comparación con otros huesos en el esqueleto axial o apendicular. Dentro de la fisiopatología de los huesos maxilares se consideran: − Inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica. − Inducción de los osteoblastos a secretar, un inhibidor de la secreción ósea mediada por osteoclastos. − Inducción de apoptosis en los osteoclastos. − Inhibición de la apoptosis de osteocitos y las células de la línea osteoblástica. − Efecto antiangiogénico que reduce el EGF (factor de crecimiento endotelial). − Inducción de apoptosis en varias líneas celulares malignas e inhibición de la actividad proteolítica de las metaloproteinasas de la matriz. − Susceptibilidad a la actuación de los osteoclastos (células que degradan, reabsorben y remodela el hueso). Su tasa de recambio del hueso alveolar es 10 veces mayor. Pueden alcanzar hasta el 40% cada año. Esto hace más sensible su acción. La combinación entre estas acciones e infecciones en la cavidad oral aumenta de manera sustancial el riesgo de sufrir osteonecrosis de los maxilares, dado que quedan en el hueso más o menos 10 años. Dodson (2015) afirma que “entre los pacientes con osteonecrosis de los maxilares, la cirugía dentó alveolar es el factor de riesgo más común, siendo la extracción dental el evento predisponente más común que oscila entre el 52% y el 61%” (p. 5). Existen comorbilidades que producen efectos antiangiogénicos adicionales, lo que potencia el efecto del antirresortivo. Entre estas se cuentan, según el Consenso de Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos (OMAM, 2018): la diabetes mellitus, el cáncer, el uso de otros agentes con acción antiangiogénica como glucocorticoides, la talidomida, los inhibidores del proteasoma, el bortezomib y los tratamientos contra el cáncer como sunitinib y bevacizumab. Como lo menciona el comité especial de medicamentos relacionados con la osteonecrosis de los maxilares, en su actualización del 2014, existen múltiples aspectos fisiológicos y patológicos que aumentan el riesgo de hacer más selectivo los huesos maxilares para esta enfermedad, como es la remodelación ósea y que es factor fundamental por el rápido recambio. Sin embargo, se dan otros factores asociados como procesos inflamatorios y/o infecciosos de la cavidad oral que no solo tienen repercusiones a nivel local, sino también a nivel sistémico. Estos se ven asociados con casi todos los casos de osteonecrosis en el proceso que es iniciado por extracciones dentales con periodontitis, ahondando y acelerando más la evolución de la patología que se aborda en este caso. Estudios han demostrado la aparición de bacterias en combinación con hongos y virus, la inhibición de la angiogénesis que tiene relación con el crecimiento, la migración y la diferenciación de células endoteliales para formar nuevos vasos sanguíneos. “La osteonecrosis se considera clásicamente una interrupción en el suministro vascular o necrosis avascular, y, por lo tanto, no es sorprendente que la inhibición de la angiogénesis es la hipótesis principal en la fisiopatología de la osteonecrosis de los maxilares” Se cree que pueden existir también lesiones en otros huesos, pero no se ha determinado finalmente cómo funciona a nivel sistémico. Se tienen además de lo anterior, otras hipótesis como toxicidad de los tejidos blandos, aunque los Bf se dirigen principalmente a los osteoclastos y se unen a la hidroxiapatita en el hueso. Se ha informado de toxicidad en los tejidos blandos, por diferente afinidad de grupos celulares, pero no sucede en todos los casos ni con todos los medicamentos. La disfunción inmune innata o adquirida, y la inmunosupresión por el consumo de esteroides acrecientan la posibilidad de sufrir osteonecrosis con la asociación a los Bf. Fármacos asociados a la osteonecrosis maxilar Antirreabsorbentes Bf: − Alendronato. − Pamidronato. − Risedronato. − Zelendronato. − Denusumab (Inhibidor de anticuerpos RANKL). Antiagiogenicos.

