Índice
1. Introducción 3
2. Fisiología del dolor 3
3. Fisiopatología del dolor neuropático 17
4. Manifestaciones clínicas generales 19
5. Clasificación de las neuropatías 20
6. Manifestaciones clínicas específicas del dolor neuropático 23
7. Evidencia en estudios clínicos 40
8. Información para prescribir amplia 43
3
Tracto espinotalámico
Cordón dorsal Raíz dorsal
Ganglio de la raíz dorsal
División posterior Tendón Receptores de la piel Aδ Aα Aδ, C Vasos sanguíneos Víscera Aβ C Ganglio simpático Raíz anterior Músculo esquelético
1. Introducción
Las enfermedades y los síndromes que provocan dolor crónico afectan a millones de personas en todo el mundo y producen una enorme repercusión en los pacientes, en sus familiares, así como en el resto de la sociedad. De hecho, se estima que sólo en Estados Unidos el costo anual de los procesos dolorosos crónicos asciende a 50,000 millones de dólares, incluidos los tratamientos, las bajas laborales y las pensiones.
Debido a la dificultad para definir de manera consensuada el dolor y para clasificar los diferentes
síndromes de dolor crónico, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus
siglas en inglés), se reunió en 1986 y en 1992 para definir el dolor como “una experiencia sensorial
y emocional desagradable, asociada con una lesión hística real o potencial”.
Posteriormente, el subcomité de taxonomía de la IASP estableció una clasificación de los síndromes de dolor crónico, en la que se definen los diferentes tipos de dolor. Esta clasificación unificó la terminología, lo que permitió de manera simultánea la comparación de diferentes medidas
terapéuticas, aplicadas en función del tipo de dolor y no en función de la etiología del mismo. Ahora bien, se entiende como dolor nociceptivo el que surge de la activación de los receptores
térmicos, químicos o mecánicos de las fibras nerviosas aferentes de la piel o las vísceras; mientras que el dolor neuropático se produce por una alteración en la propia vía somatosensitiva y persiste
aunque desaparezca la causa que lo provocó. Se llama hiperalgesia cuando los estímulos dolorosos
de pequeña intensidad (mecánicos, químicos o térmicos) crean una gran sensación dolorosa,
desproporcionada a la intensidad del estímulo. En la alodinia, estímulos de tipo o intensidad no
dolorosos son capaces de producir sensaciones dolorosas.1
2. Fisiología del dolor
Si el dolor es una experiencia sensorial, es obvio que debe existir una vía de
transmisión, es decir, un conjunto de estructuras nerviosas que convierten el estímulo periférico potencialmente
nocivo en la sensación dolorosa (figura
1). La recepción periférica de los estímulos dolorosos es realizada por el aferente primario, compuesto por terminaciones libres (receptor periférico),
las vías periféricas aferentes o axones y
el cuerpo neuronal en el ganglio de la raíz dorsal que continúa hasta llevar la información al asta posterior de la médula, en donde, mediante la liberación de un
neurotransmisor, se excita la segunda neurona; después, mediante un sistema
de vías ascendentes, la información llega al sistema nervioso central (SNC)
en donde será procesada y reconocida
como dolor.2
Figura 1. Elementos involucrados en la transmisión del dolor
Nociceptores
Son terminaciones nerviosas libres que responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicos de alta intensidad (figura 2).
Los receptores periféricos se caracterizan por:
• Ser receptores tipo C que son estimulados por la inflamación.
• Tener un umbral alto para todo estímulo que ocurre, comparado con otros
receptores dentro del mismo tejido.
• Aumentar progresivamente la respuesta a un estímulo repetitivo (sensibilización). A continuación se describe la clasificación de los nociceptores de acuerdo con su localización.
Cutáneos
• Mecanorreceptores: constituidos por los receptores A delta que se encuentran en las capas
superficiales de la dermis; sus terminaciones llegan a la epidermis, responden exclusivamente a estímulos mecánicos (pinchazos, pellizcos) con un nivel muy superior a los receptores A beta. Se encuentran conectados con fibras mielinizadas que conducen a la velocidad de 5-30
m/seg y generalmente transmiten un dolor de tipo punzante.
