REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaciónOficialdelaSociedadeBrasileiradeAnestesiologiawww.sba.com.br
ARTÍCULO
CIENTÍFICO
Rendimiento
de
los
concentradores
de
oxígeno
con
óxido
nitroso
a
un
volumen
de
50:50
Jorge
Ronaldo
Moll
a,
Joaquim
Edson
Vieira
b,∗,
Judymara
Lauzi
Gozzani
cy
Lígia
Andrade
Silva
Telles
Mathias
caHospitalGeraldeBonsucessodelMinisteriodelaSanidad,RiodeJaneiro,RJ,Brasil
bDepartamentodeCirugía,FacultaddeMedicina,UniversidaddeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil
cFacultaddeCienciasMédicasdelaSantaCasadeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil
Recibidoel18demarzode2013;aceptadoel10dejuniode2013 DisponibleenInternetel27demayode2014
PALABRASCLAVE Oxigenoterapia; Óxidonitroso; Equiposy suministros; Anestesia; Inhalación; Paísesendesarrollo Resumen
Justificaciónyobjetivos:pocasinvestigacioneshanabordadolaseguridaddeloxígenoapartir deconcentradoresparasuusoenanestesiaenasociaciónconelóxidonitroso.Esteestudio evaluóelporcentajedeoxígenodeunconcentradorenasociaciónconelóxidonitrosoenun circuitodereinhalaciónsemicerrado.
Métodos: pacientesadultossometidosacirugíadebajoriesgofueronasignadosaleatoriamente en2 grupos,para recibir un flujo degases frescos deconcentradores deoxígeno (O293)o deconcentradoresdeoxígenoy óxidonitroso(O293NO). Lafracción inspiradade oxígenoy elporcentajedelflujodegasesfrescosdeoxígenofueronmedidos cada10min.Larelación concentraciónliberadadeFiO2/oxígenofuecomparadaendiferentesintervalosdetiempoy
entrelosgrupos.
Resultados: treintapacientesfueronevaluadosencadagrupo.Nohubodiferenciaeneloxígeno de losconcentradores alolargo deltiempo para ambos grupos, perosí hubo unamejoría significativaenlaFiO2(p<0,001)enelgrupoO293,mientrasquehubounacaídasignificativa
(p<0,001)enelgrupoO293NO.LarelaciónFiO2/oxígenovarióenambosgrupos,alcanzando
unamesetaenelgrupoO293. Laoximetríadepulsonodescendiópordebajo del98,5%en ningúngrupo.
Conclusión:laFiO2enlamezcladeO293yóxidonitrosocayóduranteelperíodode
observa-ción,aunquelasaturacióndeoxígenoquedóporencimadeun98,5%durantetodoelestudio. Losconcentradorespuedenserconsideradosunafuenteestabledeoxígenoparausodurante procedimientosanestésicos decortaduración, tanto purocomo enasociacióncon elóxido nitrosoenvolumende50:50.
©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:[email protected](J.E.Vieira).
2255-4963 ©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda. http://dx.doi.org/10.1016/j.bjanes.2013.06.012
Este é um artigo Open Access sob a licença de CC BY-NC-ND
Introducción
Elaltopreciodeloxígenopuedeincentivarlainstalaciónde
concentradoresde oxígeno1,2.EnBrasil, unainvestigación
anteriormostróquelaeconomíarelacionadaconelusode
un concentrador durante 10 a˜nos en unhospital sin fines
de lucro llegó a 19,5 millones de dólares3. El oxígeno de
concentradoresrepresentauncostedeEUA$0,0015mL−1.
Merecelapenaresaltarquelaofertadeesesistemacomo
unafuentedeoxígenoestablecióunacompetenciaperfecta
enesemercadoenBrasilyredujosupreciofinalentodoel
país.
