DCI Dosis Marca de fantasía Nombre. mg/15ml (pholcodine) mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg mg/ml (pholcodine)

(1)

ANEXO I

RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMA(S) FARMACÉUTICA(S), DOSIS, VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN, TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS

(2)

Estado miembro UE/EEE

Titular de la autorización de comercialización

DCI Dosis Marca de fantasía Nombre

Forma

farmacéutica

Vía de

administración

Bélgica Medgenix Benelux Vliegveld 21 8560 Wevelgem Belgium

folcodina 15 mg/15ml

Sulfogaiacol 300 mg/15ml

1.00 mg/ml (pholcodine)

Broncho-Pectoralis Pholcodine

Jarabe Vía oral

folcodina eucaliptolum alcanfor sintético gaiacolum fenol

10.00 mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg

Eucalyptine Pholcodine (Adult)

Supositorio Vía rectal

folcodina eucaliptolum alcanfor sintético gaiacolum fenol

5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg

Eucalyptine Pholcodine (Child)

Bélgica Novum Pharma Latem Business Park Xavier De Cocklaan 66 box 3

9830 Sint-Martens-Latem Belgium

folcodina 5 mg/5ml Succinato de doxilamina 5 mg/5ml Guaiacolsulfona s de Kalii 47,5 mg/5ml Benzoato de sodio 50 mg/5ml

1.00 mg/ml (pholcodine)

Pholco-mereprine Jarabe Vía oral

(3)

Bélgica Sanofi-Aventis Belgium NV Culliganlaan 1C

1831 Diegem Belgium

folcodina 0,12 g 1.20 mg/ml Cotrane Folcodine Jarabe Vía oral

Francia AEROCID

248 bis, rue Gabriel Péri B.P. 126

94232 Cachan Cedex FRANCE

mirto (aceite esencial); alfa- terpineol; ; folcodina

0,05g/100g;

0,0025g/100g;

0,05g/100g

Myrtine Enfants, sirop Jarabe Vía oral

Francia AMIDO

37, avenue Gabriel Péri BP 232

92503 Rueil-Malmaison Cedex

FRANCE

amapola (pétalos)

(extracto seco)

; folcodina ; benzoato de sodio

0,2/100g,

0,075g/100g 1g/100g

Pulmadol Enfants, sirop Jarabe Vía oral

Francia BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'Industrie 74240 Gaillard FRANCE

folcodina 0,075g/100g Broncorinol toux seche enfants, sirop

Jarabe Vía oral

Francia BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'Industrie 74240 Gaillard FRANCE

folcodina 0,100g/100g Broncorinol adultes toux seche pholcodine, sirop

Jarabe Vía oral

Francia BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret FRANCE

biclotimol ; maleato de clorfenamina ; folcodina

0,2g/100ml;

0,012g/100ml;

0,120g/100ml

Hexapneumine adultes, sirop

Jarabe Vía oral

(4)

biclotimol ; maleato de clorfenamina ; folcodina

0,15/100ml;

0,01g/100ml 0,1g/100ml

Hexapneumine enfants, sirop

Jarabe Vía oral

biclotimol ; cineol;

folcodina

0,0800g;

0,0700g;

0,0050g

Hexapneumine enfants, suppositoire

biclotimol ; cineol;

folcodina

0,160g;

0,140g;

0,015g

Hexapneumine adultes, suppositoire

Francia BRIDOUX 6, rue Salengro 62160 Bully les Mines FRANCE

folcodina ; benzoato de sodio

0,0846g/100g;

2g/100g

Pulmosodyl adulte, sirop Jarabe Vía oral

Francia COOPER

Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex FRANCE

folcodina ; erísimo

(extracto seco)

1mg/ml;

1,5mg/ml

Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes, sirop

Jarabe Vía oral

Francia COOPER

Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex FRANCE

(extracto seco)

0,1g/100ml;

0,150g/100ml

Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes sans sucre, sirop édulcoré au maltitol liquide et au cyclamate de sodium

Jarabe Vía oral

(5)