(11) Inhibidores de la tiroxina cinasa: − Sorafenib. − Sunitinib. − Bevacizumab (inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular). − Rapamicina. Factores de riesgo Los factores generales de riesgo asociados se presentan seguidamente (Cawson, 2018): − Tratamiento intravenoso con dosis elevadas de Bf, generalmente para metástasis óseas o hipercalcemia o por neoplasia maligna. − Inmunodepresión por quimioterapia o por esteroides − Anemia − Cirugía odontológica o sepsis, dentaduras mal adaptadas de higiene oral defectuosa − Pacientes de sexo femenino − Pacientes mayores − Tabaquismo Los factores locales se describen a continuación (Dodson, 2015): − Práctica clínica: entre los pacientes con ONM, la cirugía dentoalveolar es el factor de riesgo más común, siendo la extracción dental el evento con mayor porcentaje, el cual va del 52% al 61%. − Anatómicos: más probable que aparezca en la mandíbula (73%) que en el maxilar (22,5%), y puede aparecer en ambas mandíbulas (4,5%). El uso de la dentadura se asoció con el aumento del riesgo de ONM entre pacientes con cáncer expuestos a zelendronato − Enfermedad oral concomitante: la enfermedad dental inflamatoria, preexistente como enfermedad periodontal o trastorno periapical, se relaciona con un factor de riesgo reconocido. Manifestaciones clínicas La osteonecrosis de maxilares por Bf tiene tres manifestaciones clínicas características, que son: haber recibido tratamiento con Bf; tener zona de hueso expuesto por más de ocho semanas; y no tener historia de radioterapia de la zona de los maxilares. Los pacientes pueden ser asintomáticos por periodos largos de tiempo (semanas o meses). La primera manifestación es la exposición ósea del maxilar o la mandíbula, la cual se puede tornar dolorosa si existen infección o traumatismos. En adición, puede haber tumefacción dolorosa y también evidentes secuestros óseos, osteolisis y osteoclerosis. Estadios clínicos La Asociación Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales propone 4 estadios, desde el 0 hasta el 3. Posteriormente, Cardona et al. (2009) subdividen el estadio 2 en 2a y 2b. Por ende, los diferentes estadios clínicos serían: −− Estadio 0: pacientes que no tienen evidencia clínica de hueso necrótico, pero que presentan síntomas o hallazgos clínicos o radiográficos inespecíficos (odontalgia sin explicación dental; dolor sordo en mandíbula que se puede irradiar a la articulación temporomandibular; dolor sinusal; alteración de la función neurosensorial; pérdida de dientes sin explicación periodontal; fístula sin necrosis pulpar por caries; pérdida o reabsorción de hueso alveolar no atribuible a periodoncia; hueso esponjoso denso; persistencia de hueso sin remodelar en los alveolos tras exodoncia; engrosamiento de la lámina dura y disminución del espacio del ligamento periodontal; estrechamiento del canal mandibular). −−. Estadio 1: exposición ósea con hueso necrótico o, bien, una pequeña ulceración de la. mucosa oral sin exposición de hueso necrótico. Ambos serían asintomáticos. −− Estadio 2a: exposición ósea con hueso necrótico o, bien, una pequeña ulceración de la mucosa oral sin exposición de hueso necrótico, pero con síntomas. Dolor e infección de los tejidos blandos/hueso. Se controla con tratamientos conservadores y no progresa..

(12) −− Estadio 2b: exposición ósea con hueso necrótico o, bien, una pequeña ulceración de la mucosa oral sin exposición de hueso necrótico, pero con síntomas. Dolor e infección de los tejidos blandos/hueso. No se controla con tratamientos conservadores y progresa la necrosis o, bien, los signos infecciosos derivados de ella. −− Estadio 3: exposición ósea. Hueso necrótico. Dolor, infección y uno o más de signos como fractura patológica, fístula extraoral u osteolisis que se extiende al borde inferior (Cardona et al. 2009). Exámenes clínicos En las líneas siguientes se presentan los exámenes clínicos disponibles. − Ortopantomografía (radiografia panoramica): técnica de imagen más utilizada. Puede no aportar información en estadios precoces de la osteoradionecrosis de los maxilares. − Tomografía Computarizada (TC): puede posibilitar un diagnóstico precoz y definir la verdadera extensión de la osteonecrosis, confirmando también el estadio clínico y, por lo tanto, orientando hacia el tratamiento específico para cada caso. − Resonancia