CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DE ESTUDIOS AVANZADOS DEL INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
SEDE SUR
DEPARTAMENTO DE FARMACOBIOLOGÍA
EFECTO DEL 17β-ESTRADIOL SOBRE LA FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES GABAA 6 EN UN MODELO DE FIBROMIALGIA
EN RATAS
Tesis que presenta
Lic. en Biol. Miguel Ángel Gutiérrez Agredano
Para obtener el grado de
Maestro en Ciencias en
Neurofarmacología y Terapéutica Experimental
Directores de Tesis Dr. Vinicio Granados Soto Dr. José Alonso Fernández Guasti
Ciudad de México Abril, 2022
La parte experimental de esta tesis se desarrolló en el Laboratorio de Neurobiología del Dolor (No. 12) bajo la dirección del Dr. Vinicio Granados Soto y en el Laboratorio de Farmacología Conductual (No. 16) bajo la dirección del Dr. José Alonso Fernández Guasti. Ambos laboratorios pertenecen al Departamento de Farmacobiología del Centro de Investigación y Estudios Avanzados (Cinvestav), Sede Sur.
Durante la realización de este trabajo se contó con el apoyo de la beca de maestría No. 1008807 y el proyecto A1-S-40015, otorgados por el Conacyt. Además, se contó con el apoyo del proyecto SEP-Cinvestav 127.
“Si quieres entender el universo, piensa en energía, frecuencia y vibración”
Nikola Tesla
AGRADECIMIENTOS
Agradezco al Cinvestav, Sede Sur, por permitir mi formación académica y ofrecerme sus instalaciones para el desarrollo de mi trabajo experimental.
Al Conacyt, por la beca que me fue otorgada para llevar a cabo mis estudios.
Al Dr. Vinicio Granados Soto, quien me aceptó como miembro del Laboratorio de Neurobiología del Dolor (No. 12), me brindó el equipo necesario para realizar los experimentos y dirigió mi tesis. Gracias por compartir su conocimiento y motivarme a mejorar siempre.
Al Dr. José Alonso Fernández Guasti por aceptarme como parte de su equipo en el Laboratorio de Farmacología Conductual (No. 16). Gracias por todo su apoyo en la dirección de mi tesis, por sus sabios consejos y su disposición.
Gracias a mis sinodales, la Dra. María Eva González Trujano y la Dra. Carolina López Rubalcava por sus comentarios y sugerencias que enriquecieron mi trabajo.
A mis compañeros del laboratorio 12, Erick Rodríguez Palma, Yarim De la Luz Cuellar y Úrzula Franco Enzástiga por todo el apoyo que me brindaron en la ejecución de mis experimentos y la buena disposición para ayudarme a resolver las dudas que surgieron en el camino. También agradezco a Enrique Villanueva Solís por sus enseñanzas, fueron de gran ayuda para mi formación.
Agradezco a mis compañeras del laboratorio 16, Abigail Hernández Munive, Adriana Álvarez Silva y Alejandra Hernández González por toda la ayuda que me brindaron y por compartir sus conocimientos y experiencias. Agradezco a Blanca Nelly por enseñarme a realizar las cirugías de mis animales y apoyarme siempre. A Rebeca Reyes por brindarme su amistad y darme ánimos en tiempos difíciles. Y también quiero agradecer al Dr. Alberto Hernandez por su gran disposición para asesorarme en temas relacionados con la fibromialgia.
Al colegio de profesores, por el privilegio de aprender de grandes investigadores.
Al personal del bioterio, que siempre me atendió con amabilidad y respeto.
A Tara y a Travis, por alegrar mis días con su compañía.
A todas las personas que contribuyeron en concretar este trabajo.
Y a todos los animales que han permitido el desarrollo científico.
DEDICATORIAS
Dedico este trabajo a mis padres Miguel Gutiérrez Ortiz y Rosa Elena Agredano Medina, por creer en mí y darme todo su apoyo. Gracias por la educación que me han otorgado, por todo el amor y sus valiosos consejos. Estoy muy agradecido con ustedes.
A Raquel Lozano González quien me ha acompañado durante todo el proceso, por todo su apoyo y cariño.
A mis profesores, quienes han cultivado en mí el gusto por la ciencia.
A mis familiares y amigos que me han alentado y con quienes he compartido buenos momentos.
ÍNDICE GENERAL
ÍNDICE DE FIGURAS ... I ÍNDICE DE TABLAS ... IV LISTA DE ABREVIATURAS ... V RESUMEN ... VII ABSTRACT ... VIII
1. Introducción ... 1
1.1 Dolor ... 1
1.1.1 Clasificación del dolor ... 1
1.1.2 Nocicepción... 6
1.1.3 Modulación ascendente del dolor ... 9
1.1.4 Modulación descendente del dolor ... 10
1.2 El panorama del dolor disfuncional ... 11
1.2.1 Sensibilización ... 12
1.2.2 Sensibilización periférica ... 12
1.2.3 Sensibilización central ... 13
1.2.4 Inhibición espinal ... 13
2. Fibromialgia ... 15
2.1 Evaluación y diagnóstico de la fibromialgia ... 17
2.2 Estrategias terapéuticas de la fibromialgia ... 20
2.2.1 Estrategias farmacológicas de tratamiento ... 20
2.2.2 Estrategias no farmacológicas de tratamiento ... 24
2.3 Modelos animales para estudiar la fibromialgia ... 26
2.4 Hormonas sexuales y dolor ... 31
2.4.1 Diferencias sexuales y fibromialgia ... 33
3. El Sistema GABAérgico en el dolor tipo fibromialgia... 35
3.1 Sistema GABAérgico ... 35
3.1.1 Biosíntesis de GABA ... 39
3.1.2 Transporte y liberación de GABA ... 40
3.1.3 Recaptura y metabolismo de GABA ... 40
3.2 Receptores GABA ... 41
3.2.1 Receptores GABAA sinápticos y extrasinápticos ... 42
3.2.2 Receptores GABAA 6 ... 45
4. Hipótesis ... 47
5. Objetivo general ... 47
6. Objetivos específicos ... 47
6.1 Objetivo 1 ... 47
6.2 Objetivo 2 ... 47
6.3 Objetivo 3 ... 47
7. Materiales y métodos ... 48
7.1 Animales ... 48
7.2 Fármacos ... 48
7.3 Modelo de fibromialgia inducido por reserpina ... 49
7.4 Ovariectomía ... 49
7.5 Evaluación del efecto del PZ-ll-029 en la alodinia táctil ... 49
7.6 Análisis estadístico ... 50
8. Diseño experimental ... 51
8.1 Modelo de fibromialgia inducido por reserpina ... 51
8.2 Efecto antialodínico del PZ-II-029en ratas hembra y macho con fibromialgia experimental ... 52
8.3 Efecto de la ovariectomía sobre la actividad antialodínica de PZ-ll-029 en el modelo de fibromialgia inducido por reserpina ... 53
8.4 Participación del 17β-estradiolen el efecto antinociceptivo del PZ-II-029 en el modelo de fibromialgia inducido por reserpina ... 55
8.5 Curva dosis-respuesta del 17β-estradiolen el efecto de PZ-II-029 en el modelo de fibromialgia inducido por reserpina ... 57
8.6 Acción del 17β-estradiol (10 µg) sobre el efecto de diferentes dosis de PZ-II- 029 en el modelo de fibromialgia inducido por reserpina ... 58
9. Resultados ... 60
9.1 Modelo de fibromialgia ... 60
9.2 Efecto antialodínico del PZ-ll-029 en ratas hembra y macho con fibromialgia experimental ... 61
9.3 Efecto de la ovariectomía sobre la actividad antialodínica del PZ-ll-029 en el modelo de fibromialgia experimental ... 63
9.4 Efecto de la restitución de 17β-estradiolsobre el efecto antialodínico del PZ-
II-029 en ratas con fibromialgia experimental ... 65
9.5 Efecto de dosis crecientes de 17β-estradiolen la actividad antialodínica del PZ-II-029 en ratas con fibromialgia experimental ... 67
9.6 Efecto de la restitución con dosis fijas de 17β-estradiol sobre el efecto antialodínico del PZ-II-029 en ratas con fibromialgia experimental ... 69
10. Discusión ... 71
10.1 La inyección de reserpina induce alodinia táctil en ratas ... 71
10.2 La activación de los receptores GABAA 6 a nivel espinal reduce la alodinia en ratas con fibromialgia experimental de una manera dependiente del sexo ... 73
10.3 El efecto antinociceptivo de los receptores GABAA 6 en las hembras depende parcialmente del 17β-estradiol ... 75
11. Conclusiones ... 77
12. Perspectivas ... 78
13. Referencias ... 79
I ÍNDICE DE FIGURAS
Fig. 1 Dolor nociceptivo………..3
Fig. 2 Dolor inflamatorio……….4
Fig. 3 Dolor neuropático……….5
