Dr. Marco Antonio Venancio Hernández Médico Internista
Alergólogo e Inmunólogo Clínico
Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza
REACCIONES ADVERSAS A
ANTIRRETROVIRALES
Reacción adversa a Fármacos Concepto
“
Es una respuesta nociva y no deseada a un medicamento y que ocurre con dosis
normalmente utilizadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una
enfermedad, o para modificación de una función fisiológica.”
OMS
Centro Nacional de Farmacovigilancia SSA
Conceptos
Efecto adverso:
Incluye todos los efectos indeseables, no identifica mecanismos
Alergia medicamentosa o hipersensibilidad a medicamentos:
Término mal utilizado como sinónimo de reacción adversa
a medicamentos
Conceptos
Reacciones predecibles o de tipo A I. Toxicidad, sobredosis
II. Efectos colaterales
a) expresión inmediata b) expresión tardía
III. Efectos secundarios o indirectos a) relacionados al fármaco
b) enfermedades asociadas IV. Interacciones farmacológicas
Reacciones No predecibles o de tipo B I. Intolerancia
II. Reacción Idiosincrática
III. Reacción alérgica o inmunológica no mediada por IgE
A.- Reacción adversa predecible que
ocurre en pacientes normales (Aumentada)
Ejemplos
I.- Sobredosis relativa (LADME) Aminoglucósidos en falla renal Morfina en falla hepática
Sangrado por cumarínicos orales en hepatopatía II.- Efectos colaterales Somnolencia por antihistamínicos
Estreñimiento por codeína
III.- Efectos secundarios Tetraciclina y candidiasis mucocutánea Clindamicina y colitis pseudomebranosa Candidiasis oral por beclometasona en asma IV.- Interacción medicamentosa Aumentan la concentración sérica de teofilina
(barbitúricos, rifampicina) B.- Reacción adversa impredecible que
ocurre en pacientes susceptibles
Ejemplos
I.- Intolerancia Tinnitus por aspirina, intolerancia a AINES II.- Reacción idiosincrática Anemia hemolítica en ptes con Deficiencia de
G6PDH + primaquina
III.- Reacción inmunológica no mediada por IgE Medios de contraste, dextranos, opiáceos
IV.-Reacción alérgica o hipersensibilidad Penicilina, Relajantes Musculares, insulina, ARV
Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos
Royer RJ. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1997; (6)3S: 43 The Lancet 2000; 356:1255-59
Efectos adversos
Reacciones de hipersensibilidad:
características
Respuesta anormal a medicamento producida por un mecanismo
inmunológico, humoral o celular
Se desarrollan tras un tiempo de latencia, durante el cual el fármaco puede administrarse sin efectos adversos
Recurren ante reexposición y remiten al eliminar el fármaco.
Una vez establecido el estado de hipersensibilidad son suficientes dosis pequeñas como
desencadenantes.
Síntomas sugestivos de reacción alérgica
En ocasiones, existe reacción
cruzada con fármacos de estructura similar.
Holgate S. Alergia;2002,155-62
Argüelles M. Guías Clínicas Hosp Canalejo, 2002; 2(29)
Clasificación de Gell y Coombs:
mecanismos de hipersensibilidad
Tipo de reacción Características Manifestación clínica
(Fase retardada)
Mecanismo Tipo de respuesta inmune
Característic a patológica
Síntomas Tipo de unión
Tipo de Células
Tipo IV a TH1 –IFN (gamma)
Activación de monocitos
Eccema Uniones
covalentes y no coval.
Células T
Tipo IV b TH2(IL5-IL4) Inflamación eosinofílica
Exantema
maculopapular.
Exantema buloso
Uniones covalentes y no coval.
Células T
Tipo IV c Células T citotóxicas (perforinas y Granzima B)
Muerte por CD4-CD8- mediada
Exantema , maculopapular, eccema,
exantema buloso/ pústul.
Uniones covalentes y no coval.
Células T
Tipo IV d Células T (IL8)
Neutrófilos reclutamiento y activación
Exantema pústular
Uniones covalentes y no coval.
Células T
Relación de síntomas clínicos e hipersensibilidad Tipo IV a medicamentos
Pichler. Ann Intern Med. 2003; 139(8), 683
Factores asociados a hipersensibilidad
El medicamento posee la habilidad de actuar como hapteno, o prohapteno o unirse covalentemente a receptores inmunes.