Nuclear Magnética (RM): una técnica complementaria para valorar la afectación del hueso medular y partes blandas, es aún más sensible y específica. − Cultivos microbiológicos y antibiograma. − Estudio histológico. − Biopsia: (1) La biopsia del hueso expuesto se hará obligatoriamente ante la sospecha de que el origen de la lesión guarde relación con la patología que motivó la utilización intravenosa de los Bf, de modo primario o metastático, especialmente si se trata de enfermos con antecedentes de mieloma múltiple. (2) En los pacientes en tratamiento con Bf orales, se deberá hacer una biopsia ante la mínima sospecha clínica de que se trate de un carcinoma epidermoide oral, de acuerdo con las indicaciones habituales en estos casos. - CTX Telopeptido Marx, Sawatari, Fortin & Broumand (2005) sugieren una prueba diagnóstica para conocer el riesgo que corren los pacientes bajo tratamiento con Bf orales y/o corticosteroides por más de 3 años de tomar el medicamento y de padecer osteonecrosis de los maxilares. Debido a este efecto secundario devastador, existe un gran interés en la capacidad de evaluar el riesgo de un paciente individual para el desarrollo de osteonecrosis mandibular, basado en la evaluación de marcadores serológicos de hueso, especialmente marcadores de resorción ósea (Lazarovici et al., 2010). Este análisis se llama telopéptido C terminal de reticulación o CTX, el cual es determinado en plasma (Lorz & Varella, 2015). De acuerdo con Lorz y Varella (2015): Durante la resorción ósea, los osteoclastos crean lagunas de resorción ósea con microambientes de pH bajos, donde se disuelve la matriz inorgánica exponiendo la matriz orgánica. A medida que la resorción ósea avanza, las enzimas de los osteoclastos digieren la matriz ósea orgánica liberando productos de colágeno tipo I, los cuales incluyen fragmentos de telopéptido C-terminales del colágeno tipo I llamados CTX y anillos estructurales llamados crosslink de piridinolina. Durante el metabolismo normal de los huesos, el colágeno maduro tipo 1 se degrada y pequeños fragmentos pasan a la sangre y se excretan vía renal. Como control, se ha sugerido la medición del CTX antes de comenzar el tratamiento con Bf, ya que el nivel se va a reducir en un 60% a las 6 semanas, cuando se usa una dosificación convencional. (p. 42) Se ha establecido que los valores de CTX por debajo de los 100pg/ml representaban un riesgo alto de padecer OMIB, mientras que entre los 100 y los 150 pg/ml un riesgo moderado y, por encima de los 150pg/ml, un riesgo mínimo o ningún riesgo. El CTX ha sido utilizado en medicina para medir el recambio óseo en enfermedades como osteoporosis y metástasis óseas como respuesta a los Bf, además que se emplea como un parámetro de efectividad de la terapia de BF orales. Lee y Suzuki (2010) concluyeron que la prueba CTX no es una prueba preoperatoria válida, a razón de que no puede predecir con precisión constante qué pacientes corren el riesgo de desarrollar osteonecrosis de lo smaxilares. O’Connell., Ikeagwani y Kearns (2012) sugieren que, al analizar los resultados de los estudios donde se implementó este estudio, ninguno de los pacientes desarrolló OMIB. Concluyen en su estudio que el CTX no fue predictivo para el desarrollo de OMIB, luego de la cirugía oral. Además, no fue concluyente apoyarse en la prueba de CTX para iniciar o detener un tratamiento..

(13) Por lo tanto, la eficacia de la prueba CTX en pacientes que utilizan estas modalidades de terapia aún no se ha determinado (Bugueno & Migliorati, 2017). Se debe tener en cuenta que los resultados de este examen pueden variar dependiendo de factores como: edad, el género, el estado de fumador, la ovulación, el uso simultáneo de drogas, el ejercicio, los ritmos circadianos, la función renal y los estados de ayuno (Pasoff, 2013). Diagnóstico diferencial La radiación ionizante, posiblemente, conduce a una lesión tisular al crear una inflamación local, proceso que causa la muerte de los osteoblastos y previene la repoblación de componentes celulares de hueso. Estos eventos resultan en un hueso fibrótico con una reducción número de células vascularizadas y viables. Este tejido debilitado tiene un alto riesgo potencial de desarrollar osteoradionecrosis (ORN) y la ocurrencia de un trauma químico o físico mínimo puede desencadenar una respuesta