Fig. 4 Dolor disfuncional……….5
Fig. 5 Estructura general de los nociceptores………6
Fig. 6 Fibras aferentes primarias………..7
Fig. 7 Vías y estructuras implicadas en la nocicepción………...9
Fig. 8 Puntos sensibles de pacientes con fibromialgia incluidos en el IDG.…...18
Fig. 9 Mecanismos propuestos que participan en la inducción del modelo de fibromialgia inducido por reserpina………...…..32
Fig. 10 Los cotransportadores NKCC1 y KCC2 regulan el flujo y gradiente de concentración de Cl- ………...36
Fig. 11 Sistema de señalización GABAérgica………...38
Fig. 12 Biosíntesis de GABA………....39
Fig. 13 Receptores GABAA………..…....43
Fig. 14 Receptores GABAA sinápticos y extrasinápticos………...44
Fig. 15 Esquema de administración de reserpina y ácido acético glacial………...51
Fig. 16 Diseño experimental del modelo de fibromialgia inducido por reserpina…..51
Fig. 17 Administración de PZ-ll-029 o DSMO al 30% a ratas reserpinizadas o administradas con ácido acético glacial………...52
Fig. 18 Evaluación de la alodinia táctil en ratas reserpinizadas y administradas con PZ-ll-029 o DMSO al 30%...53
Fig. 19 Diseño experimental de la comparación del efecto de PZ-ll-029 (100 nmoles) entre animales reserpinizados vs ovariectomizados y reserpinizadas…….………..54
II Fig. 20 Evaluación del efecto del PZ-ll-029 (100 nmoles) entre ratas reserpinizadas vs ratas ovariectomizadas y reserpinizadas………...54 Fig. 21 Administración del tratamiento crónico o agudo de 17β-estradiol en ratas ovariectomizadas, reserpinizadas y tratadas con PZ-ll-029 (100 nmoles)………….56 Fig. 22 Evaluación de la alodinia táctil en ratas ovariectomizadas, reserpinizadas y administradas con el tratamiento crónico o agudo de 17β-estradiol, tratadas con PZ- ll-029 (100 nmoles)………56 Fig. 23 Administración de 17β-estradiol en ratas ovariectomizadas, reserpinizadas y tratadas con PZ-ll-029 (100 nmoles)……….57 Fig. 24 Evaluación de la alodinia táctil en ratas ovariectomizadas, reserpinizadas, administradas con diferentes dosis de 17β-estradiol y PZ-ll-029 (100 nmoles)……58 Fig. 25 Administración de 17β-estradiol (10 µg) en ratas reserpinizadas y tratadas con PZ-ll-029 (1, 10 o 100 nmoles)………..59 Fig. 26 Evaluación de la alodinia táctil en ratas ovariectomizadas, reserpinizadas, administradas con 17β-estradiol (10 µg) y PZ-ll-029 (1, 10 o 100 nmoles)…………59 Fig. 27 La administración de reserpina induce alodinia táctil en las patas derecha e izquierda de ratas hembras (A) y machos (B)……….60 Fig. 28 Análisis del área bajo la curva de la alodinia táctil inducida por reserpina en las patas derecha e izquierda de ratas hembras (A) y machos (B) ……….61 Fig. 29 Efecto del sexo en la eficacia del PZ-ll-029 en ratas hembras y machos reserpinizadas………62 Fig. 30 Análisis del área bajo la curva del efecto del PZ-ll-029 en ratas hembras y machos reserpinizadas……….63 Fig. 31 Efecto de la ovariectomía sobre la acción antialodínica del PZ-ll-029 en ratas reserpinizadas………..……..64 Fig. 32 Análisis del área bajo la curva del efecto de la ovariectomía sobre la acción antialodínica del PZ-ll-029 en ratas reserpinizadas ………....65 Fig. 33 Efecto de los tratamientos agudo y crónico del 17β-estradiol sobre la acción antialodínica del PZ-ll-029 en ratas reserpinizadas………..………66 Fig. 34 Análisis del área bajo la curva del efecto de la restitución de 17β-estradiol en ratas ovariectomizadas y reserpinizadas………..67
III Fig. 35 Efecto de dosis crecientes de 17β-estradiol sobre la acción antialodínica del PZ-II-029 en ratas ovariectomizadas y reserpinizadas……….…68 Fig. 36 Análisis del área bajo la curva del efecto de diferentes dosis de 17β-estradiol sobre la acción antialodínica del PZ-II-029 en ratas ovariectomizadas y reserpinizadas……...68 Fig. 37 Efecto de una dosis fija de 17β-estradiol sobre la acción antialodínica del PZ-ll-029 en ratas ovariectomizadas y reserpinizadas………....69 Fig. 38 Análisis del área bajo la curva del efecto de una dosis fija de 17β-estradiol sobre la acción antialodínica del PZ-ll-029 en ratas ovariectomizadas y reserpinizadas………70
IV ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Frecuencia de síntomas concomitantes en pacientes con fibromialgia…15 Tabla 2. Criterios de diagnóstico de fibromialgia (2010)……….19 Tabla 3. Fármacos utilizados para el tratamiento de fibromialgia…………..……...24
Tabla 4. Similitudes entre la fibromialgia clínica vs fibromialgia experimental que contribuyen a la validez de apariencia, constructo y predictibilidad………..30
V LISTA DE ABREVIATURAS
[Cl-] Concentración de iones cloruro 5-HT Serotonina
5-HTT Transportador de serotonina AAG Ácido acético glacial
ABC Área bajo la curva
ACR Colegio Americano de Reumatología (por sus siglas en inglés) AGP Área gris periacueductal
AINEs Anti-inflamatorios no esteroideos ANOVA Análisis de Varianza
ASIC Canal iónico sensible a protones ATP Adenosina trifosfato
AV Aceite vegetal
AWMF Asociación de Sociedades Científicas Médicas en Alemania (por sus siglas en alemán)
Best1 Canal de bestrofina 1
CCC Cotransportador catión-cloruro
CIE Clasificación Internacional de Enfermedades DAP Despolarización de la aferente primaria DMSO Dimetilsulfóxido
E2 17β-estradiol EE Error estándar
EULAR Liga Europea Contra el Reumatismo (por sus siglas en inglés) FCN Factor de crecimiento nervioso
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos (por sus siglas en inglés) GABA Ácido gama-aminobutírico
GABAA Receptor ionotrópico del ácido gama-aminobutírico GABAA 5 Receptor GABAA que contiene la subunidad alfa 5 GABAA 6 Receptor GABAA que contiene la subunidad alfa 6 GABA-T GABA transaminasa
GAD Glutamato descarboxilasa GAT-1 Transportador de GABA-1 GAT-3 Transportador de GABA-3 GRD Ganglio de la raíz dorsal GS Glutamina sintetasa GT Ganglio del trigémino
HPA Eje hipotalámico-pituitaria-adrenal
IASP Asociación Internacional para el Estudio del Dolor IDG Índice de dolor generalizado
i.p. Intra peritoneal
ISRS Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
ISRSN Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina i.t. Intratecal
KCC2 Cotransportador K+-Cl- 2 MAOB Monoamino oxidasa B
VI MAP Modulador alostérico positivo
MOR Movimientos oculares rápidos MRV Médula rostral ventromedial
NA Noradrenalina
NKCC1 Cotransportador N+-K+-Cl- 1 NMDA N-metil-D-aspartato
NMR Núcleo magno del rafé
nM Nanomolar
NTs Neurotransmisores
OMS Organización Mundial de la Salud OVX Ovariectomizadas
PAG Glutaminasa activada por fosfato pH Potencial de hidrógeno
PZ PZ-ll-029
RES Grupo de ratas administradas con reserpina (1 mg/kg) durante 3 días consecutivos
S1 Corteza somatosensoria primaria S2 Corteza somatosensorial secundaria s.c. Subcutánea
SERT Transportadores de serotonina SNC Sistema nervioso central
SNP Sistema nervioso periférico SOL Sueño de ondas lentas
SS Escala de severidad de los síntomas TrKA Receptor tirosina-cinasa A
VGAT Transportador vesicular de GABA
VIAAT Transportador vesicular de aminoácidos vesiculares VMAT2 Transportador de monoaminas vesiculares tipo 2
VII RESUMEN
La fibromialgia es un síndrome caracterizado por la presencia de dolor crónico generalizado y síntomas comórbidos como trastornos del sueño, fatiga crónica, problemas cognitivos, ansiedad y depresión, entre otros. No se conoce su etiopatogenia, aunque se ha descubierto una serie de alteraciones fisiológicas en pacientes con fibromialgia que están relacionadas con la cronicidad del dolor y el mantenimiento de los síntomas comórbidos. En el sistema nervioso central (SNC) existen mecanismos que facilitan o inhiben la transmisión de señales nociceptivas.