El concepto de p-i postula que los medicamentos pueden interactuar directamente con los receptores inmunológicos
Las células dendríticas pueden proveer señales coestimuladoras desencadenadas por señales de receptores toll-like.(piconcept)
La hipótesis de peligro señala que el daño oxidativo en las células por los metabolitos reactivos del medicamento activa una cascada de citosinas que promueve la respuesta inmune para la
eliminación de estas células dañadas.
Gülfem Çelik, Werner J Pichler, and N Franklin Adkinson Jr. Drug Allergy 2008, 1205-1226
Introducción
En México se tienen 162,521 casos reportados de SIDA hasta Marzo del 2013, con 739 casos nuevos de VIH reportados en el 2012, 92.26% de los casos se encuentran en tratamiento ARV.
La terapia antiretroviral altamente efectiva a logrado
disminuir la morbi-mortalidad de los pacientes con VIH
La presencia de mutaciones en el virus con la consecuente resistencia, las reacciones de hipersensibilidad a los
antirretrovirales ocasionan cambios en el esquema antiretroviral que en ocasiones son menos efectivos, resultando en un mal control del a enfermedad.
Introducción
Desde el inicio de la era de los antiretrovirales se han
reportado la presencia de reacciones de hipersensibilidad a estos
Las reacciones de hipersensibilidad cutánea son las más frecuentes y se reportan hasta en el 22% de los infectados con VIH.
En México se reporta un riesgo de desarrollar reacciones adversas a medicamentos en pacientes con SIDA de 8.76 mayor que en pacientes controles hospitalizados. (México)
Epidemiología
Las reacciones adversas a medicamentos se presentan en 10- 20% de los pacientes hospitalizados, y aproximadamente 7%
de la población general.
Las reacciones de hipersensibilidad cutánea a medicamentos son 100 veces más comunes en pacientes infectados con VIH con una mayor prevalencia en mujeres.
Bernard Y, Thong, Teck T. epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol 2011;71(5):684-700
Reacciones adversas a antirretrovirales
Fisiopatogenia
Existe mayor frecuencia de reacciones adversas en pacientes con VIH
Disregulación del sistema inmune
Aumento de la susceptibilidad al estrés oxidativo
El estado inmunológico
Las infecciones recurrentes
Susceptibilidad genética
Los medicamentos usados en el tratamiento
Marone G, Florio G, Petraroli A, et al. Dysregulation of the IgE/Fc épsilon RI network in HIV-1 infection. JAllergy Clin Immunol 2001;107(1):22-30
Reacciones adversas a antirretrovirales
Fisiopatogenia
Se ha demostrado un incremento en los niveles de IgE sérica en pacientes con VIH
Este aumento se relaciona con la progresión de la enfermedad y la disminución del conteo de CD4
El aumento de IgE no se relaciona directamente con atopia o
enfermedad alérgica sino con una señalización inapropiada del sistema inmune.
El aumento de IgE sérica puede ser resultado de una disminución en la producción de INF-γ, aumento de IL-4 por los linfocitos T, se especula que esto ocurre debido a que el VIH ataque las células CD4+ e inhiba la síntesis de INF-γ.
Marone G, Florio G, Petraroli A, et al. Dysregulation of the IgE/Fc épsilon RI network in HIV-1 infection. JAllergy Clin Immunol 2001;107(1):22-30
Reacciones adversas a antirretrovirales
Fisiopatogenia
La gp120 de VIH-1 es un potente estímulo para la liberación de histamina, IL-4 e IL-13 por los basófilos,
Actúa como un superantígeno interactuando con la región VH3 de la IgE para inducir la liberación de mediadores a través de las células que
expresan FcERI+
La proteína tat del VIH-1 es un potente quimiotáctico para los basófilos al interactuar con el receptor CCR3 en las células FcERI+ además
también estimula la liberación de IL-4 e IL-13.(tap)
Existe un mecanismo patogénico común para las manifestaciones cutáneas en estos pacientes
Hay activación de linfocitos CD8 con liberación de citosinas sin la participación de inmunoglobulinas o el complemento. (milk)
Se ha relacionado también probablemente la susceptibilidad de
reacciones a drogas en HIV con la coinfección de CMV y EBV.(cuqui)
Cuadro clínico
La presentación clásica de las reacciones de hipersensibilidad es el rash eritematoso maculopapular o morbiliforme junto con síntomas constitucionales como fiebre, mialgias y
escalofríos.