inflamatoria tardía que conduce a la necrosis del tejido. Sin embargo, como lo mencionan Rollason et al. (2016), en su estudio, la ORN puede ocurrir espontáneamente sin trauma o infección local. Las altas tasas de radiación a las que se someten los pacientes con cáncer de cabeza y cuello son suficientes para la aparición de necrosis ósea. Por lo tanto, los autores enfatizaron la importancia de identificar ORN en etapa temprana. Además, las prótesis y los implantes dentales deben considerarse. Un factor de riesgo potencial para el desarrollo de ORN, puesto que el área irradiada sufre daños celulares y tisulares graves. La condición del huésped para recibir un implante no solo es desfavorable, sino que también contraindica tales procedimientos invasivos. Por otro lado, los pacientes en riesgo (terapia con BF) también pueden presentar condiciones clínicas asociadas que pueden ser confundidas con: osteítis alveolar, también llamada alveolo seco, que se produce posterior a la exodoncia, principalmente de los terceros molares inferiores en los cuales se presenta mayor incidencia. En teoría se puede tratar de una ausencia de coagulo o la formación del mismo, pero con lisis posterior a su aparición, siendo los principales factores etiológicos las infecciones bacterianas y la pobre higiene oral (Morales, 2010). Sinusitis dada por la inflamación de los senos paranasales, los cuales son cavidades huecas donde se puede acumular moco de manera crónica y éste es drenado hacía la cavidad nasal, pero se supera la homesostasis, se condensan y se acumulan provocando infección ya sea por bacterias, virus u hongos, generando dolor irradiado a la cavidad oral y estructuras de la cara. Finalmente, gingivitis, periodontitis, caries, patología periapical y disfunción temporomandibular, osteorradionecrosis, tumores óseos, metástasis de los mismos, los cuales deben usarse como diagnósticos diferenciales (Prado, Carrasco, & Prado, 2011). Tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares Tratamiento de la patología instaurada Estadio 1: − Sugerir, si fuera posible, la suspensión del aminobisfosfonato por parte del especialista que lo prescribió. − Pautar enjuagues con colutorio de clorhexidina al 0,12% o al 0,2% cada 12 horas durante 15 días. − Control evolutivo a los 15 días: Igual o menor tamaño de exposición que en el momento del diagnóstico: mantener la misma pauta durante otros 15 días. Incremento en el tamaño de la exposición, dolor o signos de infección: aplicar el tratamiento de estadio 2. − Diagnóstico, prevención y tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos. − Mejoría o resolución: sugerir al especialista correspondiente la restauración del aminobisfosfonato si la situación clínica del paciente lo aconseja. Estadio 2: − Cuantificación en milímetros del tamaño de la exposición. − Recomendar, si fuese posible, la suspensión del aminobisfosfonato por el especialista que lo prescribió. − Pautar enjuagues con colutorio de clorhexidina al 0,12% o al 0,2% cada 12 horas durante 15 días..

(14) − Administrar antibioterapia oral de manera empírica (mientras no se disponga de resultados de cultivo y antiobiograma). − Primera indicación: Amoxicilina/ácido clavulánico 2.000/125 mgrs. cada 12 horas, durante 15 días. En los protocolos de EEUU: Penicilina VK 500 mgrs. cada 8 horas. − Pacientes alérgicos a Penicilina: Levofloxacino 500 mgrs. cada 24 horas, durante 15 días. Alternativa: Azitromicina. − Administrar anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) por víaoral. − Control evolutivo a los 15 días: • Menor tamaño de exposición, desaparición o mejoría del dolor, desaparición de los signos flogóticos: pasar a tratamiento de estadio 1. − Persistencia o agravamiento de la sintomatología: Mantener la misma pauta de tratamiento durante otros 15 días. Solicitar estudio complementario: TC (aunque se disponga de estudio previo). − Control evolutivo al mes: Desaparición del dolor, desaparición de los signos flogóticos: pasar a tratamiento de estadio 1. Promover, si la situación clínica lo requiere, la reincorporación del tratamiento con el aminobisfosfonato. Estadio 3: − Recomendar, si fuera posible, la suspensión del aminobisfosfonato por parte del especialista que lo prescribió. − Administrar antibioterapia oral y enjuagues con clorhexidina según la pauta recogida