La médula espinal es el primer sitio de relevo de la información nociceptiva, donde señales dolorosas son moduladas y transmitidas al cerebro. El sistema GABAérgico es el principal inhibidor de las señales nociceptivas de la médula espinal, por lo cual el decremento de la actividad GABAérgica, como ocurre en pacientes con fibromialgia, promueve la transmisión de señales dolorosas. La fibromialgia, al igual que otros trastornos de dolor crónico, afecta principalmente a las mujeres en comparación con los hombres. Aunque las diferencias sexuales en la percepción y cronicidad del dolor son multifactoriales, se ha reportado que las hormonas esteroideas participan en la modulación del dolor. En relación con esto, los síntomas dolorosos aumentan en mujeres con fibromialgia cuando los niveles de 17β- estradiol son bajos. Además, diversos estudios señalan que esta hormona ejerce funciones antinociceptivas tanto en pacientes con fibromialgia como en estudios preclínicos de fibromialgia y dolor crónico. Se sabe que el 17β-estradiol ejerce su efecto antinociceptivo mediante mecanismos genómicos y no genómicos.
Particularmente, se ha descubierto que puede alterar la expresión de receptores GABAA extrasinápticos. Los receptores GABAA extrasinápticos participan en la inhibición tónica y se caracterizan por la presencia de subunidades acompañados de dos subunidades 4 o 6 o en sustitución de la subunidad pueden contener la subunidad acompañado de 5. En esta tesis, se utilizó el PZ-ll-029, un modulador alostérico positivo (MAP) selectivo para los receptores GABAA 6. Se administró en la médula espinal (L4-L5) de ratas macho y hembra sometidas al modelo de fibromialgia inducido por reserpina y se evaluó su efecto analgésico sobre la alodinia táctil. El PZ-ll-029 produjo un efecto antialodínico mayor en las hembras que en los machos. Para estudiar si el 17β-estradiol está relacionada con las diferencias sexuales en el efecto antialodínico del PZ-ll-029, se probaron diferentes esquemas de administración de esta hormona en ratas ovariectomizadas (OVX). Los resultados mostraron que las ratas OVX reserpinizadas y administradas con dosis altas de 17β-estradiol mostraron un incremento en el efecto antialodínico del PZ-ll- 029 en forma dosis-dependiente. Nuestros datos permiten concluir que el 17β- estradiol modula el efecto antialodínico inducido por la activación de los receptores GABAA 6. Además, esta hormona contribuye a las diferencias nociceptivas observadas entre hembras y machos. Los datos sugieren que los receptores GABAA
6 podrían ser un blanco terapéutico para el tratamiento de la fibromialgia en mujeres.
VIII ABSTRACT
Fibromyalgia is a syndrome characterized by the presence of widespread chronic pain and comorbid symptoms such as sleep disorders, chronic fatigue, cognitive problems, anxiety, and depression, among others. The etiopathogenesis of this syndrome is unknown, however, some physiological alterations have been discovered in patients with fibromyalgia that are related with the chronicity of pain and the maintenance of comorbid symptoms. In the central nervous system (CNS) there are several mechanisms that facilitate or inhibit the transmission of nociceptive signals. The spinal cord is the first relay site of nociceptive information, where painful signals are modulated and transmitted to the brain. The GABAergic system is the main inhibitor of the nociceptive signals of the spinal cord, therefore the decrease in GABAergic activity, as occurs in patients with fibromyalgia, promotes the transmission of painful signals. Fibromyalgia, like other chronic pain disorders, mainly affects women compared to men. Although sex differences in pain perception and chronicity are multifactorial, steroid hormones have been reported to be involved in pain modulation. In line, in women with fibromyalgia pain increases when the levels of 17β-estradiol are low. In addition, various studies indicate that this hormone exerts antinociceptive effects in patients with fibromyalgia, in preclinical studies of fibromyalgia and in other chronic pain conditions. It is reported that 17β-estradiol exerts its antinociceptive effect through genomic and non-genomic mechanisms.
Particularly, it has been discovered that it can alter the expression of extra synaptic GABAA receptors. Extra synaptic GABAA receptors participate in tonic inhibition and are characterized by the presence of subunits accompanied by two subunits 4 or
6 or replacing the subunit may contain the subunit accompanied by 5. In the present thesis, PZ-ll-029 was used as a selective positive allosteric modulator (MAP) for GABAA 6 receptors. It was administered in the spinal cord (L4-L5) of male and female rats subjected to the reserpine-induced fibromyalgia model and its analgesic effect on tactile allodynia was evaluated. PZ-ll-029 produced a greater antiallodynic effect in female rats compared to males. To study if 17β-estradiol was related with the sex differences found in the antiallodynic effect of PZ-ll-029, different administration schedules of this hormone were tested in ovariectomized (OVX) rats.
The results showed that OVX rats treated with reserpine and administered with high doses of 17β-estradiol had an increase in the antiallodynic effect of PZ-ll-029 and this effect was dose-dependent. Our data allow to conclude that 17β-estradiol modulates the antiallodynic effect induced by activation of GABAA 6 receptors.
Moreover, this hormone might be responsible for the nociceptive differences between female and male rats. Data suggest that GABAA 6 receptors might be a therapeutic target for the treatment of fibromyalgia in women
1 1. Introducción
1.1 Dolor
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) define al dolor como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o similar a la asociada con, un daño tisular real o potencial” (Raja et al., 2020).
El dolor es un mecanismo de protección que se percibe como una sensación desagradable provocada por la presencia de estímulos aversivos que suponen un riesgo para el bienestar del sujeto que lo experimenta (Yam et al., 2018). La función biológica del dolor es salvaguardar la integridad del individuo (Walters y Williams, 2019). En condiciones fisiológicas, el dolor estimula respuestas motoras y conductas que evocan el cuidado y protección con la finalidad de evitar un daño más severo y permitir la recuperación de los tejidos, en este caso el dolor es adaptativo (Woolf, 2004; Grahek, 2007).