Francia FERLUX

24, avenue d'Aubière BP 151

63804 Cournon d'Auvergne Cedex

FRANCE

folcodina 133mg/100ml Dimetane sans sucre 133 mg/100 ml, sirop

Jarabe Vía oral

Francia GENEVRIER 280, rue de Goa

Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis

06600 Antibes FRANCE

folcodina 0,0850g/100m l

Codotussyl toux seche enfants, sirop

Jarabe Vía oral

folcodina 133mg/100ml Codotussyl toux seche adultes, sirop

Jarabe Vía oral

cineol;

folcodina

0,05g 0,005g

Codotussyl Enfants, suppositoire

cineol;

folcodina

0,1g;

0,02g

Codotussyl adultes, suppositoire

(6)

Francia HEPATOUM

1 bis, rue de Plaisance 94130 Nogent Sur Marne FRANCE

maleato de clorfenamina ; folcodina

0,01300g/100 ml;

0,08g/100ml

Broncalene adultes, sirop Jarabe Vía oral

Francia HEPATOUM

0,01g/100ml;

0,0500g/100m l

Broncalene enfants, sirop Jarabe Vía oral

Francia HEPATOUM

0,0133g/100m l

0,08g/100ml

Broncalene adultes sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique

Jarabe Vía oral

Francia MEDIFLOR

37, rue St Romain 69008 Lyon FRANCE

guaifenesina ; folcodina

0,200g/100ml;

0,100g/100ml

Ephedromel, sirop Jarabe Vía oral

Francia MEDIFLOR

37, rue St Romain 69008 Lyon FRANCE

folcodina ; sulfogaiacol

0,050g/100g;

3g/100g

Pectoral Richelet sans sucre, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique

Solución oral Vía oral

Francia PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance 92100 Boulogne Billancourt FRANCE

erísimo (extracto líquido);

folcodina

2,4g/100g;

0,082g/100g

Polery enfants, sirop Jarabe Vía oral

(7)

Francia SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,060g/100ml Rhinathiol enfants toux seche 0,06 %

pholcodine, sirop

Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,060g/100ml Respilene enfants 3 mg/5 ml, sirop

Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,12g/100ml Pholcodine delalande adultes 0,12 %, sirop

Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,12g/100ml Pharmakod 0,12 % adultes toux seche, sirop

Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,12g/100ml Rhinathiol adultes toux seche 0,12 %

pholcodine, sirop

Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,12g/100ml Pholcodine winthrop adultes 0,12 %, sirop

Jarabe Vía oral

(8)

75014 Paris FRANCE

folcodina ;

sodio (tenoato de)

0,133g/100ml;

1g

Trophires adultes, sirop Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina 0,12g/100ml Respilene adultes 0,12 pour cent, sirop

Jarabe Vía oral

75014 Paris FRANCE

folcodina ; sodio (tenoato de)

0,06g/100ml 1g/100ml

Trophires enfants, sirop Jarabe Vía oral

Francia UCB PHARMA

420 Avenue Estienne d'Orves

Défense Ouest 92700 Colombes FRANCE

Mirto (aceite esencial);

folcodina

20mg;

18mg

Atouxx adultes, capsule Capsule Vía oral

Francia URGO

42, rue de Longvic BP 157

21304 Chenôve Cedex FRANCE

folcodina 0,200g/100ml Humex adultes toux seche pholcodine, sirop

Jarabe Vía oral

(9)

Francia URGO

42, rue de Longvic BP 157

21304 Chenôve Cedex FRANCE

folcodina 0,125g/100ml Humex enfants toux seche pholcodine, sirop

Jarabe Vía oral

Francia ZAMBON FRANCE 13, rue René Jacques 92138 Issy-les-Moulineaux Cedex

FRANCE

folcodina 1,31 mg/ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml, sirop

Jarabe Vía oral

FRANCE

folcodina 1,31 mg/ml Biocalyptol, sirop Jarabe Vía oral

FRANCE

folcodina 131mg/100ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml sans sucre, sirop edulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide

Jarabe Vía oral

FRANCE

gaïacol ; folcodina

19,750mg/100 ml;

131 mg/100ml

Biocalyptol a la pholcodine, sirop

Jarabe Vía oral

(10)

FRANCE

folcodina 131mg/100ml Biocalyptol 6,55 mg/5 ml sans sucre, sirop

édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide

Jarabe Vía oral

FRANCE

(extracto seco)

0,1/100ml;