El rash se puede presentar entre la primera y octava semanas después del inicio del medicamento. Las manifestaciones
cutáneas que se presenta después de las 8 semanas no suelen ser causadas por una reacción de hipersensibilidad.
Chaponda M, Pirmohamed M. Hypersensitivity reactions to HIV therapy. Br J Clin Pharmacol 2011;71(5):659-71
Cuadro clínico característico
Cuadro clínico
Las reacciones cutáneas
severas incluyen el síndrome de Stevens Johnson (SEJ) que se puede presentar en 0.5%
de las reacciones, la necrolisis epidérmica toxica (NET), el síndrome de hipersensibilidad inducida por fármaco (DiHS) o el rash con eosinofilia y
síntomas sistémicos.
(DRESS), y la pustulosis exantematosa generalizada aguda. (AGEP) (cos)(f)
Diagnóstico
Historia clínica compatible con reacción alérgica, es preciso el diagnóstico
Detalles de la reacción
Antecedentes y Susceptibilidad del paciente
Relación temporal
Dosis, tipo de medicamento(s)
Evaluación integral
Cronología de los eventos relevantes
Conocimiento de los sensibilizantes potenciales
Bernard Y, Thong, Teck T. epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol 2011;71(5):684-700
Abordaje diagnóstico para
hipersensibilidad a medicamentos
Historia clínica detallada
Pruebas cutáneas, in vivo
Pruebas in vitro
Pruebas de provocación
Diagnóstico
El diagnóstico de hipersensibilidad se basa en el criterio
clínico, es particularmente difícil en los pacientes con VIH ya que generalmente tienen polimedicación con medicamentos cuya vida media es prolongada. (xy)
Existe susceptibilidad alta a reacciones adversa a ARV y a TMP/SMZ (44-83%)
Se han comentado en relación a niveles de glutation bajos y una reducción en la capacidad para eliminar los metabolitos reactivos de los fármacos una de las causas de aumento en prevalencia de este tipo de reacciones
Davis C, Shearer W. Diagnosis and management of HIV drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2008;121:826-32
Diagnóstico
IgE sérica específica (no se ha estandarizado y su sensibilidad es variable)
Pruebas cutáneas de parche. (toi)
Las pruebas de parche
La prueba de activación de basófilos con medición de la liberación de cisteinil leucotrienos o histamina
Detección de anticuerpos CD63 y CD203c también puede usarse para identificar la degranulación de basófilos. (toi)
La prueba de activación de linfocitos es útil para diagnosticar las reacciones de hipersensibilidad tardía, esta mide la proliferación de linfocitos en presencia de un antígeno específico.
En nuestra institución contamos con la prueba de Shelley para
degranulación de basófilos que se considera positiva cuando es mayor de 20%, esta tiene una sensibilidad de 52.8% y una especificidad de
92.6%.(DGM)
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
El Abacavir es el principal antiretroviral relacionado con reacciones de hipersensibilidad en pacientes con VIH
Las reacciones de hipersensibilidad se presentan en 5% de los que inician el medicamento. (acoi).
Existen factores determinantes para la aparición de hipersensibilidad a abacavir en el huésped como los polimorfismos de HLA-B*5701, el HLA-DR7, HLA-DQ3 y la variante haplotípica HSP70-Hom.(achis)(pi)
Las pruebas de parche para diagnosticar reacciones de hipersensibilidad a Abacavir es un método sensible se ha encontrado una correlación de
50% entre las pruebas de parche a Abacavir positivas y la presencia HLA-B*5701.
Easterbrook PJ, Waters A, Murad S, et al. Epidemiological risk factors for hypersensitivity reactions to abacavir. HIV Med 2003;4:321-24
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
Factores de riesgo significativo para presentar reacción de
hipersensibilidad a abacavir son: raza blanca, peso bajo, índice de masa corporal bajo, nivel de CD8 >850 células/mm3, así como el uso en conjunto con inhibidores de la trascriptasa reversa no nucleosidos y con inhibidores de proteasa. (pata) (gandi)
Las reacciones pueden ser potencialmente mortales en 3% a 5%
de los casos
La reacción se presenta de los primeros días a 6 semanas del inicio del medicamento con una media de 11 días, los síntomas incluyen fiebre, rash, síntomas gastrointestinales, síntomas faríngeos,
musculoesqueléticos y respiratorios, la hipotensión se presenta en 5% de los pacientes.