El dolor tiene una función protectora relevante. No obstante, en condiciones patológicas se trata de una respuesta anormal y maladaptativa que repercute en la salud del individuo y, por ende, en su calidad de vida (Breivik et al., 2006; DeSantana et al., 2013). Las sensaciones desagradables provocadas por el dolor incluyen sufrimiento, ansiedad, depresión y desesperación. Por consiguiente, el dolor se asocia con alguna patología. Las enfermedades asociadas con el dolor son una de las principales causas de visitas al médico en todo el mundo. Se estima que aproximadamente el 20% de la población adulta sufre de alguna condición dolorosa crónca con una mayor prevalencia en mujeres que en hombres y en ancianos que en jóvenes (Goldberg y McGee, 2011; Breivik et al., 2006).
1.1.1 Clasificación del dolor
Para estudiar y tratar el dolor es necesario conocer sus características desde distintas perspectivas. Entre ellas, se toma en cuenta la anatomía (área del cuerpo que percibe dolor), la etiología (causa del dolor), la intensidad (se suele describir a través de escalas numéricas o visuales) y la duración (agudo o crónico), entre otras (Orr et al., 2017).
2 De acuerdo con su duración, el dolor se clasifica en agudo y crónico.
Dolor agudo
El dolor agudo se presenta cuando hay un daño directo en el tejido o por inflamación (Woolf, 1995). El dolor agudo involucra la activación de nociceptores, dura menos de tres meses y se considera como una respuesta adaptativa que informa al cuerpo sobre la presencia de estímulos aversivos. Este tipo de dolor suele desaparecer cuando el tejido afectado se ha recuperado (Orr et al., 2017).
Dolor crónico
Este tipo de dolor se asocia con estados patológicos. El dolor crónico dura más de tres meses de manera continua o intermitente y suele persistir después del tiempo previsto de curación (Nugraha et al., 2019). Además, el dolor crónico se puede clasificar en primario, caracterizado por una alteración funcional de causa desconocida, como ocurre con la fibromialgia, y en secundario cuando se trata de un síntoma que da lugar a una condición clínica subyacente (Nugraha et al., 2019).
Se estima que aproximadamente el 38% de la población a nivel mundial sufre dolor crónico en un periodo mayor a 12 meses (Tsang, 2008). En términos de dolor crónico, la mayoría de los pacientes que lo padecen reaccionan pobremente al tratamiento. Dicha condición se encuentra estrechamente relacionada con la presencia de comorbilidades y una menor esperanza de vida (Torrence et al., 2010;
Bushnell et al., 2015).
De acuerdo con la undécima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-11) existen tres características principales del dolor crónico primario (Nicholas et al., 2019; Treede et al., 2019):
1) Dolor que persiste en una o más regiones anatómicas por al menos durante tres meses.
2) Presencia de angustia emocional significativa y discapacidad funcional.
3 3) Imposibilidad de explicar los síntomas mediante otro diagnóstico.
De acuerdo con su origen neurobiológico, el dolor se puede clasificar en nociceptivo, inflamatorio, neuropático y disfuncional (Woolf, 2004).
Dolor nociceptivo
El dolor nociceptivo (Fig. 1) es un sistema de alarma que detecta señales químicas, térmicas o mecánicas potencialmente dañinas a través de nociceptores cutáneos de alto umbral. Las señales son transducidas desde los nociceptores presentes en la terminal periférica al SNC mediante un proceso denominado nocicepción.
Fig. 1 Dolor nociceptivo. Los estímulos periféricos de alta intensidad ya sean de tipo térmico, mecánico o químico, activan los nociceptores presentes en los tejidos. La información nociceptiva se transmite a la médula espinal, donde las señales nociceptivas son moduladas y transmitidas a circuitos locales que generan respuestas autónomas y reflejos motores de retirada. A su vez, los estímulos dolorosos se propagan hacia el cerebro a través de regiones subcorticales y corticales específicas, las cuales procesan la información y provocan la sensación consciente del dolor. Modificado de Woolf, 2004.
El dolor nociceptivo es transitorio, activa al sistema autónomo e induce reflejos mecánicos de retirada, para evitar o reducir un daño en el tejido, por lo cual tiene una función adaptativa y constituye un mecanismo de supervivencia (Woolf, 2004).
4 Dolor inflamatorio
El dolor de tipo inflamatorio (Fig. 2) es consecuencia de un daño directo al tejido.
Los traumatismos, intervenciones quirúrgicas, disfunción metabólica, isquemia, infecciones o alteraciones inmunológicas pueden evocar respuestas celulares proinflamatorias que se asocian a estados hiperalgésicos.
Los procesos inflamatorios involucran la actividad coordinada de diversas estructuras de origen neuronal (aferentes primarias, ganglios sensoriales, médula espinal), así como de células del sistema inmune, endoteliales, epiteliales queratinocitos y fibroblastos (Guan et al., 2016).
La inflamación provoca hipersensibilidad de la zona afectada, por lo tanto promueve la reparación del tejido y conductas de protección y cuidado (Machelska et al., 2003;
Wolf, 2010).
Fig. 2. Dolor inflamatorio. Este tipo de dolor es consecuencia de un daño directo al tejido o por un proceso inflamatorio de diferente causa. La inflamación es provocada por células del sistema inmune en coordinación con células de diversos tejidos. La zona inflamada transmite información nociceptiva desde la periferia al SNC y manifiesta dolor espontáneo, hipersensibilidad, alodinia e hiperalgesia. Modificado de Woolf, 2004.
Dolor neuropático
El dolor neuropático (Fig. 3) es consecuencia del daño directo a los nervios sensoriales derivado de una lesión o enfermedad que afecta al sistema sensorial.
Existen diferentes mecanismos implicados en el dolor neuropático, tales como:
disfunción en la señalización de circuitos inhibidores y excitadores, alteración de
5 canales iónicos y desajustes en la modulación de neurotransmisores implicados en la modulación del dolor (Colloca et al., 2017).
El dolor neuropático carece de utilidad funcional y se considera como una enfermedad crónica e incapacitante (Woolf, 2004).
Fig. 3. Dolor neuropático. Este tipo de dolor es provocado por un daño directo del sistema nervioso o por un procesamiento anormal del sistema somatosensorial. La zona afectada presenta dolor espontáneo e hipersensibilidad persistente. Modificado de Woolf, 2004.
Dolor disfuncional
El dolor disfuncional (Fig. 4) se manifiesta cuando hay un procesamiento anormal de las señales nociceptivas y se produce dolor espontáneo, incluso cuando no existe un daño aparente como es el caso de la fibromialgia (Woolf, 2004).
Fig. 4. Dolor disfuncional. Este tipo de dolor es una respuesta patológica, se manifiesta a pesar de que no exista un daño aparente en los tejidos y es provocado por un procesamiento anormal del SNC. Las señales nociceptivas son amplificadas y los mecanismos inhibidores disminuyen, lo cual provoca estados de hipersensibilidad y dolor espontáneo. Modificado de Woolf, 2004.
6 1.1.2 Nocicepción
El dolor se refiere a la experiencia subjetiva de daño real o inminente, mientras que la nocicepción se refiere a la codificación y transmisión neuronal provocada por la presencia de estímulos dañinos o potencialmente dañinos (Mischkowski et al., 2018). Así, la nocicepción es el mecanismo mediante el cual se transmite la información nociva de la periferia al SNC. Esta información se detecta a través de la activación de los nociceptores (Broom, 2001; Sneddon, 2004).
Los nociceptores conforman un grupo de neuronas periféricas especializadas que reaccionan ante estímulos de alto umbral y que representan una amenaza potencial.
Los nociceptores se encuentran distribuidos en la piel, músculos, articulaciones y vísceras (Woolf y Ma, 2007). Por lo general, los nociceptores permanecen inactivos y se activan en presencia de estímulos que pueden ser mecánicos, térmicos o químicos (Woolf y Ma, 2007; Dubin y Patapountian, 2010).
Los nociceptores se componen de manera general (Fig. 5) por una terminal periférica presente en un cuerpo celular, que se encuentra en el ganglio de la raíz dorsal (GRD) o en el ganglio del trigémino (GT) y una terminal central que realiza sinapsis con las neuronas de segundo orden del SNC (Woolf y Ma, 2007).