• Receptores polimodales C: se caracterizan porque los axones son fibras amielínicas
que conducen a la velocidad de 1.5 m/seg o menos, y responden a diferentes estímulos
(mecánicos, químicos y térmicos). Son los más numerosos y generalmente transmiten un
dolor de tipo quemante.
Musculares
Estos receptores se encuentran situados entre las fibras musculares, en las paredes de los vasos y en los tendones. Son fibras C y responden a estímulos como presión, químicos, calor y contracción
muscular.
Figura 2. Localización intradérmica de los nociceptores
5
Articulares
Los receptores de tipo articular están constituidos por fibras C y son estimulados por la inflamación.
Viscerales
Se constituyen por fibras C que forman parte de las aferencias de los nervios simpáticos. Este tipo de receptores responde a estímulos como la distensión e inflamación de las vísceras. El dolor
visceral suele presentarse con una pobre localización y discriminación, acompañado con frecuencia
de reflejos vegetativos y somáticos, y suele inducir un dolor referido en otras estructuras somáticas,
principalmente en la piel. La base de este dolor se encuentra fundamentalmente en la convergencia
de aferencias viscerales y musculocutáneas sobre una misma neurona espinal. En menor grado, la convergencia puede deberse a que una misma neurona espinal presenta ramificaciones viscerales y cutáneas.
Silenciosos
No responden a estimulación excesiva transitoria, pero se vuelven sensibles a los estímulos mecánicos en presencia de inflamación. Se encuentran en la piel, las articulaciones y las vísceras. Cuando se ocasiona una lesión o trauma directo al tejido por estímulos mecánicos, térmicos o químicos se produce daño celular, desencadenándose una serie de eventos que conlleva a la
activación de terminales nociceptivas aferentes con liberación de potasio, síntesis de bradicinina del plasma y síntesis de prostaglandinas en la región del tejido dañado, estos elementos aumentan
la sensibilidad de la terminal a la bradicinina y a otras sustancias productoras del dolor (figura 3A).
Figura 3. Mediadores en la activación de receptores del dolor
Posteriormente, ocurre una activación secundaria por impulsos antidrómicos en los nociceptores aferentes primarios que se propagan no sólo a la médula espinal, sino hacia otras ramas terminales,
en donde éstas inducen la liberación de péptidos, incluyendo la sustancia P que está asociada con
el aumento en la permeabilidad vascular, lo cual ocasiona la liberación marcada de bradicinina con un incremento en la producción de histamina desde los mastocitos y de la serotonina desde las
plaquetas; ambos son capaces de activar poderosos nociceptores (figura 3B).
PG: prostaglandinas; K: potasio; BK: bradicinina; SP: sustancia P; H: histamina; 5-HT: serotonina.
A. Activación directa por presión itensa y daño calular
B. Activación secundaria C. Sensibilización secundaria a otros nociceptores produciendo hiperalgesia
Trauma Impulsos prodrómicos SP H
PG K BK SP Plaqueta Mastocito SP H 5-HT BK 5-HT SP H
La liberación de histamina combinada con la liberación de sustancia P aumenta la permeabilidad vascular. El aumento local de histamina y serotonina, por la vía de activación de nociceptores, ocasiona un incremento de la sustancia P que autoperpetúa el ciclo ocasionado por el desarrollo en
cada región de fibras nerviosas nociceptivas aferentes en el tejido dañado.
Los niveles de histamina y de serotonina aumentan en el espacio extracelular sensibilizando secundariamente a otros nociceptores, lo que produce la hiperalgesia (figura 3C), la cual fue clasificada por Hardy y colaboradores (1950) en dos tipos: primaria y secundaria.
• Hiperalgesia primaria: implica un incremento de la sensibilidad a la estimulación nociva en el sitio del daño.
• Hiperalgesia secundaria: implica un incremento de la sensibilidad extendida más allá del sitio del daño; algunas veces en áreas distantes del tejido lesionado.