Algunosestudiosusandoconcentradoresdeoxígenocon
sistemasde ventilaciónabiertos concluyeronquela
efica-ciaylaconfiabilidaddetalesdispositivosloshacenseruna
alternativaadecuadaalasbombonasdeoxígenoenlos
paí-sesendesarrollo4---6.Losconcentradoresdeoxígeno usanla
tecnologíadeltamizmoleculardezeolita,quepuede
pro-ducirhastaun95%deoxígenopuro.Resumidamente,elaire
ambiente es atraído hacia el concentrador de oxígeno a
través deunaserie de filtrospara remover el polvo ylas
bacterias.Elconcentradorcontiene2columnasdetamices
moleculares de zeolita dentro de un recipiente. El tamiz
absorbeelnitrógenoapartirdelairecuandoesteestá
for-zadoa cruzarlobajopresión.El tamizpermiteelpaso de
oxígeno conjuntamenteconelargónal 0,93%presenteen
el aire. La zeolita sintética se usapara la producción de
oxígeno.Elconcentradormostróserconfiableycoste
efec-tivoparasuministraroxígenoenlocalesdondelasbombonas
nosiemprepuedenestardisponibles7.Sinembargo,pocose
sabe sobre la asociación del oxígeno de los
concentrado-resconelóxidonitrosodurantelaventilaciónmecánicaen
anestesia.
Este estudio evaluó el porcentaje de oxígeno a partir
de un concentrador en asociación con óxido nitroso para
losprocedimientosque duranpor lomenos100min enun
circuitosemicerradodereinhalación.
Métodos
DespuésdelaaprobaciónporpartedelComitédeÉticaen
InvestigacióndelHospitalGeraldeBonsucessodelMinisterio delaSanidad,RiodeJaneiro,seinvitóaparticipara
pacien-tes adultos sometidos a cirugía de bajo riesgo. Firmaron
elconsentimientoinformadoyfueron asignados
aleatoria-mentea2grupospararecibirunflujodegasesfrescos(FGF)
de 1.000mL/min−1 deoxígeno delconcentrador (O293) o
unFGFde500mL/min−1deoxígenodelconcentradormás
500mL/min−1deóxidonitroso(O293NO).Elúnico criterio
deexclusiónfuelapresenciadecualquierenfermedad
pul-monar.Eloxígenousadoenestainvestigaciónlosuministró
el concentrador de oxígeno ligado a sistemas de tuberías
degasesmedicinales,proporcionandounapresióndesalida
de4,08-5,09kg/cm−2(EniplanFerri-EngenheirosAssociados
FerriLt.,modelo COE2x20,RioGrandedoSul,Brasil).El
óxidonitrosofuesuministradoapartirdelsistemade
tube-ríasprovenientedereservoriosnormales.
Los pacientes respiraron con máscara de oxígeno del
concentrador a un flujo de 8L/min−1 durante 3min en
un circuito semicerrado de reinhalación. Después de ese
período, se aplicó la anestesia con la administración
intravenosasecuencialdefentanilo(5mcg/kg−1),propofol
(1,5mg/kg−1)yatracurio(0,5mg/kg−1).Despuésdela
intu-bacióntraqueal,seusóunsistemadeventilaciónmecánica
controladaconunabsorbedordeCO2fueusadopara
sumi-nistrar un volumen corriente suficiente para mantener el
CO2 espirado entre 30 y 35 mmHg. El mantenimiento de
laanestesia seobtuvo con isofluranoyFGF de1L/min−1.
Unaválvuladeflujolateral(CardioCap5-GEDatex-Ohmeda
Helsink,Finlandia)entrelaválvulaunidireccional
inspirato-riaylaparte-Yparaconectarconelpacientepermitióque
las fracciones inspiradas y espiradas de anestésicos
volá-tiles,dióxido de carbono (ETCO2),oxígeno (FiO2) y óxido
nitroso(FiN2O)fuesenmonitorizadas,yotraválvuladeflujo
lateral (Capnomac-GE Datex Ohmeda-Helsink, Finlandia),
localizadaenlapuertadeliberación,atravésdelacuallos gasesseliberandelamáquinahacialossistemas,monitorizó
elporcentajedeoxígenoliberadoapartirdelconcentrador
poranálisisparamagnéticodeloxígeno.Lasmuestras
deri-vadasapartirdeesasválvulasdeflujolateralsedividieron ventiladashacialaatmosfera(fig.1).Seesperaba quelas
medicionesdelasconcentracionesdeoxígenoenambos
gru-posalcanzasenlaestabilidad,considerandoqueelconsumo
de oxígeno fuese de por lo menos 200mL/min−1 durante
todoelperíodointraoperatorio.
