Hirsutismo y virilización común en ginecología endocrina

(1)

Hirsutismo y virilización común en ginecología endocrina

Ariel Iván Ruiz Parra MD, MSc.

Ginecólogo Endocrinólogo

Profesor Titular

Departamento de Obstetricia y Ginecología e Instituto de Investigaciones Clínicas

Decano

Facultad de Medicina

Universidad Nacional de Colombia

(2)

Frecuencia

El hirsutismo es uno de los desórdenes más frecuentes en mujeres en edad reproductiva.

Prevalencia: ≈10% de la población.

Azziz R. The evaluation and management of hirsutism. Obstet Gynecol. 2003; 101: 995-1007.

Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewally D, Gambineri A, Kelestimur F, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen

Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod 2012; 18(2): 146-170.

(3)

DHEA

DHEA DHEA

DHEAS

DHEAS DHEAS

Δ4-A

Δ4-A Δ4-A

T

T E1

E1 E2

E2 DHT

100%

90%

50%

1/3 2/3

10%

Sulfotransferasa

Hidrólisis

(4)

Origen de los andrógenos en el folículo pilosebáceo

3β-HSD

17β-HSD

5α-R

(5)

Modificadores de la SHBG

Estrógenos Progesterona ACO

Hormona tiroidea Embarazo

Andrógenos Insulina

Glucocorticoides

Tejido adiposo en exceso Ausencia congénita

Hogeveen KN, Cousin P, Pugeat M, Dew- ailly D, Soudan B, Hammond GL.

Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction. J Clin Invest 2002;109:973-81.

(6)

Andrógenos y ciclo del folículo pilo-sebáceo

Rosenfield RJ. Hirsutism. N Engl J Med 2005; 353:2578-88.

(7)

Célula prepucial con diferenciación temprana.

Célula madurando.

(M: mitocondria, LD: gotas de lípidos, SER: reticulo endoplásmico liso, RER: retículo endoplásmico Rugoso, LY: lisosomas)

Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development.

Endocr Rev 2000; 21(4):363-92.

(8)

Fisiología

Andrógenos

Papila dérmica

Factores de crecimiento

Otras Cs. del folículo

piloso

Sebocitos

Proliferación

Aumenta efectos de

PPARγ

Diferenciación

Interacción

posreceptor

con derivados del

Ac. retinoico y GH

(9)

Etiología de los

(10)

• Andrógenos

• Anabólicos

• DHEA

• Ciclosporina

• Glucocorticoides

• Fenitoina,

• Ac. valpróico

• Minoxidil

• Periférico

(constitucional, familiar,

hipertricosis universal)

• Endocrinopatías (HiperPRL,

hipotiroidismo, IR, Cushing, acromegalia)

• Asociado (Desnutrición, anorexia

nerviosa, porfiria)

• Funcional (HSC, adrenarca

prematura)

• Tumoral

(adenoma, CA)

• Funcional (SOP, hipertecosis)

• Tumoral

(ginandroblastoma tecoma, Cs. de

Sertoli, Leydig o hilio)

Ovárico Supra- renal

Exógeno

Otros

(11)

SOP. Criterios de Rotterdam 1. Disfunción ovulatoria

2. Evidencia clínica o de laboratorio de hiperandrogenismo

(12)

3. Ovarios poliquísticos

(13)

Acné/hirsutismo y SOP

5α-

reductasa

Hiper- androgenismo

Insulina

IGF

Archer JS, Chang RJ. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndrome.

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18(5):737-54.

Falsetti L, Gambera A, Andrico S, et al. Acne and hirsutism in polycystic ovary syndrome:

clinical, endocrine-metabolic and ultrasonographic differences.

Gynecol Endocrinol 2002; 16(4):275-84.

(14)

Acantosis nigricans

(15)

Tumor androgénico

(16)

HSC VS (Paciente adulta)

(17)

Hermanos con HSC VS

(18)

http://www.verdelive.com/noticias/sindrome-de-cushing_sintomas/

(19)

Transexualismo. Andrógenos exógenos

IMI

(20)

(21)

Puntaje de Ferriman y Galley

(22)

Alopecia

(23)

(24)

Clasificación de Prader de los genitales ambiguos

I. Completamente femeninos.

II. Hipertrofia del clítoris.

III. II + fusión de labios mayores y seno urogenital.

IV. III + apariencia escrotal e hipospadias perineal.

V. Apariencia de genitales masculinos.

(25)

HSC

Prader II de genitales externos

(26)

HSC

Prader III de genitales externos

(27)

HSC

Prader III de genitales externos

Clitoromegalia

Fusión en la línea media

(28)

HSC

Prader IV de genitales externos

(29)

HSC

Prader V de genitales externos

(30)

• HC

• Periférico:

glucorónido de 3alfa-

androstanediol, HC.