Estos investigadores propusieron que la hiperalgesia primaria estaba mediada por mecanismos
periféricos (inflamación neurogénica), mientras que la hiperalgesia secundaria estaba relacionada con la hiperactividad central o con la sensibilización (figura 3). 2
Axones
A partir de los nociceptores, los impulsos dolorosos viajan a través de los axones de las fibras
aferentes primarias que son principalmente Abeta, Adelta, alfa y C. Son de interés las fibras A delta
y C ya que están directamente relacionadas con la transmisión del estímulo doloroso.
Se ha descrito que las fibras A delta son mielínicas y entran a la médula por la porción lateral hasta
las láminas I y II. Estas fibras son de umbral bajo y conducción lenta, perciben dolores agudos bien
localizados y cuando se estimulan producen una respuesta adecuada.
En el caso de las fibras C, se encontró que son de tipo amielínico y que el 70% de ellas tiene su
entrada por la parte lateral del asta posterior. Un menor porcentaje (30%), una vez en el ganglio dorsal, se devuelve y entra a la médula por el asta anterior hasta el asta posterior a nivel de la lámina
II. Son de umbral alto, se activan con estímulos intensos o repetitivos y generan dolor continuo, insoportable y mal localizado.
Las fibras A beta son fibras largas, de bajo umbral, que entran en la porción media del asta posterior sin hacer sinapsis hasta la columna dorsal, dando colaterales hacia diferentes láminas; a nivel de la lámina II hacen sinapsis con las fibras C. Una vez que las fibras aferentes nociceptivas se aproximan
a la médula espinal se agrupan dentro de las raíces dorsales en posición ventrolateral, aunque
algunas son dorsomediales; a veces penetran en el tracto de Lissauer ramificándose hacia arriba y abajo y, tras recorrer unos pocos milímetros, se introducen en las láminas del asta posterior.
Según el esquema de Rexed, el asta posterior está formada por distintas láminas con aferencias primarias terminales específicas para cada lámina individual (figura 4).
Lámina I o zona marginal: es la terminación de la mayoría de las aferencias nociceptivas. Recibe
impulsos directos de las fibras mielínicas A delta e indirectamente de las fibras C (estímulos mecánicos nocivos).
7 Láminas II y III o sustancia gelatinosa de Rolando: es la terminación de aferentes termo y mecanorreceptores. Estas células participan principalmente en circuitos locales y son de tipo internuncial.
Lámina IV: recibe fibras aferentes cutáneas gruesas que conducen impulsos sensoriales no nocivos procedentes de campos cutáneos pequeños. Además recibe fibras A beta y alfa.
Lámina V: recibe los estímulos nociceptivos que llegan por las fibras A delta y C de forma directa e indirecta. También recibe fibras A alfa (mecanorreceptoras) de impulso de baja intensidad.
Lámina VI: tanto la excitación como la respuesta en esta capa se relacionan principalmente con estímulos no nocivos, fibras gruesas A beta y gamma terminan aquí. Estas fibras conducen estímulos
propioceptivos de músculos, tendones y articulaciones.
Láminas VII, VIII y IX: están localizadas sobre el asta ventral, sus células contribuyen a los fascículos
ascendentes para la nocicepción.
Lámina X: las células se concentran alrededor del conducto central y responden a estímulos
muy intensos. Constituye una cadena multisináptica en la médula espinal que lleva información
nociceptiva al cerebro.
Las neuronas espinales que reciben información nociceptiva neurofisiológicamente son de dos tipos: nociceptivas específicas y de amplio rango dinámico.
Neuronas nociceptivas específicas (NE): estas neuronas responden de manera casi exclusiva a estímulos nociceptivos, se encuentran localizadas principalmente en las láminas I y II, aunque existen también algunas en las láminas IV y V. Dichas neuronas forman el 20%-25% de las neuronas espinotalámicas. Reciben impulsos exclusivamente excitadores provenientes de aferencias A delta nociceptivas (térmicas y mecánicas de umbral alto) y de aferencias C polimodales.