0,150/100ml

Pholcodyl, sirop Jarabe Vía oral

Ireland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited,

Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland

Paracetamol, Pseudoefedrina hydrochloride, Folcodina

500mg, 30mg, 5mg

Day Nurse Capsules Cápsula dura Vía oral

Ireland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited,

Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland

500mg, 30mg, 5mg

Solpadeine Cold & Flu Capsules

Cápsula dura Vía oral

Ireland Pinewood Laboratories Ltd, Ballymacarbry,

Clonmel, Co. Tipperary, Ireland

Folcodina 5mg Pholcodex 5mg/5ml oral solution

(11)

Ireland The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham,

NG2 3AA, United Kingdom

500 mg 30 mg, 5 mg

Nirolex day cold & flu capsules

Ireland The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham,

NG2 3AA, United Kingdom

Paracetamol,

Pseudoefedrina hydrochloride, Folcodina

1000mg/30ml, 60mg/30ml 10mg/30ml,

Nirolex day cold & flu oral solution

Lituania ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania

Folcodina, Clorfenamina, Biclotimol

120mg 12mg

200mg/100ml

Hexapneumine Adults Jarabe Vía oral

Lituania ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania

Folcodina, Clorfenamina, Biclotimolm

100mg 10mg

150mg/100ml

Hexapneumine Children Jarabe Vía oral

Luxemburgo COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France

Erísimo

(extracto seco) Folcodina

0.150g 0.100g

Clarix Jarabe Vía oral

Luxemburgo COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France

Erísimo

(extracto seco) Folcodina

0.150g 0.100g

Clarix sans sucre Jarabe Vía oral

(12)

Luxemburgo Eurogenerics S.A.

ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES

Belgium

Folcodina

clorhidrato de fenilefrina

100mg/100ml 67mg/100ml

Pectorhinyl Jarabe Vía oral

Luxemburgo Eurogenerics S.A.

ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES

Belgium

Folcodina

clorhidrato de fenilefrina

50mg/100ml 50mg/100ml

pectorhinyl junior Jarabe Vía oral

Luxemburgo MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD

8560 WEVELGEM Belgium

alcanfor eucaliptol gaiacol fenol folcodina

156mg 120mg 50mg 10mg 10mg

Eucalyptine-Pholcodine Adultes

Luxemburgo MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD

8560 WEVELGEM Belgium

alcanfor eucaliptol gaiacol fenol folcodina

100mg 80mg 30mg 6mg 5mg

Eucalyptine-Pholcodine Enfants

Luxemburgo NOVUM PHARMA 66-3, XAVIER DE COCKLAAN

9830 SINT-MARTENS- LATEM

Belgium

doxilamina folcodina ácido benzoico sulfogaiacol

5mg 5mg 50mg 47.5mg

Pholco Mereprine Jarabe Vía oral

(13)

Luxemburgo SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium

folcodina carboxilato de tiofeno

aceite esencial de eucaliptol parahidroxibenz oato de metilo parahydroxyben zoate de propyle

0.060g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g/100ml

Trophires Enfants Jarabe Vía oral

folcodina carboxilato de tiofeno

aceite esencial de eucaliptol parahidroxibenz oato de metilo parahydroxyben zoate de propyle

0.133g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g

Trophires Adultes Jarabe Vía oral

Folcodina 1.2mg/ml Cotrane Pholcodine Jarabe Vía oral

Malta Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford,

Middlesex TW 8 9 GS United Kingdom

Paracetamol, Pseudoefedrina Hydrochloride, Folcodina

500mg 30mg 5mg

Day Nurse Cápsula dura Vía oral

(14)

Malta Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford,

Middlesex TW 8 9 GS United Kingdom

Paracetamol Pseudoefedrina Hydrochloride Folcodina

Active

Ingredient per 30 ml Paracetamol 1g

Pseudoephedri ne

Hydrochloride 60 mg

Pholcodine 10 mg

Day Nurse Solución oral Vía oral

Malta Thornton & Ross Limited Linthwaite Huddersfield West Yorkshire HD7 5QH United Kingdom