• Endocrinopatías HC, PRL, TSH, PTOG, lípidos, F libre en orina 24 horas,

somatomedina C, HOMA?

• Asociado: HC

• 17-OH-P₄

• DHEA-S

• Testosterona

• Androstendiona

Ovárico Supra- renal

Exógeno

Otros

(31)

Un abordaje práctico

Analice los “marcadores” de los cuatro compatimentos

Testosterona

total DHEA-S

Historia clínica y examen físico

17-OH-P

₄

(32)

Un abordaje práctico (2)

Historia clínica y examen físico

Positiva para medicamentos

Sugestivos de S.

de Cushing

Cortisol libre en orina de 24 hs

>90 ug/dl

Cortisol en saliva 11 a 12 pm

>0.13 ug/dl

Cortisol sérico despierto a media noche >7.5 ug/dl

Probable S. de Cushing Antecedentes familiares,

ciclos

regulares/ovulatorios, laboratorios normales

Andrógenos exógenos Hirsutismo periférico

(33)

Un abordaje práctico (3)

Testosterona total

<200 ng/dl (ensayo directo)

Ovárico funcional (SOP, HAIR-AN, hipertecosis ovárica)

>200 ng/dl (ensayo directo)

Tumoral:

Ovárico (DHEAS normal)

o Suprarrenal

(DHEAS > 600 ug/dl)

(34)

Un abordaje práctico (4)

17-OH-P

₄

(fase folicular temprana)

<2 ng/ml

Descarta HSC (SOP)

Prueba de ACTH

>8 ng/ml

Negativa

<1000 ng/dl

Positiva

>1000 ng/dl

HSC-NC

(35)

Un abordaje práctico (5)

DHEA-S

<600 ug/dl

Descarta origen suprarrenal (Hipertecosis, IR,

Tumor ovárico)

>600 ug/dL

(36)

Pruebas dinámicas

• Supresión:

^ACO

GnRHa

Dexametasona en dosis bajas

• Estimulación:

ACTH

GnRHa para 17α-OH-P ₄

CRH/Desmopresina

(37)

Pruebas de supresión

ACO o GnRHa

Suprimen

Hiperandrogenismo LH-dependiente

(SOP, HAIR-AN, hipertecosis ovárica)

No suprimen

Hiperandrogenismo LH-independiente

(Tumoral, HSC)

Dexametasona Dosis bajas

Suprime

Descarta S. de Cushing

No suprime

S. de Cushing

(obesidad,

depresión,

supresión

alcohólica)

(38)

Pruebas de estimulación

ACTH

Positiva

HSC-NC

Negativa

Descarta HSC-NC

GnRHa Para 17-OH-P

₄

Positiva

SOP

Negativa

Hiperandrogenismo

no ovárico

(39)

Pruebas de estimulación (2)

CRH/Desmopresina Para S. de Cushing con ACTH normal o elevada

Positiva

Enfermedad de

Cushing

Negativa

Tumor hipofisiario productor de ACTH o Producción ectópica de

ACTH/CRH

(40)

(41)

• Suspensión del medicamento si es posible

• Periférico: ACO, antiandrógenos

• Endocrinopatías:

tratar la causa (HiperPRL, hipotiroidismo, IR, Cushing, acromegalia)

• Asociado: tratar la causa

(Desnutrición, anorexia

nerviosa, porfiria)

• Funcional:

corticoides, ACO, antiandrógenos

• Tumoral: cirugía + antiandrógenos

• Funcional: ACO, espironolactona, otros

antiandrógenos, GnRHa

• Tumoral: Cirugía

Ovárico Supra- renal

Exógeno Otros

+/- Tratamientos cosméticos temporales o definitivos

(42)

Fundamentos del manejo farmacológico

Mejoría clínica de acné vulgaris

e hirsutismo

1.  Producción de andrógenos

2.  Fracción libre de T circulante

3. Limitar la bioactividad en

la unidad pilosebácea

Chuan S, Chang RJ. Polycystic Ovary Syndrome and Acne. Skin

Therapy Leter. 2011.