Fig. 5. Estructura general de los nociceptores. Los nociceptores están compuestos por la terminal periférica que inerva al tejido diana y contiene receptores de alto umbral que transducen estímulos dañinos o potencialmente dañinos. Un axón, que transmite la información mediante potenciales de acción desde la periferia al SNC. Un cuerpo celular presente en el ganglio de la raíz dorsal y una terminal central, la cual transmite la información a neuronas de segundo de la medula espinal. Modificado de Woolf y Ma, 2007.
7 Diversos estudios han revelado la existencia de diferentes tipos de fibras aferentes primarias, las cuales transmiten información a una velocidad que depende de su calibre y grado de mielinización (Fig. 6). Las fibras de menor calibre, tipo C, son las más abundantes, carecen de mielina y, por lo tanto, transmiten información sensorial de manera lenta (0.4-1.4 m/s). Las fibras C en su mayoría son polimodales, por consiguiente, se activan por estímulos térmicos, mecánicos o químicos. Las fibras A están ligeramente mielinizadas, tienen un mayor calibre que las fibras C, transmiten información a una velocidad intermedia (12-30 m/s) y se activan por estímulos mecánicos y térmicos (Millan,1999; Dubin y Patapountian, 2010).
Las fibras A se dividen en dos tipos:
Tipo I: Son aquellas que responden a estímulos mecánicos y químicos, además su umbral de activación es alto ante estímulos térmicos (>53º C). Son fibras insensibles a la capsaicina.
Tipo ll: Estas fibras tienen un umbral térmico menor (43º C), responden a estímulos mecánicos y son sensibles a la capsaicina.
Por último, las fibras Aβ forman parte del sistema sensorial, pero no se consideran como neuronas nociceptivas, tienen un mayor calibre, se activan mediante estímulos mecánicos inocuos y están mielinizadas. Por lo tanto, su velocidad de conducción es rápida (30-100 m/s) (Millan,1999; Dubin y Patapountian, 2010).
Fig. 6. Fibras aferentes primarias. Este tipo de neuronas se clasifican de acuerdo con su grado de mielinización, velocidad de conducción y marcadores membranales. De tal
8 manera, las fibras Aβ son las fibras aferentes más gruesas, con mayor proporción de mielina y por ende transmiten la información más rápido a través de potenciales de acción.
Las fibras Aβ no transmiten información nociceptiva, sin embargo son sensibles a estímulos mecánicos y a la propiocepción. Las fibras A y las fibras C son nociceptivas ya que detectan estímulos de alto umbral de tipo mecánico, térmico o químico. Las fibras A se clasifican en tipo 1 sí son sensibles a temperaturas >53º C y son insensibles a la capsaicina, mientras que son de tipo 2 aquellas fibras con un menor umbral de activación térmico >43º C y que son sensibles a la capsaicina. Por último, las fibras C tienen un menor calibre, están ligeramente mielinizadas y suelen ser polimodales. Modificado de Tender et al., 2008.
La nocicepción está conformada por cuatro mecanismos principales (Woolf, 2004) (Fig. 7):
1) Transducción: Los nociceptores detectan estímulos potencialmente dañinos. Dichos estímulos pueden ser presión mecánica, mediadores inflamatorios (prostaglandinas, factor de crecimiento neural, citocinas, interleucinas, histamina), protones, adenosina trifosfato (ATP), substancia P y serotonina (5-HT), entre otros (Kirkpatrick et al., 2016).
Los receptores de las terminales periféricas transforman las señales nociceptivas en señales eléctricas.
2) Transmisión: Las señales eléctricas se transmiten como potenciales de acción desde la terminal periférica hacia el asta dorsal de la médula espinal.
La velocidad de la transmisión depende del calibre y el grado de mielinización de las fibras aferentes primarias.
3) Modulación: Proceso en el cual se amplifican o se inhiben las señales nociceptivas en el SNC.
4) Percepción: Las señales nociceptivas se transmiten hasta la médula espinal donde se procesa y transmite a diversas estructuras superiores como el tallo cerebral, el tálamo, el diencéfalo, la ínsula, la substancia gris periacueductal, la amígdala, el septum e hipotálamo, entre otros, donde la información nociceptiva se integra y percibe como dolor (Tracey y Mantyh, 2007).
9 Fig. 7. Vías y estructuras implicadas en la nocicepción. Los estímulos aversivos son transducidos en la terminal periférica de las fibras aferentes primarias. La información nociceptiva se transmite a la médula espinal donde ocurre la modulación. Posteriormente, las neuronas de segundo orden proyectan la información hacia centros supraespinales donde la señal es percibida como dolor. Modificado de Flaherty, 2013.
1.1.3 Modulación ascendente del dolor
Las señales nociceptivas de origen químico, térmico o mecánico se transmiten desde las neuronas aferentes primarias hacia el asta dorsal de la médula espinal donde se produce el primer relevo sináptico con neuronas de segundo orden. Las neuronas de segundo orden establecen conexiones con diferentes regiones del SNC como el tálamo, de donde establece contacto con las neuronas de tercer orden antes de enviar la información a centros superiores (Damien et al., 2018). La información nociceptiva se integra y modula en cada contacto sináptico al recibir influencia de señales inhibidoras y excitadoras (Marchand y Arsenault, 2002). El tálamo envía proyecciones hacia la corteza somatosensorial primaria y secundaria (S1 y S2), ambas regiones participan en la percepción, localización, y evaluación de la intensidad del dolor (Marchand, 2012; Brodin et al., 2016).
10 Los núcleos intralaminares del tálamo reciben aferencias de la vía espinotalámica y proyectan a estructuras del tallo encefálico y el sistema límbico incluyendo la corteza frontal, la corteza anterior del cíngulo y la corteza insular. La corteza insular envía información a la corteza S1 y S2 a zonas límbicas, como la amígdala y la corteza perirrinal (Marchand y Arsenault, 2002).
La vía espinoreticular se comunica con la amígdala, el núcleo accumbens, la corteza prefrontal e hipocampo, dichas áreas están involucradas en el procesamiento del componente emotivo afectivo que está implicado en la sensación desagradable del dolor (Marchand, 2012; Damien et al., 2018).
1.1.4 Modulación descendente del dolor
Una vez que la información nociceptiva se ha transmitido en las áreas corticales y subcorticales, como son la corteza anterior del cíngulo, la amígdala, el hipotálamo y el tálamo, los impulsos generados se integran en el área gris periacueductal (AGP) y la médula rostral ventromedial (MRV). La MRV se conforma por el núcleo magno del rafé y las formaciones reticulares serotoninérgicas. La MRV establece conexiones noradrenérgicas con el tálamo, la región parabraquial y el locus coeruleus; también contiene abundantes poblaciones inhibidoras GABAérgicas y glicinérgicas. Dichas neuronas establecen conexiones hacia la médula espinal (Hossaini et al., 2012; Ossipov et al., 2014).
La MRV ejerce una función inhibidora o excitadora. De acuerdo con la función que desempeñen las neuronas de la MRV se han descrito y clasificado tres poblaciones neuronales: ON, OFF y NEUTRAS. Las neuronas ON amplifican la transmisión nociceptiva, las neuronas OFF decrementan la transmisión nociceptiva, mientras que las neuronas NEUTRAS no responden a estímulos nociceptivos (Heinricher et al., 2009).
En condiciones normales las poblaciones ON y OFF interactúan de manera equilibrada. Sin embrago, en condiciones patológicas hay un desequilibrio en la activación de neuronas ON y OFF que da como resultado un aumento en la transmisión de señales nociceptivas y un decremento en la transmisión de señales
11 inhibidoras, lo que facilita que el dolor se transforme en crónico (Heinricher et al., 2009).
1.2 El panorama del dolor disfuncional
El dolor disfuncional comprende un conjunto de enfermedades cuya principal característica es la presencia de dolor a pesar de que no existe un daño aparente, o un proceso inflamatorio que alerte al organismo de amenazas que pongan en riesgo su integridad. Por lo tanto, carece de función protectora y se considera maladaptativo.