Folcodina, Clorhidrato de Efedrina, Clorfenamina Maleate

Pholcodine BP 5.0mg

Ephedrine Hydrochloride BP 8.0mg Chlorphenamin e Maleate BP 2.0mg

Cofsed Liquid Oral Suspensión oral

Vía oral

Eslovenia Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia

folcodina 0,8 mg/ml Folkodin Alkaloid 0,8 mg/ml peroralna raztopina za otroke

folcodina 1 mg/ml Folkodin Alkaloid 1 mg/ml peroralna raztopina

(15)

folcodina 10 mg Folkodin Alkaloid 10 mg trde kapsule

España ROTTAPHARM, S.L.Avda. Diagonal, 67-69 Barcelona 08019 Spain

folcodina ; cineol ; agua de laurel cerezo ; mentol ; terpineol ; benzocaína

4 mg 3 mg 5mg

4 mg 2 mg 1 mg

Caltoson Balsamico Comprimido Vía oral

Reino Unido Alliance Pharmaceuticals Limited,

Avonbridge House, Bath Road,

Chippenham, Wiltshire, SN15 2BB, United Kingdom

folcodina 5 mg Pavacol-D Líquido oral Vía oral

Reino Unido Ayrton Saunders Limited, North Way,

Walworth Industrial Estate, Andover,

Hampshire, SP10 5AZ, United Kingdom

folcodina 5 mg Pholcodine Linctus BP Solución oral Vía oral

(16)

Reino Unido Ayrton Saunders Limited, North Way,

Walworth Industrial Estate, Andover,

Hampshire, SP10 5AZ, United Kingdom

folcodina 5 mg Cupal Linctus Líquido oral Vía oral

Reino Unido Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford,

Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom

Pseudoefedrina Hydrochloride ; Folcodina ; Paracetamol

60mg;

10 mg, 1000 mg

Day Nurse Solución oral Vía oral

30 mg,

5 mg, 500 mg

Day Nurse Cápsula Vía oral

Promethazine Hydrochloride, Paracetamol, Bromhidrato de dextrometorfan o

Folcodina;

Pseudoefedrina

10mg

500mg 7.5mg

5mg 30mg

Day and Night Nurse capsules

(nb this is a combination of Day Nurse and Night Nurse capsules in one pack)

Cápsula Vía oral

(17)

Folcodina;

Clorhidrato de difenhidramina

3.75mg/5ml;

12.5mg/5ml

Cough Nurse Night Time Syrup

Líquido oral Vía oral

Reino Unido Bell Sons & Company Druggist limited.

Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport,

Mersyside, PR9 9AL, United Kingdom

folcodina 0.1%w/w Bell Pholcodine Linctus Líquido oral Vía oral

Reino Unido Bell Sons & Company Druggist limited.

Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport,

Mersyside, PR9 9AL, United Kingdom

folcodina 0.2% w/w Bell Strong Pholcodine Linctus

Reino Unido Ernest Jackson and company Limited, 29 High Street, Crediton, Devon, EX17 3AP, United Kingdom

folcodina 0.12%w/w Potter's Pholcodine cough pastilles

Pastilla para chupar

Vía oral

(18)

Reino Unido LCM Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH, United Kingdom

Reino Unido Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited,

Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, United Kingdom

Pseudoefedrina Hydrochloride ; Folcodina ; Clorhidrato de difenhidramina

; Paracetamol ; Etanol

6.67 mg,

1.67 mg, 1.67 mg,

100 mg, 96% 1ml

Night time Cold relief Solución oral Vía oral

Reino Unido Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited,

Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, United Kingdom

6.67 mg/5ml, 1.67 mg/5ml, 100 mg/5ml

Day time cold relief Líquido oral Vía oral

Reino Unido LPC Medical (UK) Limited, 2 Covent Garden Close, Luton,

Bedfordshire, LU4 8QB, United Kingdom

folcodina 10 mg Hill's Balsam Dry cough liquid

(19)

Reino Unido Mcneil Products Limited, Regulatory Affairs, Dorking Road, Walton Oaks, KT20 7NS, United Kingdom

folcodina 2 mg Benylin Children's dry cough

Jarabe Vía oral

Reino Unido Novartis Consumer Health UK Limited,

Wimblehurst Road, Horsham,

West Sussex, RH12 5AB, United Kingdom

Clorhidrato de prometazina;