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
Síntomas menos comunes incluyen síntomas respiratorios, parestesias, edema, falla renal o hepática(M).
Las anormalidades en laboratorios incluyen, elevación de transaminasas y CPK, linfopenia y trombocitopenia. (f)(J)
Otros medicamentos como didanosina, tenofovir y
zidovudina pueden causar rash, sin embargo esto eventos son muy raros, la emtricitabina puede causar maculas en palmas o plantas en 1.5% de los pacientes.
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRASCRIPTASA REVERSA
Nevirapina
El rash es la reacción más común con una incidencia en 15 a 20%
Los factores de riesgo para rash son sexo femenino, inicio de nevirapina con cuentas altas de CD4 >250 celulas/mm3 para mujeres y >400 celulas/mm3 para hombres
Niveles plasmáticos elevados de nevirapina
Historia previa de alergia a medicamentos
Peso corporal bajo
Sexo femenino
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
El rash es maculopapular, pruriginoso, ocurre dentro de las primeras 6 semanas de iniciado, generalmente es leve y auto- limitado(f)
El SEJ se presenta en 0.3% de los pacientes y casos graves como DRESS o meningitis por nevirapina también se han reportado.
(reza)(guau)
Se ha asociado en una cohorte Australiana la presencia de cuadros con fiebre, hepatitis y rash en pacientes con nevirapina que
presentan el HLA-DRB1*0101 y células CD4+ mayor de 25%.
En población Japonesa se ha relacionado la reacción de
hipersensibilidad con el HLA-Cw8,(coccunes) en población de Cerdeña se encuentran también relacionados el HLA-Cw8 y HLAB14.(batman)
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
El 18 a 36% de los pacientes con delavirdina presenta un rash maculopapular
El rash ocurre generalmente 10 días después de iniciar el medicamento, generalmente desaparece a pesar de continuar con el medicamento
el rash severo que amerita discontinuar el manejo aparece en 5 a 10% de los casos. (pi17)(f).
El rash que se asocia con efavirenz se presenta en 27% en adultos y 45%
en niños generalmente es maculopapular y ocurre en la segunda semana de terapia
Si el rash no es severo el tratamiento con efavirenz puede continuar pues este generalmente resuelve en 4 semanas.(f)(A1)
El rash con etravirina ocurre generalmente en la segunda semana de tratamiento y produce la suspensión de la terapia en 2% de los
pacientes.(sancho)
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS
Todos los inhibidores de las proteasas se relacionan con reacciones cutáneas y elevación de las transaminasas.(f)
Se ha reportado rash en 6% de los pacientes con atazanavir
Lopinavir causa rash en 2-4% de los pacientes, el
fosamprenavir en 19%, el darunavir en 6.7%, y el tipranavir en 2-14%
La estructura similar a sulfonamida del fosamprenavir y el darunavir podría relacionarse con la propensión a rash por una reacción cruzada a pacientes con VIH sensibles a
sulfonamidas. (M)(f)
Reacciones adversas a ARV Antecedentes
INHIBIDORES DE FUSIÓN
La efuvirtida causa reacción en el sitio de inyección en 97.6%
de los pacientes con induración, eritema, nódulos o quistes.
La suspensión del medicamento se requiere en 3% de los pacientes. (f)
La incidencia de verdadera hipersensibilidad es menor de 1%.(gok)(q).