El dolor disfuncional es producto de un desajuste en la transmisión e integración de señales nociceptivas. Una característica esencial que manifiestan las personas aquejadas por dicha condición es la reducción en el umbral de respuesta al dolor provocado por presión mecánica. Si el umbral disminuye de manera pronunciada, por una parte, los estímulos inocuos pueden provocar dolor (alodinia) y, por otra parte, los estímulos que son nocivos pueden inducir dolor más duradero acompañado de una mayor intensidad (hiperalgesia) (Vierck, 2006). Su diagnóstico se basa principalmente en la sintomatología y comorbilidades. La etiología suele ser poco clara (Cabtree y Ganty, 2016).
Se estima que los síndromes de dolor disfuncional afectan a más del 15% de la población a nivel mundial y más del 50% de los pacientes continúan sintiendo dolor después de un año (Bourke et al., 2015; Cabtree y Ganty, 2016). En el dolor disfuncional se engloban diversas enfermedades como la fibromialgia, síndrome de colon irritable, síndrome de fatiga crónica, dolor de la articulación temporomandibular, dolor idiopático de espalda baja, síndrome de dolor miofacial y dolor pélvico crónico, entre otros (Bourke et al., 2015).
Algunos tratamientos farmacológicos como antidepresivos o antiepilépticos, empleados para tratar el dolor disfuncional, a menudo actúan mimetizando las acciones del sistema inhibidor descendente y son empleados en un intento por reestablecer el desequilibrio en la neurotransmisión que ocurre en procesos de sensibilización y facilitación de la transmisión nociceptiva (Kwiatek, 2017). Sin
12 embargo, dichos tratamientos no son eficaces en el 100% de los pacientes y esto ha impulsado la búsqueda de nuevos blancos farmacológicos.
Para tratar el dolor disfuncional es necesario conocer los mecanismos biológicos subyacentes. En general, dichos mecanismos son similares, de tal manera que, un paciente que padece una de las enfermedades crónicas ya referidas tiene mayor probabilidad de presentar alguna otra. Por ejemplo, se ha reportado que los pacientes que padecen fibromialgia o síndrome de fatiga crónica tienen aproximadamente el 50% de probabilidad de presentar el síndrome de colon irritable (Aaron y Buchwald, 2001; Whitehead et al., 2002).
El dolor disfuncional se manifiesta usualmente de manera persistente o recurrente, constituye una respuesta anormal del sistema nervioso e involucra mecanismos de sensibilización central que promueven la amplificación de las señales causantes de dolor y una atenuación o pérdida aparente de la inhibición descendente (Woolf, 2004). La sensibilización central no es unilateral e involucra componentes periféricos. La mayoría de los investigadores enfocan su atención en el SNC. Sin embargo, se han descrito mecanismos periféricos relacionados con la sintomatología de la fibromialgia (Siracusa et al., 2021; Nielsen y Henriksson, 2007).
1.2.1 Sensibilización
La hipersensibilidad al dolor se caracteriza por el aumento de la respuesta a estímulos nocivos (hiperalgesia) y la reducción del umbral de tal manera que los estimulo inocuos pueden generar dolor (alodinia). Estos cambios en la sensibilidad se producen por un aumento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias (sensibilización periférica) y del asta dorsal de la médula espinal (sensibilización central).
1.2.2 Sensibilización periférica
La sensibilización periférica es un mecanismo que ocurre como consecuencia de una lesión tisular. El daño al tejido promueve la liberación de sustancias proinflamatorias o pronociceptivas como son: histamina, 5-HT, bradicinina y prostaglandinas, entre otras. Dichas sustancias son capaces de activar y sensibilizar a los nociceptores, es decir, provocan un decremento en el umbral de respuesta, por lo que, la frecuencia de disparo aumenta (Basbaum et al., 2009). La inflamación
13 provoca cambios plásticos que incrementan la transmisión nociceptiva en las terminales periféricas (Woolf y Ma, 2007).
1.2.3 Sensibilización central
Durante la sensibilización central ocurren procesos de hiperexcitabilidad en el SNC que promueve la potenciación de las señales nociceptivas. Ésta se da como consecuencia de la estimulación repetida de la terminal periférica de las aferentes primarias. En este proceso, el umbral de disparo de las neuronas espinales disminuye. Por ende, se permite la entrada de estímulos de baja intensidad, lo cual, incrementa el número de potenciales de acción que se dirigen al asta dorsal de la médula espinal. Lo anterior, se debe a un aumento de la transmisión nociceptiva y a una disminución de la actividad inhibidora.
La sensibilización central se compone de dos fases principales:
1) La activación y fosforilación de receptores provoca cambios rápidos en la médula espinal que favorecen la transmisión de señales nociceptivas.
2) Depende de la transcripción de genes que inducen un aumento en la expresión de receptores membranales pronociceptivos (Costigan y Woolf, 2000).
1.2.4 Inhibición espinal
Además de los mecanismos que favorecen la transmisión de información nociceptiva como la sensibilización periférica y central, también existen otros que favorecen la transmisión de información nociceptiva mediante la pérdida de la inhibición espinal. La pérdida de la inhibición espinal favorece la sensibilización central y periférica (Caylor et al., 2019).
El primer relevo de información sensorial periférica transmitida por las fibras aferentes primarias ocurre en la médula espinal. Las interneuronas modulan la información nociceptiva en la médula espinal a través de mecanismos que amplifican o decrementan la transmisión de las señales nociceptivas antes de que la información sea procesada en el encéfalo. Lo anterior resulta en un aumento o disminución de la percepción del dolor (Damien et al., 2018).
14 Se ha demostrado que desajustes en los circuitos moduladores del dolor están relacionados con la cronicidad del dolor. La teoría de la compuerta propuesta por Ronald Melzalck y Patrick Wall establece que los estímulos no dolorosos transmitidos por las aferentes Aβ inhiben la transmisión nociceptiva mediante la activación de células inhibidoras. Asimismo, la transmisión de estímulos nociceptivos por las aferentes A y C inhiben a las células inhibidoras y, por lo tanto, facilitan la transmisión nociceptiva (Melzack y Wall, 1965). La teoría de la compuerta estableció las bases del estudio de la modulación del dolor.
La inhibición sináptica desempeña un papel importante para mantener el equilibrio en la transmisión nociceptiva. Existen dos mecanismos de inhibición sináptica, la fásica y la tónica. La inhibición fásica es consecuencia de la activación de receptores GABA y glicina localizados en la membrana postsináptica. En tanto que la inhibición tónica ocurre cuando bajas concentraciones de GABA activan a los receptores GABAA.La actividad de los receptores GABAA depende de su localización y de la concentración de iones cloruro [Cl-] (Bryson et al., 2020; Farrant y Nusser, 2005).
Se ha reportado que los pacientes con fibromialgia presentan una disminución en la inhibición GABAérgica a nivel central. Dicho fenómeno se ha propuesto como una de las causas fisiopatológicas implicadas en el mantenimiento de la cronicidad del dolor (Caylor et al., 2019; Stachowski y Dougherty, 2021). Además, la disminución de la transmisión GABAérgica en zonas corticales, como la ínsula y el giro cingulado de pacientes con fibromialgia se correlaciona con la disminución del umbral de respuesta ante estímulos mecánicos (Stachowski y Dougherty, 2021).
15 2. Fibromialgia
La fibromialgia es un síndrome donde se presenta dolor crónico generalizado. Los pacientes con fibromialgia reportan dolor persistente en zonas musculares específicas, el cual está relacionado con la sensibilización de vías nociceptivas del SNC. Existe evidencia de que los pacientes con fibromialgia muestran una disminución generalizada en su umbral de dolor y mayor sensibilidad a una amplia variedad de estímulos como el calor, el frío y la presión mecánica o la isquemia (Bradley, 2009; Clauw, 2014). La fibromialgia afecta mayormente a mujeres que a hombres en una proporción de 2:1 según el Colegio Americano de Reumatología (ACR, American College of Reumatology) (Queiroz, 2013; Jones et al., 2015).