Folcodina

1.5mg, 1.5 mg

Tixylix night cough oral solution

Pseudoefedrina Hydrochloride ; Maleato de clorfenamina ; Folcodina

20 mg, 2 mg, 5 mg

Tixylix cough and Cold Jarabe Vía oral

Folcodina 4mg Tixylix Dry cough Solución oral Vía oral

(20)

Reino Unido Pinewood Laboratories Limited,

Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland

folcodina 5 mg Pholcodine Cough Linctus Jarabe Vía oral

Reino Unido Pinewood Laboratories Limited,

Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland

folcodina 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP

Reino Unido Sterling Pharmaceuticals Limited,

288 Upper Balsall Heath Road,

Birmingham, B12 9DR, United Kingdom

folcodina 5 mg Pholcodine Linctus BP. Solución oral Vía oral

Reino Unido Sterling Pharmaceuticals Limited,

288 Upper Balsall Heath Road,

Birmingham, B12 9DR, United Kingdom

folcodina 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP.

(21)

Reino Unido The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham,

NG2 3AA United Kingdom

diphenhydramin e Chloride ; Folcodina

12.5 mg 3.75 mg

Boots cough relief for Adults Liquid

diphenhydramin e Chloride ; Folcodina

12.5 mg, 1.5 mg

Boots cough relief for Children Syrup

Folcodina 2 mg Boots Dry Cough Syrup 6 years+

Jarabe Vía oral

Paracetamol, Pseudoefedrina Hydrochloride, Folcodina

3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.033 % w/v

Boots Night cough relief oral solution

Paracetamol ; Pseudoefedrina Hydrochloride ; Folcodina

3.333 %w/v, 0.2% w/v 0.033 % w/v

Boots Day cold and Flu relief oral solution

(22)

Paracetamol ; Pseudoefedrina Hydrochloride ; Clorhidrato de difenhidramina

; Folcodina

3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.083% w/v, 0.033 % w/v

Boots Pharmacy cold and Flu night liquid

Folcodina ; Paracetamol ; Pseudoefedrina Hydrochloride

5 mg 500mg 30mg

Boots Pharmacy cold and Flu Day capsules

Cápsula Vía oral

Folcodina ; Paracetamol ; Diphenhydramin e

Pseudoefedrina Hydrochloride

5 mg, 500mg, 12.5mg 30mg

Boots Pharmacy Cold and Flu Night Capsules

Cápsula Vía oral

folcodina 0.1% w/w Boots Pholcodine Linctus BP

Folcodina;

Paracetamol;

clorhidrato de difenhidramina;

Pseudoefedrina hydrochloride

5mg 500mg 12.5mg 30mg

Boots Pharmacy Cold and Flu 24 Hour Capsules

(Nb this is a pack

containing a combination of Day and Night

capsules)

Cápsula Vía oral

(23)

Reino Unido Thornton & Ross Limited, Linthwaite,

Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH United Kingdom

Folcodina ; Clorhidrato de Efedrina ; Maleato de clorfenamina

5mg, 8mg, 2mg

Cofsed Linctus Líquido oral Vía oral

Folcodina ; Clorhidrato de Efedrina ; Maleato de clorfenamina

2mg, 4mg, 1mg

Cofsed Paediatric Linctus Líquido oral Vía oral

folcodina 5mg Care Pholcodine 5mg/5ml Oral solution

folcodina 2mg Galenphol Paediatric Linctus oral liquid 2.0 mg/5ml

folcodina 10mg Galenphol Strong Linctus Solución oral Vía oral

(24)

folcodina 5 mg Covonia Dry cough sugar free formula

Reino Unido Wise Pharmaceuticals Limited,

7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, United Kingdom

Reino Unido Wise Pharmaceuticals Limited,

7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, United Kingdom

folcodina 10 mg Strong Pholcodine Linctus Solución oral Vía oral

(25)

Anexo II

Conclusiones científicas y motivos para el mantenimiento de las

autorizaciones de comercialización presentadas por la EMA

(26)

(véase el Anexo I) Información general

La folcodina es un opiáceo con acción antitusígena central, empleado para el tratamiento de la tos y los síntomas catarrales en niños y adultos. Los primeros estudios clínicos sobre la eficacia de la folcodina como agente antitusígeno datan de 1950. La folcodina se ha comercializado durante décadas en la Unión Europea, donde actualmente existen autorizaciones de comercialización en Bélgica, Eslovenia, España, Francia, Irlanda, Lituania, Luxemburgo, Malta y el Reino Unido, bien sujetas a prescripción médica o como medicamentos sin receta.