en el estadio 2 − Bajo anestesia local, si fuera posible, eliminar el secuestro óseo incluyendo, si precisara, la exodoncia de los dientes involucrados, irrigación del lecho quirúrgico con clorhexidina 0,12% y cierre del defecto con material reabsorbible. − Control evolutivo a los 15 días: • Evolución favorable: suspender la antibioterapia oral y los antiinflamatorios. Mantener los enjuagues con el colutorio. Aplicar rigurosamente las normas de prevención sobre los dientes remanentes. Control a los 15 días. • Evolución desfavorable (incremento en la exposición, dolor intenso, signos de infección): Mantener antibioterapia, enjuagues y anti-inflamatorios durante 15 días. − Control evolutivo al mes: (1) evolución favorable: Promover, si la situación clínica lo requiere, la reincorporación del tratamiento con el aminobisfosfonato. Aplicar rigurosamente las normas de prevención sobre dientes remanentes. (2) evolución desfavorable: Programar nueva cirugía, igualmente conservadora bajo anestesia local. (3) En circunstancias graves con fracaso de todas las medidas previas pueden plantearse situaciones complejas en las que puede proponerse cirugía alternativa, siempre lo más conservadora posible (Junquera & MartínGranizo, 2008). El tratamiento quirúrgico se debe retrasar en lo posible, reservándolo para los pacientes en estadio 3 de la enfermedad o con un secuestro bien definido (Cardona et al., 2009). Para los antirresortivos, especialmente para el Denosumab, que es más selectivo, se aconseja que el tiempo prudente de espera para intervención a nivel dental, principalmente las exodoncias o procedimientos invasivos, es de 1 año al término de la suspensión para su realización, puesto que su tiempo promedio de trazas en el cuerpo es menor, mientras que con los bofosfonatos el periodo que se propone es de 10 años por la biodispobilidad en el organismo. La terapia con oxígeno hiperbárico (OH) también se ha considerado como una opción viable. La racionalización de su uso terapéutico está determinada debido a que la apoptosis osteoclástica promovida por el nitrógeno de los Bf puede suprimirse mediante citoquinas osteoclastogénicas. Estas señales son conocidas por su sensibilidad al oxígeno (Ardila-Medina, 2010). Giribone y Catagnetto (2013) afirman que “cuando el médico tratante decide comenzar un tratamiento con éstos fármacos, es fundamental que los pacientes sean derivados al odontólogo, para comenzar con el protocolo preventivo” (p. 56). Todo lo anterior con la finalidad de eliminar focos infecciosos o que a futuro lo seas y, así, prevenirle al paciente una complicación cuando comience el tratamiento asociado con el consumo de los Bf y la morbilidad que pueda llegar a ocasionar la no prevención. Igualmente, dentro de todo lo documentado también se evidencia la importancia de verificar el riesgo-beneficio para los pacientes y la baja incidencia de la presencia de esta asociación (riesgo-beneficio), comparado con el no tener un medicamento que le ayude a disminuir la tasa de progresión de la enfermedad de base que pueda llevar al paciente a complicaciones extremas como: invalidez, minusvalía, costos elevados para el sistema de salud y un gran deterioro biopsicosocial. Se destaca que la osteonecrosis de los maxilares puede manifestarse de manera espontánea ante la presencia de diferentes factores de riesgo, no todos asociado o inducidos por los Bf. Los.

(15) resultados en salud son devastadores cuando se presentan estas reacciones adversas y la falta de identificación temprana de la exposición ósea, no solo por lo que implica a nivel estructural, sino por lo que implica en el deterioro de la calidad de vida y el desarrollo de las actividades básicas cotidianas. Esto se hace cada vez más preocupante, dado lo importante del uso de estos medicamentos para: mejorar la progresión; minimizar la morbimortalidad asociada a fracturas; disminuir la velocidad de progresión de la osteoporosis o deterioro del hueso por una patología osteolítica, causada por el aumento en la expectativa de vida, lo cual ha generado una inversión en la pirámide poblacional, produciendo la longevidad. Con esta mayor exposición a diferentes patologías, los avances científicos y el llamado encarnizamiento terapéutico prolongan la vida. Por lo tanto, cada día serán mayores las prescripciones de los medicamentos