(43)

ACO

LH

SHBG Inhibición de

5-α-reductasa Inhibición competitiva del receptor androgénico

Rabe T, Kowald A, Ortmann J, et al. Inhibition of skin 5 alpha-reductase by oral contraceptive progestins in vitro.

Olutunmbi Y, et al. Adolescent Female Acne: Etiology and Management. BAJ Pediatr Adolesc Gynecol, 2008;21:171-176,

(44)

Progestinas antiandrogénicas

Drospirenona

Acetato de ciproterona

Clormadinona

(45)

Actividad antiandrogénica de las progestinas

Muhn P, Kattenmacher M, Beier S, Elger W, Shillinger E. Drospirenone:

a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity.

Pharmacological characterization in animal models. Contraception 1995; 51(2): 99-110.

(46)

Metformina vs. ACO para hirsutismo (puntaje)

Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson N, Moran LJ. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome.

Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2015 Art. No. CD005552. DOI: 10.1002/14651858.CD005552.pub1

(47)

Metformina vs. ACO para acné

(48)

Metformina vs. ACO para testosterona total sérica

(49)

Metformina vs. ACO para índice de testosterona libre

(50)

EE 20 ug/LNG 100 ug vs placebo Recuento de lesiones de acné

Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Garner SE. Píldoras anticonceptivas combinadas orales

para el tratamiento del acné. Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd.

Disponible en: http://www.update-software.com.

(Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

(51)

Espironolactona

Inhibición de

5-α-reductasa Inhibición competitiva del receptor androgénico Inhibición de la

P

₄₅₀

y

esteroidogénesis

Farquhar C, Lee O, Toomath R, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism

and/or acne. Cochrane Database Syst Rev (4):CD000194 (2003).

Hirsutismo: 100-300 mg/d

Acné: 50-100 mg/d

(52)

Flutamida

Antagonista del receptor androgénico Aumenta inactivación de As.

Thiboutot D, Chen W. Update and future of hormonal therapy in acne.

Dermatology 2003; 206(1):57-67.

Cusan L, Dupont A, Gomez JL, et al. Comparison of flutamide and spironolactone in the treatment of hirsutism: a randomized controlled trial. Fertil Steril 1994; 61(2):281-7.

Moghetti P, Tosi F, Tosti A, et al. Comparison of spironolactone, flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(1):89-94.

Muderris, II, Bayram F, Guven M. Treatment of hirsutism with lowest-dose flutamide (62.5 mg/day).

62.5-250 mg/d

(53)

Finasteride

Inhibición de la 5 α-reductasa 2

[menor inhibición de la isoenzima 1 (gl. Sebácea)]

Carmina E, Lobo RA. A comparison of the relative efficacy of antiandrogens for the treatment of acne in hyperandrogenic women.

Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57(2):231-4.

1-5 mg/d

(54)

Conclusiones

El hiperandrogenismo es un motivo de consulta ginecológica frecuente.

La mayoría de las veces la causa es funcional (ovárica o suprarrenal) o idiopática, pero deben descartarse causas tumorales.

Una aproximación diagnóstica práctica se basa en la HC, el EF y unas pocas determinaciones hormonales (T, 19-OH-P

₄

, DHEA-S).

El examen mas confiables es la Testosterona total.

Si hay estandarización y confiabilidad medir TL o FTI.

(55)

Conclusiones

En ambigüedad genital siempre se deben medir los andrógenos.

En hirsutismo medir andrógenos si es moderado a severo (FG > 15) o es de cualquier grado pero de comienzo súbito o de progresión rápida o

si se asocia con otros hallazgos.

• En acné se debe sospechar hiperandrogenismo cuando comienza

temprana (<8 años) o tardíamente (tercera década) o cuando persiste mas allá de 10 años.

• También cuando es resistente a la terapia apropiada.

• O aumenta severamente con el ciclo menstrual o se acompaña de

hirsutismo u oligomenorrea.

(56)

Conclusiones

• En ocasiones el acné leve o moderado pueden ser la única manifestación de hiperandrogenemia.

El tratamiento del hiperandrogenismo depende de la causa; en ocasiones se requiere el tratamiento quirúrgico de tumores, suspender medicamentos androgénicos, tratar la hiperPRL, el hipertiroidismo, la anorexia nervosa)

Generalmente el manejo es multimodal e interdisciplinario (ACO, antiandrógenos, sensibilizantes a la insulina,

corticoides, tratamientos locales y terapias cosméticas).

.

(57)