Lasvariablesestudiadasfueronlaconcentraciónde
oxí-genoinspiradoytambiénlafraccióninspirada deoxígeno
medidacada10mindespuésdelaintubaciónhastaelfinal
delaanestesia.Lapresiónarterial,frecuenciacardíacaylos valoresdelaoximetríadepulsoseobtuvieronaliniciodela
anestesiaycada10minhastaelfinaldelprocedimiento.La
relaciónFiO2/concentracióndeoxígenoliberadoporel
con-centrador(O293) fuecomparada en intervalos de tiempo
entre los grupos. Los resultados fueron expresados como
medianay25-75percentiles,omediaydesviaciónestándar
cuandoseobtuvolanormalidad.Elanálisisdevarianciapara
medidasrepetidasfueusadoparacompararlosdatosdelos
diferentesintervalos detiempo entrelosgrupos. Eltest-t
deStudentseusóparacompararlaedad,elpeso,laaltura
yelíndicedemasacorporal.EltestdelaXi-Cuadrado(2)
fueusadoparacompararlasproporcionesdesexo.La
hipó-tesisconsideróunainvestigaciónanteriorconconcentrador
deoxígenocomolaúnicafuenteyenlacualladiferenciaen elpromediodelaFiO2fueconsideradaladiferenciaobjeto,
yel uso deun nomograma para calcularel tama˜no dela
muestraindicóunamuestrade25-30pacientes3,7.Todaslas
comparacionesfueronconsideradasestadísticamente
signi-ficativascuandop<0,05.SeusóelpaqueteestadísticoSigma
StatforWindows,versión2.03,SPPSInc.
Resultados
Sesentapacientesdeambossexosconformaronlamuestra,
con 30pacientes en cada grupo, incluyendoestado físico
ASAIyII.Nohubodiferenciaestadísticamentesignificativa
entrelos2gruposencuantoalsexo,edad, peso,alturae
índicedemasacorporal(tabla1).
Lamediadelosvaloresydelasdesviacionesestándarde
laconcentracióndeoxígenoliberadoyelporcentajede oxí-genoinspiradofueronregistradasparalos2grupos(fig.2).
Nohubodiferenciaenlaconcentracióndeoxígenoliberado
Rama Inspiratoria
Parte-Y Carduicao 5
(DATEX®) FiO2/FiN2/PetCO2
Capnomac (DATEX®) O293/N2O Rama Espiratoria Válvula Espiratoria Válvula Inspiratoria APL valve
Llave Selectora Bolsa/Viento
Bolsa Reservorio
Ventilador Entrada de Gas Fresco
Absorbedor de CO2
Figura1 Monitorizacióndelosgasesenelsistemarespiratorio.Sitiosparalamonitorizacióndelosgases:elCardioCap5midió
lasfraccionesdeanestésicosvolátiles,dióxidodecarbono(ETCO2),oxígeno(FiO2)yóxidonitroso(FiN2O)yelCapnomacmidiólos gasessuministradosporlamáquinaalossistemas.Lasmuestrasderivadasdeesasválvulasdeflujolateralfueronventiladashacia laatmosfera. 0,70 0,80 0,90 1,00 1,10 1,20 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 FiO2/Oxígeno O293
Tiempo de observación (min)
O2+N2O O2
Figura2 ProporciónFiO2/O2alolargodeltiempo,delO293
oenasociaciónconóxidonitroso.
repetidasdeFriedmanANOVA,p=0,084).Hubouna
mejo-ríasignificativadelaFiO2(p<0,001),quefuemenor alos
10minencomparaciónconlos40min, yposteriormentea
los 20min en comparación con 50min, y posteriormente
Tabla1 Característicasdelospacientes O293
Medio±DE
O293NO Medio±DE Edad(a˜nos) 39,5±18,3 32,9±13,7 Peso(kg) 67,5±12,9 70,2±14,6 Altura(m) 1,67±0,07 1,70±0,09 IMC(kg/cm−2) 23,45±3,71 24,16±3,74
Sexo(M/F) 16/14 16/14
(testdeTukey,p<0,05).Tampocohubodiferenciaenla con-centracióndeoxígenoliberadoalolargodeltiempoparael
flujode oxígeno fresco delconcentrador en el grupo que
recibióoxígenoyóxidonitroso(p=0,153).Sinembargo,la FiO2mostróundescensosignificativodeun52%alos10min al40%alfinaldelaanestesia(p<0,001).Nohubo diferen-ciaenelintervalode10a40min,perosídesdelos50alos 100min;todoslosvaloresregistradosde10a40minfueron significativamentediferentes(Tukey,p<0,05).