y, consecuentemente, el riesgo de complicación de los pacientes. Es vital ser incisivos en la relación riesgo-beneficio tanto en el corto como en el largo plazo. El conocimiento de reacción adversa al consumo de los Bf y un tratamiento establecido, protocolizado y adecuado de la osteonecrosis de maxilares asociado con el consumo de los Bf son un punto importante para continuar estudios enfocados en la prevención como al tratamiento y para tener un consenso mundial sobre el abordaje de los pacientes consumidores de Bf. Por ejemplo, la revisión inicial por un odontólogo para verificar el estado de la cavidad oral y sus estructuras de sostén. Asimismo, la posibilidad de intervenir en caso de hallazgos patológicos antes del inicio del tratamiento, como la realización de exodoncias, o tratamientos endodonticos, ajustes de prótesis dentales, si es necesario el cambio, entre otros. También continuar con medidas preventivas en aquellos pacientes que estén tratados con este medicamento como chequeos cada 6 meses, revisión de prótesis removible y evitar lesiones en la mucosa. Si es estrictamente necesario un tratamiento quirúrgico, se debe suspender el medicamento 3 meses antes de realizarlo. Es de suma importancia conocer el manejo, dado que no se encuentra estandarizado un protocolo, sino que el tratamiento depende de cada caso. Lo más importante es indagar y realizar una buena anamnesis al paciente sea donde consulte por primera vez, odontólogo y/o médico, teniendo presente que debe ser un trabajo interdisciplinar. De esta manera se debe educar el paciente de una posible patología, sobre los síntomas y las consecuencias. Teniendo principalmente claro que el profesional conozca y se encuentre actualizado frente al tema. Picardo, Rodríguez y Rey (2014) advierten la importancia de seguir protocolos de atención clínica para este tipo de pacientes. Ponen como referencia el Canadian Consensus Practice Guidelines for Bisphosphonate Associated Osteonecrosis of the Jaw (2008), en el que se establecen recomendaciones de atención odontológica pre, post y durante el tratamiento con Bf, la cual debiera llevarse a cabo para una correcta atención clínica. Se insiste de manera vehemente en los profesionales de salud sobre la información que se le brinda al paciente, como el adecuado diligenciamiento de la historia clínica, en donde se consignen de manera apropiada y estricta todos los antecedentes patológicos, hospitalizaciones, farmacológicos (especial énfasis), reacciones adversas a medicamentos, procedimientos quirúrgicos realizados, historia ginecológica donde se vislumbre cambios estrógenos en la mujer y, de cierto modo la caracterización de la menopausia. Esto tiene el fin de tener datos suficientes que ayuden a realizar una impresión diagnóstica acertada e inferir los factores de riesgo intrínsecos y extrínsecos de cada individuo desde la perspectiva global de salud. Justificación Marx et al. (2005) publicaron una serie de 36 casos de exposición ósea maxilar o mandibular por Bf. Desde entonces se han comunicado numerosos casos y todavía resta esperar muchos más, dada la amplia difusión de estos fármacos entre la población. Giribone y Catagnetto (2013) afirman que “cuando el médico tratante decide comenzar un tratamiento con éstos fármacos, es fundamental que los pacientes sean derivados al odontólogo, para comenzar con el protocolo preventivo” (p. 56). Todo lo anterior se realiza con la finalidad de eliminar focos infecciosos y, así, evitarle al paciente una complicación cuando comience el tratamiento con Bf, pues los resultados en salud son devastadores cuando se presentan estas reacciones adversas y no se identifican tempranamente los signos y síntomas, no solo por lo que implica a nivel estructural al perder tejido óseo, sino por el deterioro de la calidad de vida y desarrollo de las actividades básicas cotidianas. Surgen muchos interrogantes cuando se trata un paciente con secuelas tanto funcionales como estructurales importantes y secundarias al uso de Bf, y todo lo que se debe realizar frente a este paciente que produce un costo social, psicológico y económico para la población y, en general, su incidencia en el personal de salud. Y aún más teniendo en cuenta el aumento del consumo de los mismos para las enfermedades que producen fragilidad ósea, ya sea por desgaste,.