El 28 de enero de 2011, Francia puso en marcha un procedimiento de arbitraje conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE, modificada. Se solicitó que el CHMP emitiera un dictamen sobre si las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen folcodina se deberían mantener, modificar, suspender o retirar.

La inquietud de la Agencia Francesa de Medicamentos surgió por el riesgo potencial de que la folcodina pueda provocar sensibilización por IgE a los bloqueantes neuromusculares (BNM). Se han publicado datos en la bibliografía médica que insinúan una relación entre el consumo de folcodina y la sensibilización cruzada a los BNM, que deriva en reacciones anafilácticas durante una

intervención quirúrgica. Los datos publicados se refieren principalmente a Noruega y Suecia, donde ya no se comercializa la folcodina. En Francia, los datos de notificación espontánea apuntan a un aumento del 25 % en el número de choques anafilácticos frente a BNM en el período 2008/2009 en comparación con el período 2003/2004. Esto coincide con un aumento del 9 % en el consumo de productos con folcodina en Francia entre ambos períodos. En consecuencia, la Agencia Francesa de Medicamentos cambió el estado de prescripción de los medicamentos que contienen folcodina a únicamente con receta médica y puso en marcha este procedimiento de arbitraje.

Debate científico

A lo largo de varias décadas se han utilizado ampliamente productos que contenían folcodina, lo cual ha permitido la recopilación de datos de seguridad relevantes. La mayor parte de los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos, la bibliografía médica y la experiencia posterior a la comercialización son trastornos gastrointestinales y trastornos

psiquiátricos, que son acontecimientos adversos conocidos y registrados frecuentemente con los opiáceos. Los datos existentes parecen indicar que la folcodina es al menos tan segura como la codeína, con la ventaja de que no comparte el mismo potencial de adicción

En los últimos años, ciertas observaciones realizadas en Noruega llevaron a un grupo de

investigadores a sugerir la posibilidad de que el elevado consumo de jarabes contra la tos en estos países tuviera relación con la mayor frecuencia de anticuerpos IgE contra la folcodina, la morfina y el suxametonio, y finalmente la mayor incidencia de reacciones anafilácticas mediadas por la IgE contra los BNM^1,2. Basándose en los análisis inmunológicos que determinan la frecuencia de anticuerpos contra estos principios activos en diferentes poblaciones, y en las tasas de comunicación de anafilaxia relacionada con los BNM durante la anestesia, los investigadores concluyeron que la retirada de la folcodina del mercado en Noruega redujo de forma significativa los niveles de IgE y de anticuerpos IgE contra la folcodina en el plazo de 1-2 años, y la frecuencia de anafilaxia atribuida a los BNM en el plazo de 3 años. Los datos de Suecia, donde la folcodina no se ha comercializado desde la década de 1980, son indicativos, como en Noruega, de que el nivel

1 Johansson SGO et al. National pholcodine consumption and the prevalence of IgE-sensitisation; a multicenter study. Allergy 2010 Apr; 65(4): 498-502.

(27)

Las pruebas que lo respaldan se derivan de estudios ecológicos llevados a cabo por un solo equipo de investigación que se basó en las reacciones adversas a los BNM de notificación espontánea.

Aunque los datos de Suecia y Noruega parecen ser consistentes, otros factores pueden explicar las observaciones. En los últimos años la promoción de la red noruega para la anafilaxia bajo anestesia general, que recopila estos informes, ha sido menos intensa, y por tanto es posible que la

disminución observada de las notificaciones no refleje en realidad una incidencia menor Se señala también que en Noruega, pese a que el número de notificaciones ha disminuido desde que se retiró la folcodina, la intensidad de las reacciones notificadas no ha cambiado. Las reacciones de clase II y III siguen representando la mayoría de los casos notificados, igual que cuando todavía se comercializaba la folcodina.

La ausencia de notificación alguna de reacción anafiláctica a los BNM mediada por IgE en Suecia desde 1990 plantea nuevas dudas acerca de la fiabilidad de los datos ya que, independientemente del uso de la folcodina, todavía cabría esperar que los BNM provocasen reacciones anafilácticas, y los datos suecos no parecen reflejar esta tasa espontánea previsible.