Esasmedicionessereflejan enlaproporcióndelaFiO2 yflujofrescodeoxígeno(FiO2/flujodeoxígeno)enambos
grupos. Enel grupo que recibióoxígeno del concentrador
(O293) laproporciónmejoró conel tiempo (p<0,001).En
el grupo que recibió oxígeno y óxido nitroso, la
propor-ción dela FiO2/flujodeoxígeno disminuyó conel tiempo (p<0,001). Los percentiles delos anestésicos inhalatorios semantuvieronsegúnelcriteriodelanestesiólogoyelCO2
espirado se mantuvo dentro de los márgenes esperados:
32,47±1,59mmHgenelgrupoO293,y32,63±1,69mmHg
enelgrupoO293NO.
Laoximetríadepulsofuemenorantesdelainducciónde laanestesiaylosvaloresfuerondiferentesentrelosgrupos (97,7±1,2vs.99,1±0,5paraO293NOyO293, respectiva-mente;p<0,001,tdeStudent).Despuésdelainducción,la
saturacióndehemoglobinanocayópordebajode98,5%en
ambosgrupos.
Discusión
EsteestudiomostróquelaFiO2enlamezcladeO293yelN2O cayerondel52%al41%duranteelperíododeobservación. Lasaturacióndeoxígenofuesuperioral98,5%durantetodo el estudioylaproporciónde oxígenoliberadoe inspirado quedóestablealolargodeltiempo,perofueinferiorauno.
Esta investigaciónconfirma laestabilidad de la satura-cióndeoxígenorelatadaenestudiosanterioresqueusaron oxígenoapartirdeconcentradoresenuncircuitode anes-tesiaconunabsorbedordedióxidodecarbonoyunFGFde 500mL/min8,9.Aunqueunflujodeoxígenofrescodehasta
0,5L/min−1puedaresultarenunaacumulaciónsignificativa
de argón en comparación con los flujos mayores de
oxí-genode1y2L/min10,esteestudiomuestraquetantolaFiO
2
comolasaturacióndehemoglobinaquedanestablesconel
tiempocuando seusaunflujodeoxígeno igualosuperior
a0,5L/min−1durantelaanestesiageneralenadultossanos
enunsistemadecircuitosemicerradodereinhalación.
Laasociación deoxígeno apartirdeunconcentradory
deóxidonitrosofuepreviamenteestudiadaconFGFbajos,
evidenciándosequelafraccióndelgasargónerapeque˜nay
propensaacaerentre60y120min,pero laconcentración
deóxidonitrosoaumentaba10.Una mezclacompuesta por
un 33% de oxígeno podría amenazar la concentración
final debido a la acumulación de argón8. Una
concentración ajustada de oxígeno inspiratorio del
35-70%enunflujodegasesfrescostanbajocomo0,5L/min−1
nopresentócomplicacionesypuedeserconsideradasegura
y sin riesgos de hipoxia, en sistemas de reinhalación y
circuitos cerrados, de acuerdo con las mediciones de la
concentracióndeoxígenoenelgasinspirado11.Comoyase
hadestacado,sieloxígenousadocomogasfrescoproviene
deconcentradores de oxígeno, la concentraciónde argón
puede aumentar hasta un 2%. El argón es inerte y no
tieneningúnefectotóxicosobreotrosgases;porejemplo,
oxígenoyotrosagentesinhalatoriospotentes12.
Enel presente estudio,el uso deun50% de oxígeno a
partir deun concentradorpropició la caída dela FiO2 de
un 52% a un 41%, aunque la proporción de oxígeno
libe-radoeinspiradohayaalcanzadounameseta.Laabsorción
deóxidonitroso porel paciente fueinicialmente elevada
pero se redujo con el tiempo, lo que significa que habrá
unapreponderanciadeóxidonitrososobreeloxígenoenel
gasquepermaneceenelsistemarespiratoriodespuésdela
captacióndelgas porel paciente. Esegas será expulsado
haciaafueradelcircuito,perolaconcentracióndeoxígeno
enelsistemacaeráhacialafraccióndeoxígenoremanente
despuésde lacaptacióndel gas.El N2O alteróel oxígeno
finalofrecidoalsistemarespiratorio,porqueelporcentaje
deoxígenodelconcentradornocayóenningúnmomentoen
ningunodelosgrupos.