(16) por la edad, o por historia natural de la enfermedad secundaria a patológicas ostelíticas, siendo los Bf los medicamentos considerados como Gold estándar para el manejo de dichas enfermedades. Cada vez se tiene una población más envejecida, lo cual genera un fenómeno de inversión de la pirámide poblacional, lo que finalmente se traduce en un mayor número de personas que pueden contar con enfermedades crónicas, emergentes y dadas por la misma edad como la osteoporosis. Giribone y Catagnetto (2013) revisaron un estudio que se realizó en 2005 donde se describían 200 millones de prescripciones a nivel mundial, de las cuales 39 millones fueron consumo por vía oral y, que, además, durante los últimos 7 años anteriores a su estudio, fueron reportados más de 4000 casos de osteonecrosis de maxilares (ONMB), sabiendo que algunos de los casos son informados y que existe un subregistro muy grande y secundario sobre el desconocimiento que se tiene a nivel mundial por los médicos y odontólogos de la reacción adversa hacia estos medicamentos. Es claro y determinante que, si no se conoce y se aprende a identificar, nunca se hará un diagnóstico acertado y, por ende, terminará siendo parte de la estadística de otras patologías asociadas a la ONMB, teniendo en cuenta que también podría darse un diagnóstico en etapas tardías donde el tratamiento es resección total o parcial del hueso. Otro factor determinante y que genera discusión desde todos los puntos de vista y para todas las patologías, es el cambio de los estilos de vida como sedentarismo, consumo de sustancias psicoactivas, cigarrillo, enfermedades crónicas como HTA y DM, así como Obesidad (enfermedad del nuevo siglo), entre otras, hacen que se incrementen los factores de riesgo para fragilidad ósea. Allais, Oliveros, Ingberg, Juncosa y Maurette (2015) afirman en su estudio que, si los especialistas tuvieran un dominio absoluto de la acción y las consecuencias de estos medicamentos, se podrían prevenir tratamientos invasivos por el odontólogo tratante o, en su defecto, realizar dichos tratamientos previos a la medicación con Bf, así como debe existir una interconsulta previa entre el médico especialista y el odontólogo, para mejorar la calidad de tratamiento del paciente. Por lo anterior, es de vital importancia los estudios que se puedan realizar y que amplíen el conocimiento de la patología, pues si se desconoce la existencia de la asociación entre el consumo de Bf con la osteonecrosis de los maxilares, nunca podrá ser diagnosticada y, en efecto, no será tratada oportunamente. Conclusiones La identificación de las falencias frente al no diagnóstico temprano de las patologías es un punto de partida que se debe analizar para poder realizar abordajes multidisciplinarios y para verificar si la falta de conocimiento y la individualización de las áreas de la salud están afectando totalmente el paciente y aumentando la tasa de incidencia de la patología. Se debe identificar el nivel de conocimiento en la actualidad para realizar en el futuro no lejano planes de acción que apoyen la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de los pacientes consumidores de dichos medicamentos, provocando impacto no solo a nivel local, sino a nivel nacional. De esta manera se pueden crear protocolos claros para el consumo de los Bf y antirresortivos en general, asociados con las complicaciones que estos fármacos puedan representar para la salud de la población. La educación del paciente sobre los cuidados de salud oral y el conocimiento pleno de sus patologías y de los medicamentos que consume apoyaría el mejor método que es la prevención de la aparición de complicaciones o la realización de un diagnóstico temprano de la ONMB, dado que, como lo describen García-Martínez et al. (2017), “la educación para la salud resulta capital cuando las complicaciones derivadas de un tratamiento farmacológico pueden mitigarse mediante el control de factores de riesgo modificables que contribuyen a su aparición, como acontece en la osteonecrosis de maxilares” (p. 3). Finalmente, se deben continuar con investigaciones que ayuden a esclarecer los factores de riesgo propios de la ONMB desencadenados por el uso de Bf, lo que influiría positivamente en el aprendizaje y la culturización de los profesionales de la salud, médicos y odontólogos, al iniciar tratamientos con medicamentos antirresortivos, principalmente, al usar los Bf Lo más importante es indagar y realizar una buena anamnesis al paciente, sea donde consulte por primera vez, odontólogo y/o médico, teniendo presente que debe ser un trabajo interdisciplinar y, de esta manera, educar el paciente de una posible patología, los síntomas y sus consecuencias. Se debe considerar que el profesional conozca y se encuentre actualizado frente al tema. El conocimiento tanto de reacción adversa al consumo de los Bf como de un tratamiento establecido, protocolizado y adecuado de la ONMB son un punto importante para iniciar estudios enfocados en la prevención como al tratamiento y tener un consenso mundial sobre el abordaje de los pacientes consumidores de Bf. Por ejemplo, revisión inicial por odontólogo para verificar estado de la cavidad oral y sus estructuras de sostén. Asimismo, poder intervenir en caso de hallazgos patológicos antes del inicio del tratamiento como la realización de exodoncias o.