La fibromialgia suele coexistir con otros síntomas, tales como fatiga, trastornos del sueño, trastornos del estado del ánimo y problemas cognitivos (alteraciones en la memoria, aprendizaje y concentración), entre otros (Dadabhoy et al., 2008; Sluka y Clauw 2016; Turkylmaz et al., 2012). Dichos síntomas se presentan con mayor frecuencia en pacientes con fibromialgia en comparación con personas que no padecen esta enfermedad (Turkylmaz et al., 2012) (Tabla 1).
Tabla 1. Frecuencia de síntomas concomitantes en pacientes con fibromialgia. Se muestra la frecuencia de síntomas concomitantes en un grupo de mujeres de 20 a 60 años diagnosticadas con fibromialgia. Los pacientes con fibromialgia tienen una mayor frecuencia de síntomas asociados en comparación con el grupo control (mujeres sin fibromialgia).
Síntomas Pacientes con fibromialgia
n (%)
Grupo control n (%)
Trastornos del sueño 32 (86.5) 8 (25.8)
Fatiga 35 (94.6) 11 (35.5)
Rigidez matutina 30 (80.1) 3 (9.7)
Dolor de cabeza 31 (83.8) 9 (29)
Mareo 24 (64.9) -
Síndrome uretral 20 (54.1) -
Dismenorrea 28 (75.7) 3 (9.7)
Parestesia 29 (78.4) 2 (6.5)
Disnea 19 (51.4) 2 (6.5)
Ansiedad 32 (86.5) 9 (29)
Depresión 25 (67.6) 6 (19.4)
Síndrome del colon irritable 27 (73) -
Síndrome Sicca 23 (62.2) -
Fenómeno de Raynaud 20 (54.1) -
Sensación de hinchazón 19 (51.4) -
Total 37 31
Modificado de Turkyilmaz et al., 2012.
16 La fibromialgia se reconoció como una alteración oficialmente hasta finales de los años 90´s. En 1592 el médico francés Guillaume de Bailou llevó a cabo el primer registro histórico donde probablemente se hace una descripción clínica de la fibromialgia. De Bailou utilizó el término “reumatismo” para referirse a un tipo de dolor muscular crónico que solía acompañarse con fiebre reumática (Inanici e Yunus, 2004). Posteriormente, en 1815 el cirujano escocés William Balfour describió un tipo de dolor musculoesquelético crónico, el cual, según sus observaciones, era provocado por inflamación de los músculos y el tejido conectivo. Según Balfour, dicho dolor se generaba en zonas específicas descritas como nódulos reumáticos, que posteriormente fueron denominados “puntos sensibles”, los cuales se asemejan a los sitios anatómicos que actualmente son considerados para diagnosticar la fibromialgia (Balfour, 1815).
En 1904 Gowers acuñó el término “fibrositis” para designar al tipo de dolor que es provocado por la presión mecánica de “nódulos” musculares inflamados. Gowers señaló que la fibrositis solía estar acompañada por otros síntomas como trastornos del sueño y fatiga (Gowers, 1904). Años más tarde, se describió una enfermedad semejante a la fibrositis. Sin embargo, los pacientes aquejados no mostraban un proceso inflamatorio. En 1947 Boland propuso el término “reumatismo psicogénico”
para referirse al dolor musculoesquelético localizado que persiste en ausencia de lesiones, inflamación o evidencia física que cause el dolor. De tal manera, Boland determinó que el reumatismo psicogénico estaba ligado a trastornos funcionales, estados de estrés o psiconeurosis (Boland, 1947).
Después, en 1950, Graham introdujo el concepto “síndrome de dolor” para designar al dolor crónico en ausencia de una enfermedad específica y fue hasta 1976 que Hench acuñó el término “fibromialgia” el cual proviene del latín “fibro”, que significa tejido fibroso y las palabras griegas “mio” (músculo) y “algia” (dolor) para distinguir al dolor crónico no articular (Hench, 1976). Al siguiente año Smythe y Moldofsky identificaron sitios musculares específicos denominados “puntos dolorosos” en pacientes con fibromialgia. Estos puntos manifiestan alodinia e hiperalgesia al ejercer presión mecánica de aproximadamente 4 kg. Además, los autores describieron una asociación entre la fibromialgia y los trastornos del sueño, dichos
17 hallazgos fueron útiles para establecer el primer diagnóstico clínico el cual estaba centrado en la presencia de alodinia e hiperalgesia en los puntos dolorosos (Smythe, 1977). Además de los trastornos del sueño, en 1981 Yunus y colaboradores relacionan a la fibromialgia con la presencia de otros síntomas concomitantes como el síndrome de colon irritable, dolores de cabeza y ansiedad (Yunus et al., 1981).
En 1990 se estableció el primer criterio de diagnóstico oficial del síndrome de fibromialgia el cual fue publicado por el ACR. Esta enfermedad se incluyó en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) en 1992. En el mismo año, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoció a la fibromialgia como un síndrome que fue clasificado como un tipo de reumatismo no articular. De acuerdo con el criterio diagnóstico de 1990, se considera que la persona tiene fibromialgia si percibe dolor por lo menos en 11 de los 18 puntos sensibles al ejercer presión mecánica en cada punto (4 kg/cm2) y que el paciente presente dolor generalizado por al menos 3 meses (Wolfe et al, 1990). Cada punto sensible se localiza distribuido de manera bilateral en músculos del tronco y las extremidades (Wolfe et al., 1990;
Galvez-Sánchez y Reyes del Paso, 2020).
A pesar de la aceptación del criterio diagnóstico de 1990, éste fue criticado debido a su limitada validez de predictibilidad, ya que se presentaron dificultades para estandarizar la algometría de presión, la cual se utiliza para determinar los puntos sensibles de los pacientes (Galvez-Sánchez y Reyes del Paso, 2020). Aunado a esto, faltaba considerar síntomas clave como los trastornos del sueño y la fatiga, lo cual generó sesgos en el diagnóstico adecuado de la fibromialgia. Posteriormente, la ACR publicó un nuevo criterio de diagnóstico de fibromialgia en el 2010, en donde eliminaron el examen de puntos sensibles y se consideró el dolor generalizado a través de encuestas y la presencia de síntomas concomitantes asociados con la fibromialgia (Wolfe, 2010).
2.1 Evaluación y diagnóstico de la fibromialgia
Para diagnosticar a los pacientes con fibromialgia se considera el índice de dolor generalizado (IDG) el cual toma en cuenta la cantidad de puntos sensibles (0-19)
18 (Fig. 8) y la puntuación de la escala de severidad de los síntomas (SS) que considera a los síntomas comórbidos de la fibromialgia y se divide en dos partes: la primera evalúa la intensidad de la fatiga, trastornos del sueño y síntomas cognitivos (escala 0-3 según la presencia de los síntomas) y la segunda parte consta de una lista de verificación de 41 síntomas concomitantes con la fibromialgia. Para dicha evaluación los pacientes deben indicar si tienen o no estos síntomas. Según el número de síntomas los pacientes pueden obtener los puntajes: 0 síntomas (puntuación 0), 1-10 síntomas (puntuación 1), 11 a 24 síntomas (puntuación 2), y 25 o más síntomas (puntuación 3) (Wolfe, 2010).
Fig. 8. Puntos sensibles de pacientes con fibromialgia incluidos en el índice de dolor generalizado (IDG). Localización de los puntos hipersensibles de los pacientes con fibromialgia de acuerdo con el criterio de diagnóstico del ACR publicados en el 2010.
Modificado de Galvez-Sánchez y Reyes del Paso, 2020.
El criterio diagnóstico del 2010 se satisface si el paciente cumple una de las siguientes condiciones (Tabla 2):
1) IDG ≥ 7 con un SS ≥ 5
19 2) IDG ≥ 3-6 con un SS ≥ 9
3) Los síntomas deberán persistir por al menos 3 meses 4) El paciente no tiene otra condición que explique el dolor.