Comocontraste,elusoexclusivodeoxígenodeun
con-centradorcausóelaumentodelaFiO2,conunaproporción
estable de oxígeno liberado e inspirado. Ese
comporta-miento es el resultado del nitrógeno que fue introducido
en el sistema respiratorio por el paciente a partir de los
volúmenesdisueltosenlosmúsculosyenlagrasa,quesalen delasolucióndurantelahoraposterioralaintubación.Esa
tasadeexcrecióndenitrógenodisminuyó coneltiempo y
esapuede ser la razón porla cual laFiO2 aumentó enel
grupooxígenopuro.
Esosresultadospuedena˜nadiralaliteraturadatoscomo
quelosconcentradoresdeoxígenosoncostebeneficio
efec-tivos, sonconfiables yconvenientes parael suministro de
oxígeno,especialmenteenregionessubdesarrolladasycon
presupuestosbajos13,presentandoresultadosquesugieren
queeloxígenoapartirdelconcentradorproporcionaunFGF
establecuandosea˜nadealóxidonitrosoenvolúmenesde
50:50.Las bombonas de oxígeno presurizado son caras al
incluirelcostedetransporte,mientrasquelos
concentrado-resdeoxígenodebidamentemantenidospuedensuministrar
unasolucióndebajocostealtamenteeficazyfácildeusar
paralosserviciosdesanidaddelospaísesendesarrollo.La
rentabilización de la inversión puede obtenerse enuno a
2a˜nos14.Aldescribirunaprácticamodernadeconducta,el
departamentodeanestesiadeunhospitaldeunpaís
nece-sitadohaestablecidocomonormaelusodelconcentrador
deoxígenoparareducirloscostesconeloxígeno15.
Elusodeóxidonitrosocontinúasiendounafuentede con-troversiasenanestesia.EnelestudioEvaluationofNitrous
oxideInaGasMixtureforAnaesthesia(ENIGMA),queevaluó
el óxido nitroso en una mezcla de gases para la
anes-tesia, los autores relataron que el uso de óxido nitroso
aumentalas complicaciones postoperatorias y que puede
contribuir a la disfunción cognitiva en jóvenes y
ancia-nos. Sin embargo, las evidencias actuales que sustentan
unaprohibiciónmásdifundidaenlaprácticaclínicanoson
convincentes16,17.Lascasualidadesrelacionadasconelóxido
nitrosoenanestesiasonraras,perogeneralmenteconllevan
procesosjudiciales,ycasisiempreatraenmucholaatención delosmediosdecomunicación18.Así,Sueciaterminóconel
usodelóxidonitrososininsatisfacciónporpartedelos
anes-tesiólogosytampocohuboningúnaumentoenelusodeotros
agentesanestésicos,como seesperaba19.Sinembargo,un
extensoestudio recientedecirugías nocardíacasmuestra
queelusodeesegasenelintraoperatorioestuvoasociado
conlareduccióndelaprobabilidaddemortalidaden30días ydelamorbimortalidadintrahospitalaria20.
Los concentradores de oxígeno suministran una fuente
consistenteymenoscostosadeoxígenoenlasunidadesde
salud en donde las fuentes de energía son confiables. La
amenazadeunamezclahipóxicacomoresultadodela
acu-mulacióndeargóndebeserprotegidacontrael usodeun
analizadordeoxígenoenelcircuitodegasinspirado,como
tambiéndeunoxímetrodepulso.
LaFiO2enlamezcladeO293yóxidonitrososeredujo
duranteelperíododeobservación,aunquelasaturaciónde
oxígenohaya sido superioral 98,5% durantetodo el
estu-dio.Losconcentradorespuedenserconsideradoscomouna
fuenteestabledeoxígenoparausoduranteprocedimientos
anestésicosdecortaduración,seapurooenasociacióncon
óxidonitrosoenvolúmenesde50:50.
Autoría
JorgeRonaldoMollproyectóelestudio,realizóla recopila-ciónyelanálisisdelosdatos,elaboróyrevisóelmanuscrito
JoaquimEdsonVieirarevisóyanalizólosdatosyelaboró
elmanuscrito
JudymaraLauziGozzaniproyectóelestudioypreparóel
manuscrito
Lígia Andrade Silva Telles Mathiasproyectó el estudio,
elaboróyrevisóelmanuscrito.