En los países con una población pequeña como Noruega (4,8 millones de habitantes) y Suecia (9,3 millones), los factores de confusión como un cambio en los procedimientos de anestesia, el tipo de productos empleados en la anestesia y el uso total de BNM podrían incidir en la explicación de estos hallazgos.

Incluso suponiendo que la sensibilización por la folcodina tiene cierta verosimilitud biológica y que los casos notificados espontáneamente reflejan la frecuencia real de reacciones anafilácticas durante las intervenciones quirúrgicas, hay muchos otros agentes que pueden ser responsables. Si de hecho otras sustancias que contienen iones amonio cuaternarios tienen capacidad para inducir sensibilización cruzada a los BNM, y si dichas sustancias se pueden hallar en numerosos productos domésticos, hay que cuestionar la especificidad de la IgE para la folcodina. Esto podría explicar por qué los datos de países como EE. UU. o los Países Bajos no se ajustan a la hipótesis de la

folcodina: en estos países no se comercializa folcodina, y sin embargo se halló que la prevalencia de IgE para la folcodina y la morfina era elevada. Finalmente, aunque la frecuencia de

sensibilización sea elevada, la relevancia clínica de estos hallazgos es cuestionable.

Otra cuestión que debe considerarse es que las reacciones anafilácticas a la propia folcodina parecen ser raras. Se han descrito muy pocos casos con una sustancia que se ha utilizado ampliamente durante décadas y que incluso está disponible sin receta en algunos países.

Se consultó a un grupo especial de expertos compuesto principalmente por inmunólogos y anestesistas para asesorar al CHMP sobre esta cuestión. El grupo tuvo opiniones encontradas acerca de la solidez de las pruebas sobre una asociación entre la exposición a la folcodina y las reacciones alérgicas a los BNM, aunque estuvo de acuerdo en que se trata de una cuestión que justifica nuevas investigaciones.

La mayoría de los expertos consideraba que aunque la sensibilización a la folcodina y la aparición de reacciones alérgicas a los BNM es una posibilidad, las pruebas existentes carecen de

consistencia, principalmente debido a las incoherencias y al sesgo metodológico. Para respaldar esta opinión, algunos expertos hicieron referencia a los datos de EE. UU. que muestran que existe sensibilización incluso en ausencia de consumo de folcodina, lo cual refuerza la tesis de que otras sustancias pueden desencadenar este tipo de sensibilización cruzada Otros expertos cuestionaron la especificidad de las pruebas analíticas utilizadas por el equipo de investigación noruego para

3 Johansson SGO et al. Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago. Allergy 2009; 64: 820-

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adversos notificados espontáneamente para determinar la incidencia de anafilaxia relacionada con los BNM Se expresaron opiniones divergentes acerca de la solidez de las pruebas epidemiológicas, basadas en las experiencias suecas y noruegas y en el cuasi experimento resultante de la retirada del medicamento en ambos países en momentos diferentes y en la verosimilitud biológica de la hipótesis.

Los expertos consideraron también que la decisión de utilizar un BNM está basada en la necesidad clínica y no se puede evitar, cualesquiera que sean los antecedentes de uso de folcodina. Por consiguiente, en la actualidad no se investiga la exposición a la folcodina antes de la anestesia, y probablemente sería un proceso complicado, ya que la mayoría de los pacientes no sabrán o no recordarán si la han tomado. En una situación real donde los especialistas no pueden tener en cuenta este factor en la práctica clínica, no se considera que merezca la pena investigar la exposición a la folcodina en cada paciente antes de la anestesia, ya que ello no va a modificar la práctica anestésica.

Existe una extensa bibliografía que demuestra la existencia de propiedades supresoras de la tos de acción central en los opiáceos, y la folcodina en particular se ha utilizado para esta indicación desde la década de 1950. Al tratarse de un producto antiguo, la metodología empleada en la mayor parte de los estudios de eficacia de la folcodina se consideraría inadecuada según las normas actuales La mayoría de los estudios carecieron de un control adecuado, tanto con medicamentos activos como con placebo, y algunos se llevaron a cabo utilizando productos combinados, lo que dificulta el aislamiento y la medición de la eficacia del componente aislado folcodina No se ha realizado ningún estudio sobre los efectos a largo plazo de la folcodina No obstante, los datos existentes son consistentes y respaldan la eficacia de la folcodina para el tratamiento de la tos aguda no productiva.