(17) tratamientos endodonticos, ajustes de prótesis dentales, si es necesario el cambio. También continuar con medidas preventivas en aquellos pacientes que estén tratados con este medicamento, como chequeos cada 6 meses, revisión de prótesis removible y evitar lesiones en la mucosa. Si es estrictamente necesario un tratamiento quirúrgico se debe suspender el medicamento 3 meses antes de realizarlo. Es de suma importancia conocer el manejo, dado que no se encuentra estandarizado un protocolo, sino que el tratamiento se establece dependiendo de cada caso en especial.. Referencias Aghaloo, T. L., Kang, B., Sung, E. C., Shoff, M., Ronconi, M., Gotcher, J. E., ... & Tetradis, S. (2011). Periodontal disease and bisphosphonates induce osteonecrosis of the jaws in the rat. Journal of Bone and Mineral Research, 26(8), 1871-1882. Allais, M., Oliveros, L. G., Ingberg, E., Juncosa, A. C., & Maurette, P. E. (2015). ¿Qué saben los médicos especialistas sobre la relación entre bifosfonatos y osteonecrosis maxilar? Acta odontológica venezolana, 53(2), 11-12. Ardila Medina, C. M. (2010). Alternativas de tratamiento para la osteonecrosis de los maxilares asociada a bisfosfonatos. Avances en Odontoestomatología, 26(3), 153-159. Black, D. M., & Rosen, C. J. (2016). Postmenopausal osteoporosis. The New England Journal of Medicine, 374(3), 254-262. Bugueno, J. M., & Migliorati, C. A. (2017). AAOM clinical practice statement Subject: The use of serum C-terminal telopeptide cross-link of type 1 collagen (CTX) testing in predicting risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ). Cardona, F., Bagán, J. V., Sáinz, E., Figuerido, J., Giner, F., & Vidán, F. J. (2009, December). Osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos: Actualización y puesta al día. In Anales del Sistema Sanitario de Navarra (Vol. 32, No. 3, pp. 423-437). Cawson, R. A. (2018). Cawson. Fundamentos de medicina y patología oral. Elsevier Health Sciences. Cortés-Motta, M. C., & Fernández-Grisales, R. (2016). Osteonecrosis de los maxilares: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento. Revista CES Odontología, 29(2), 2. Dodson, T. B. (2015). The frequency of medication-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors. Oral and Maxillofacial Surgery Clinics, 27(4), 509-516. Erviti, J. (2003). Utilización de fármacos para la osteoporosis. In Anales del Sistema Sanitario de Navarra (Vol. 26, pp. 107-121). Gobierno de Navarra. Departamento de Salud. García-Martínez, L., Martín-Payo, R., Pelaz-García, A., Sierra-Vega, M., & Junquera-Gutiérrez, L. M. (2017). Intervención para la mejora del conocimiento de los factores de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis maxilar en pacientes a tratamiento con bisfosfonatos. Ensayo clínico aleatorizado. Enfermería Clínica, 27(6), 352-360. Giribone, J., & Catagnetto, P. (2013). Osteonecrosis de los maxilares inducida por bifosfonatos: lo que el odontólogo debe saber hoy: pautas y protocolos. Odontoestomatología, 15(21), 45-58. Isaza, C. A., Isaza, G., Fuentes, J., & Marulanda, T. (2008). Fundamentos de farmacología en terapéutica, (Quinta edición). Postergraph: Pereira. Jaimes, M., Chaves Netto, H. D. M., Olate, S., Chaves, M. M. G. A., & Barbosa, A. J. R. (2008) Bifosfonatos asociado a osteonecrosis de los maxilares. International Journal of Morphology, 26(3) 681-688. Jeong, H. G., Hwang, J. J., Lee, J. H., Kim, Y. H., Na, J. Y., & Han, S. S. (2017). Risk factors of osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in osteoporotic patients on oral bisphosphonates. Imaging science in dentistry, 47(1), 45-50. Jiménez, P. J., & Vara, J. C. (2008). Bisfosfonatos: farmacología y osteonecrosis maxilar. Gaceta Dental. 228-237. Junquera, L. M., & Martín-Granizo, R. (2008). Diagnóstico, prevención y tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares por bisfosfonatos: Recomendaciones de la Sociedad Española de Cirugía Oral y Maxilofacial (SECOM). Revista Española de Cirugía Oral y Maxilofacial, 30(3), 145-156. Kang, B., Cheong, S., Chaichanasakul, T., Bezouglaia, O., Atti, E., Dry, S. M., ... & Tetradis, S. (2013). Periapical disease and bisphosphonates induce osteonecrosis of the jaws in mice. Journal of Bone and Mineral Research, 28(7), 1631-1640..