Conflicto
de
intereses
Bibliografía
1.FriesenRM,RaberMB,ReimerDH.Oxygenconcentrators:a pri-maryoxygensupplysource.CanJAnaesth.1999;46:1185---90. 2.ArrowsmithLW.Oxygenconcentratorsformedicalgaspipeline
systems.JInstHospEng.1989;43:6---8.
3.MollJR,MollAVS,GuttmanA,etal.Usinasconcentradorasde oxigênio: evoluc¸ãoda frac¸ão inspirada de oxigênioe reper-cussõesnopacienteanestesiadoem sistemacomabsorvedor de CO2.Estudopiloto.RevBrasAnestesiol.2007;57:649---57. Portuguese.
4.Carter JA, Baskett PFJ, Simpson PJ. The «Permox» oxygen concentrator. Itsmodeofaction,performance andpotential application.Anaesthesia.1985;40:560---5.
5.FentonPM.TheMalawianaestheticmachine.Experiencewith anewtypeofanaestheticapparatusfordevelopingcountries. Anaesthesia.1989;44:498---503.
6.ShrestshaBM,SinghBB,GautamMP,etal.Theoxygen concen-tratorisasuitablealternativetooxygencylindersinNepal.Can JAnaesth.2002;49:8---12.
7.WhitleyE,BallJ.Statisticsreview3:samplesizecalculation. CritCare.2002;6:335---41.
8.ParkerCJ,SnowdonSL. Predictedandmeasuredoxygen con-centrationsinthecirclesystemusinglowfreshgasflowswith oxygen supplied by an oxygen concentrator. Br J Anaesth. 1988;61:397---402.
9.FriesenRM.Oxygenconcentratorsandthepracticeof anaest-hesia.CanJAnaesth.1992;39:R80---9.
10.Grano JT,Roberts AL, Bigley AJ.Determination ofthe mini-malfreshgasflowtomaintainatherapeuticinspiredoxygen concentrationinasemiclosedanesthesiacirclesystemusing
an oxygen concentrator as the oxygen source. Technical Report.Houston:TexasUniv.Health ScienceCenter at Hous-ton. Schoolof Nursing;2001. HSC-SN-00-022,Disponible en: http://handle.dtic.mil/100.2/ADA426737
11.RathgeberJ, ZüchnerK, Kietzmann D,et al. Efficiencyof a mobileoxygenconcentratorformechanicalventilationin anest-hesia.Studies withametaboliclungmodeland earlyclinical results.Anaesthesist.1995;44:643---50.
12.Brattwall M, Warrén-Stomberg M, Hesselvik F, et al. Brief review:theoryandpracticeofminimalfreshgasflow anest-hesia.CanJAnaesth.2012;59:785---97.
13.MokuoluOA,AjayiOA.Useofanoxygenconcentratorina Nige-rianneonatalunit:economicimplicationsandreliability.Ann TropPaediatr.2002;22:209---12.
14.L’HerP,Tchoua R,Hutin R,et al.Theproblem ofoxygen in developingcountries.MedTrop(Mars).2006;66:631---8. 15.ShankarKB,MoseleyHS,MushlinPS,etal.Anaesthesiain
Bar-bados.CanJAnaesth.1997;44:559---68.
16.Sanders RD,Weimann J,Maze M. Biologiceffects of nitrous oxide: a mechanistic and toxicologic review. Anesthesiology. 2008;109:707---22.
17.MylesPS,LeslieK,ChanMT,etal.Avoidanceofnitrousoxide forpatientsundergoingmajorsurgery:arandomizedcontrolled trial.Anesthesiology.2007;107:221---31.
18.HerffH,PaalP,vonGoedeckeA,etal.Fatalerrorsinnitrous oxidedelivery.Anaesthesia.2007;62:1202---6.
19.EnlundM,EdmarkL,RevenäsB.Ceasingroutineuseofnitrous oxide---afollowup.BrJAnaesth.2003;90:686---8.
20.Turan A, Mascha EJ, You J, et al. The association between nitrousoxideandpostoperativemortalityandmorbidityafter noncardiacsurgery.AnesthAnalg.2013;116:1026---33.