Posteriormente, en los años 2011 y 2016 se propusieron 2 modificaciones a los criterios de diagnóstico establecidos. Sin embargo, para la ACR solamente los criterios de 1990 y 2010 han sido considerados oficialmente (Galvez-Sánchez y Reyes del Paso, 2020).
Tabla 2. Criterios de diagnóstico de fibromialgia (2010).
Criterios
Un paciente satisface los criterios de diagnóstico si cumple con las siguientes condiciones:
1) Índice de dolor generalizado (IDG) ≥ 7 con escala de severidad de los síntomas (SS) ≥ 5 o IDG ≥ 3-6 con un SS ≥ 9.
2) Los síntomas han estado presentes en un nivel similar durante al menos de 3 meses.
3) El paciente no tiene un trastorno que de otra manera explique el dolor.
Evaluación
1) IDG: Anote el número de áreas en las que el paciente ha tenido dolor durante las últimas 3 semanas.
¿En cuántas áreas el paciente ha tenido dolor? La puntuación será de 0-19.
2) Escala SS:
Fatiga
Sueño no reparador Síntomas cognitivos
Para cada uno de los tres síntomas anteriores, indique el nivel de gravedad durante la última semana utilizando la siguiente escala:
0 = no hay problema
1 = problemas ligeros o intermitentes
2 = problemas moderados a menudo presentes
3 = problemas graves, generalizados, continuos que afectan la calidad de vida Considerando los síntomas somáticos en general, indique si el paciente tiene*
0 = no tiene síntomas 1 = algunos síntomas
2 = un número moderado de síntomas 3 = una gran cantidad de síntomas
La puntuación de la escala SS es la suma de la gravedad de los 3 síntomas (fatiga, sueño no reparador y síntomas cognitivos) más la extensión (gravedad) de los síntomas somáticos en general. La puntuación final estará entre 0-12.
Cintura escapular izquierda
Cintura escapular derecha Brazo superior izquierdo
Brazo superior derecho Brazo inferior izquierdo Brazo inferior derecho Cuello
Cadera izquierda (glúteo, trocánter) Cadera derecha (glúteo, trocánter) Pierna superior izquierda
Pierna superior derecha Pierna inferior izquierda Pierna inferior derecha
Mandíbula izquierda Mandíbula derecha Pecho
Abdomen Espalda superior Espalda baja
Modificado de Wolfe, 2010.
20 2.2 Estrategias terapéuticas de la fibromialgia
A pesar de los avances en el estudio del dolor crónico, no se conoce una cura para la fibromialgia. Los tratamientos actuales a menudo resultan ser ineficaces, puesto que se trata de un síndrome complejo que involucra mecanismos desconocidos.
Aunado a esto, los pacientes con afecciones crónicas que requieren terapia a largo plazo a menudo suspenden su tratamiento farmacológico una vez que la enfermedad se ha establecido. Kim y colaboradores, mediante un estudio de cohorte con más de 70,000 pacientes diagnosticados con fibromialgia, reportaron que tan solo una quinta parte del grupo continuó su tratamiento farmacológico durante más de un año. La falta de adherencia a los tratamientos resulta más frecuente en pacientes con depresión, que es un síntoma comórbido común (Kim et al., 2013; Ben-Ami Shor et al., 2017).
En la actualidad, la mejor manera de tratar la fibromialgia está centrada en un enfoque multidisciplinario donde lo ideal es comenzar con la educación del paciente y posteriormente aplicar una combinación de estrategias farmacológicas y no farmacológicas que ayuden a subsanar los principales síntomas (Aman et al., 2018;
Häuser et al., 2009). Asimismo, la investigación de los mecanismos que subyacen a la fibromialgia, así como la implementación de tratamientos farmacológicos más selectivos y su combinación con la terapia no farmacológica brindan mayores expectativas para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
2.2.1 Estrategias farmacológicas de tratamiento
El tratamiento farmacológico sigue siendo el pilar principal al que recurren los reumatólogos (Kia y Choy, 2017; Tzadok y Ablin, 2020). Actualmente, los únicos fármacos aprobados por la administración de alimentos y medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para tratar la fibromialgia son pregabalina, duloxetina y milnaciprán. Sin embargo, se han probado otros tratamientos farmacológicos con eficacia variable, como se describe a continuación:
21 Anticonvulsivos. Incluyen a la pregabalina y gabapentina, ambos fármacos tienen una estructura similar al GABA. Sin embargo, no actúan en el sistema GABAégico, sino que inducen su efecto analgésico mediante la unión a la subunidad 2- de los canales de calcio dependientes del voltaje (Cav2-) y de los receptores N-metil-D- apartato (NMDA) en el SNC. Además, promueven el sueño y producen efectos ansiolíticos (Taylor, 2009; Kwiatek, 2017).
Antidepresivos. La depresión es una afección comórbida común que afecta del 40 al 80% de pacientes con fibromialgia y es más frecuente en mujeres que en hombres. Esto ha incentivado el uso de antidepresivos como parte del tratamiento (Alciati et al., 2012). Además del efecto sobre el estado del ánimo, los antidepresivos también modulan el dolor tanto a nivel periférico como central. Los mecanismos involucran la alteración de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica, acción sobre receptores a opioides, GABA, NMDA, activación de canales iónicos y posibles efectos sobre citocinas proinflamatorias (Moret y Briley, 2006; Verdu et al., 2008).
A continuación, se enlistan los antidepresivos más relevantes empleados en el tratamiento de pacientes con fibromialgia y sus mecanismos de acción.
➢ Antidepresivos tricíclicos. Los pacientes administrados con amitriptilina han referido una reducción significativa del dolor, rigidez matutina, fatiga y dificultad para dormir (Moret y Briley, 2006). Dichos fármacos inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina. A su vez, bloquean receptores muscarínicos, histaminérgicos H1 y receptores 1 adrenérgicos (Lawson, 2002).
➢ Antagonistas del receptor 5-HT2. La ciclobenzaprina tiene una estructura parecida a la amitriptilina y ejerce su función como bloqueador de los receptores de serotonina (5-HT2). Este fármaco ha demostrado que mejora moderadamente los problemas de sueño y dolor en pacientes con fibromialgia (Moldofsky et al., 2011; Tzadok y Ablin, 2020).
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➢ Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS). Los ISRS más utilizados para el tratamiento de la fibromialgia son citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina. El mecanismo de acción de dichos fármacos es inhibir al transportador de serotonina (SERT), lo que induce un aumento de la 5-HT en el espacio sináptico que puede favorecer las vías descendentes del dolor (Russel et al., 1992; Tzadok y Ablin, 2020).
➢ Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina (ISRSN). Los fármacos utilizados en la clínica son duloxetina y milnaciprán.
Ambos ejercen su efecto mediante la inhibición de los transportadores de serotonina y noradrenalina. La 5-HT y la NA desempeñan una función importante como moduladores de la inhibición descendente del dolor, sueño, fatiga, estado de ánimo y en procesos cognitivos (Mease, 2009; Sørensen et al., 2012). Algunos autores han reportado que los pacientes con fibromialgia presentan un decremento de ambos neurotransmisores, tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo en comparación con los grupos control.
Por lo tanto, el uso de ISRSN puede ser útil para reducir los síntomas ocasionados por el desajuste serotoninérgico y noradrenérgico (Russell et al., 1992; Yunus et al., 1992).
Opioides. La liga europea contra el reumatismo (EULAR, por sus siglas en inglés) y La Asociación de Sociedades Científicas Médicas en Alemania (AWMF, por sus siglas en alemán) desaprueban el uso de opioides fuertes para el tratamiento de la fibromialgia (Häuser et al., 2010). Sin embargo, el tramadol, un opioide débil, ha demostrado tener un efecto positivo para reducir el dolor en pacientes con fibromialgia. El efecto analgésico probablemente se debe a su capacidad para inhibir la recaptura de serotonina. A pesar de ello, no se recomienda el uso de opioides a largo plazo debido a sus efectos adversos y a su potencial adictivo (Da Rocha et al., 2019; Ngian et al., 2011). Adicionalmente, la ineficacia de los opioides