El estudio más reciente llevado a cabo por Zambon y publicado en 2006, para comparar la folcodina y el dextrometorfano con un diseño aleatorizado y enmascarado, mostró que tenían una eficacia similar para reducir la frecuencia diurna y nocturna de la tos en pacientes adultos que padecían tos aguda no productiva. Este estudio tuvo limitaciones, como la falta de una rama de control con placebo y la naturaleza subjetiva y no validada de los criterios de valoración (frecuencia e intensidad de la tos), pero se observó un efecto muy tempranamente en el tratamiento. Los resultados respaldan la eficacia de la folcodina para el tratamiento de la tos aguda no productiva.

Conclusiones y recomendaciones

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el CHMP concluyó que las pruebas de una relación entre la folcodina y la anafilaxia relacionada con los BNM son circunstanciales, no son del todo consistentes y no respaldan la conclusión de que exista un riesgo significativo de sensibilización cruzada a los BNM y posterior aparición de anafilaxia durante una intervención quirúrgica. Es necesario generar más datos para aclarar la posibilidad de una asociación entre el uso de folcodina y la anafilaxia relacionada con los BNM.

El Comité concluyó por tanto que, basándose en la información disponible actualmente, los

beneficios de la folcodina para el tratamiento de la tos no productiva compensan los riesgos, y que la relación riesgo/beneficio de los productos que contienen folcodina para el tratamiento de la tos no productiva es positiva en condiciones normales de utilización. El Comité recomendó por tanto el mantenimiento de la autorización de comercialización para los productos que contienen folcodina.

No obstante, el Comité consideró que se debe seguir investigando la posibilidad de una asociación entre el uso de folcodina y la anafilaxia relacionada con los BNM. Para este fin, los titulares de la

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Considerando que, como parte de este procedimiento:

El CHMP ya evaluó las pruebas en la materia aportadas por los Estados miembros hasta la fecha, y durante la evaluación ha logrado identificar sus deficiencias

Las propuestas preliminares para el protocolo de estudio presentadas por los diferentes titulares de la autorización de comercialización ya han sido analizadas por el CHMP durante el presente

procedimiento de arbitraje

El Comité considera importante coordinar el análisis del protocolo del estudio de casos y controles con el fin de garantizar que los estudios son adecuados para generar los datos necesarios que permitan evaluar la posible asociación entre el uso de la folcodina y las reacciones anafilácticas relacionadas con los BNM.

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El Comité examinó los datos disponibles acerca de la seguridad y eficacia de la folcodina, en particular los datos que respaldan la existencia de una relación entre la folcodina y la aparición de anafilaxia relacionada con los BNM.

El Comité consideró que las pruebas de una asociación entre el uso de la folcodina y la aparición de anafilaxia relacionada con los BNM son circunstanciales, no son del todo coherentes y por lo tanto no respaldan la conclusión de que exista un riesgo significativo de sensibilización cruzada a los BNM y posterior aparición de anafilaxia durante una intervención quirúrgica

El Comité consideró también que los datos de los ensayos clínicos y la amplia utilización posterior a la comercialización han demostrado la eficacia de la folcodina para el tratamiento de la tos no productiva

El Comité consideró también que, basándose en la información disponible actualmente, la relación riesgo/beneficio de los productos que contienen folcodina para el tratamiento de la tos no

productiva es positiva en condiciones normales de utilización

El Comité recomendó el mantenimiento de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos indicados en el Anexo I.

Las conclusiones relativas a las autorizaciones de comercialización figuran en el Anexo III.

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Anexo III

Condiciones de la autorización de comercialización

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cumplan las siguientes condiciones:

Se llevará a cabo un estudio de casos y testigos para seguir investigando la posibilidad de una asociación entre el uso de folcodina y las reacciones anifilácticas relacionadas con los BNM. Se presentará un proyecto de protocolo al CHMP para su evaluación y aprobación en el plazo de 3 meses desde la decisión de la Comisión. El informe final del estudio se presentará a las autoridades nacionales competentes antes de diciembre de 2016.