Reacciones adversas a Fármacos Tratamiento
Suspender el fármaco responsable si existen alternativas disponibles
Usar medicamentos eficaces pero sin reactividad inmunológica cruzada
Premedicación en los casos que esté indicado
Desensibilización en pacientes seleccionados
Reacciones adversas a ARV Tratamiento
A diferencia de otras patologías, la estrategia de disminuir la dosis o cambiar a un medicamento diferente para disminuir la toxicad y mejorar la adherencia al manejo no siempre es posible en la terapia antirretroviral
Ante una reacción se deben de iniciar medidas de sostén y manejo sintomático, ya sea con antihistamínicos o
corticoesteroides.(m)(pon)
El 50% de los casos de rash cutáneos puede resolver por si solo a pesar de continuar con el medicamento
Premedicación
Prins J, Schellekens PT, Reiss P. Continued therapy with HIV-1 proteasa ihibitors, despite previous hypersensitivity reactions, trough coadministration of prednisone. Scand J Infec Dis 1998;30(6):612-3
Reacciones adversas a ARV Tratamiento
Se debe suspender el medicamento cuando hay involucro de mucosas, exfoliación,
Elevación de ALT más de 5 veces el límite superior normal
Elevación de transaminasas asociada a síntomas como
ictericia, dolor abdominal superior, fiebre mayor de 39oC o prurito incontrolable.(M)
Chaponda M, Pirmohamed M. Hypersensitivity reactions to HIV therapy. Br J Clin Pharmacol 2011;71(5):659-71
Reacciones adversas a ARV Tratamiento
Indicaciones de Desensibilización
Sin alternativas terapéuticas para el manejo del paciente
Sin datos relevantes de comorbilidad
Historia clínica sugestiva de reacción adversa
mediada por IgE o inmunológica no mediada por IgE
Pruebas de degranulación ó pruebas cutáneas
positivas
Contraindicaciones de la Desensibilización
Necrólisis epidérmica tóxica
Síndrome de Stevens Johnson
Vasculitis sistémica
Afección de órgano: hepatitis, nefritis, neumonitis, citopenias
Choque anafiláctico
Comorbilidad: crisis de asma, infecciones agudas, insuficiencia cardiaca, hepática o renal
Desensibilización a medicamentos
Administración progresiva y controlada del fármaco al cual se presentó la reacción adversa
Desde dosis mínimas hasta dosis terapéuticas
En 12 a 20 pasos, aunque puede ser mayor el protocolo
Hay diversos esquemas/protocolos para diferentes fármacos
Los pasos se dan duplicando o triplicando la dosis hasta llegar a la dosis terapéutica
En todos los casos la tolerancia es mientras continúe con el tratamiento, debiéndose repetir en caso de interrumpirse el tratamiento
Éxito de 75-90%
Ann Aller Asthma Immnol 2004;92:426
Caso clínico
Paciente masculino 44 años de edad
Originario y residente de Veracruz
Escolaridad: Licenciatura en ciencias naturales
Tabaquismo, alcoholismo negados, no tatuajes
Tiene Diagnóstico de VIH+ desde hace 17 años
Antecedente de múltiples esquemas antirretrovirales
Caso clínico
Inicia en Junio 2012 con afección en piel, rash que inicia en tórax y posteriormente se generaliza, sin afección a mucosas, cursa con prurito intenso, su tratamiento en el momento de la reacción adversa era con: Raltegravir, Etravirina,
Enfuvurtide y Darunavir
Se comenta en nota que este tratamiento se indicó por falla virológica
Se realizaron pruebas de degranulación el día 29 de Septiembre 2012: Etravirina 23%, Raltegravir 25%, Enfuvurtide 26%, Darunavir 19%.
Caso clínico
Quedó pendiente desensibilización, se fue de alta voluntaria
Ingresa en Junio 2013
Laboratorio: Leucocitos totales 7850, Linfocitos totales 2502, CD3+=845.66, CD3 CD8=715.37
CD3 CD4=94.9. Relación CD4/CD8=0.13
Se comenta caso en conjunto con Infectología, el esquema propuesto a usar en el paciente es con: Etravirina, Darunavir, Raltegravir y Ritonavir
Caso clínico
Se programa desensibilización para Darunavir, Raltegravir y Etravirina
Ritonavir lo había usado en esquemas previos, siempre con adecuada tolerancia
Se realiza desensibilización a Darunavir el 16 y 17 de Junio 2013, se logra tolerancia
Se realiza desensibilización a Raltegravir el día 18 de Junio 2013, se logra tolerancia
Se realiza desensibilización a Etravirina el día 19 de Junio, en 5ª dosis presentó rash
Caso clínico
Se indica tratamiento para reacción adversa (rash) con esteroide y antihistamínico VO
Se realiza segundo intento de desensibilización a Etravirina, de manera más lenta (3 días) del 25-28 de Junio
Se logra tolerancia
Se indica tratamiento antirretroviral
Se da de alta tolerando el tratamiento con el siguiente esquema:
Ritonavir 100 mg, c/12 horas VO
Darunavir 600 mg, c/12 horas VO
Raltegravir 400 mg, c/12 horas VO
Etravirina 2 tabletas de 100 mg c/12 horas VO
Bezafibrato 200 mg VO cada 12 horas
TMP/SMZ 2 tabletas VO (Lunes-Miércoles-Viernes)
Prednisona tab. 5 mg cada 12 horas VO
Loratadina tab. 10 mg 1 cada 24 horas VO.