Neuronas de amplio rango dinámico (ARD): se concentran principalmente en las láminas V y VI, y en menor proporción en las I, II y IV. Reciben aferencias de diverso origen y naturaleza: fibras gruesas mielinizadas A beta que llevan sensibilidad táctil no nociceptiva, y fibras finas nociceptivas
Figura 4. Conexiones de aferentes en médula espinal I II III IV V VI VII VIII IX IX IX X II III IV V VI VII VIII IX AB IX C C Adelta I
Láminas: I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI. Fibras: AB, C, A delta.
A delta y polimodales C. El rasgo más característico es su capacidad para responder con frecuencia
creciente tanto a estímulos no nociceptivos como a nociceptivos de diversa intensidad.2
Interneuronas
Buena parte de la modulación de la sensación nociceptiva, a nivel del asta posterior de la médula, es realizada a través de las neuronas presentes en la lámina II, en donde se distinguen dos tipos
de interneuronas:
Células limitantes de Cajal (stalked): este tipo de células se encuentran situadas en la porción
más dorsal, reciben abundantes aferencias primarias tanto nociceptivas como táctiles, y también terminaciones descendentes provenientes de núcleos supraespinales. Su axón se conecta principalmente con las neuronas de la lámina I. Son de carácter excitador.
Células centrales de Cajal (islet): se localizan en la mitad más ventral, tienen prolongaciones dendríticas que no suelen salir de la lámina II, por lo que representan una actividad típicamente interneuronal, restringida casi exclusivamente a esta lámina. Reciben aferencias primarias principalmente no nociceptivas y las conectan con neuronas espinotalámicas NE y ARD. Son de carácter inhibidor.2
Neurotransmisores
A nivel del asta posterior de la médula hay sinapsis entre la primera y la segunda neurona; en
este sitio se lleva a cabo la liberación de neurotransmisores y neuromoduladores. Estas sustancias son producidas por el soma de las células del ganglio raquídeo, transportadas y almacenadas en
vesículas y liberadas al espacio sináptico para activar a los receptores de la segunda neurona y así
transmitir la información nociceptiva.
Existen diversos neurotransmisores, algunos de los cuales se encuentran simultáneamente en una misma fibra como cotransmisores (figura 5). Entre ellos existen algunos de acción rápida y excitadora como el glutamato, presente en grandes cantidades en la porción dorsal; otro de ellos es el trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) que posee función transmisora de acción rápida. Existen otros neurotransmisores de acción lenta como la sustancia P y el ácido gamma aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés).
Figura 5. Neurotransmisores involucrados en la transmisión del dolor
Transmisión al cerebro a través del tracto
espino-talámico Asta dorsal Ganglio del asta dorsal Flujo de iones (H+, K+) Lesión tisular Prostaglandinas Bradicininas Leucotrienos Médula espinal al cerebro Sustancia P Histamina Mastocito Nociceptor sensibilizado Sustancia P, aspartato, neurotensina, glutamato
9
Neurotransmisores presentes en la médula espinal. Clasificación.
Péptidos opioides endógenosLos péptidos opioides endógenos juegan un papel en la modulación de la nocicepción y percepción
del dolor, debido a que poseen acción similar a la morfina. Están formados por tres familias que derivan de precursores diferentes: encefalinas, beta endorfinas y dinorfinas. Cada uno de los opioides endógenos deriva de uno de los tres genes que codifican la poliproteína precursora de los péptidos fisiológicamente activos. Estos tres genes son: propiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina.
En los tres casos se provoca analgesia, aunque la encefalina y las beta endorfinas son más potentes que la dinorfina. La encefalina y la dinorfina se distribuyen anatómicamente en cuerpos celulares
neurales y en terminales nerviosas, en la sustancia gris periacueductal, en la médula rostroventral
y en el asta dorsal de la médula espinal, en particular en las láminas I y II. Las beta endorfinas están confinadas primariamente a neuronas del hipotálamo que envían proyecciones a la región gris
periacueductal y a los núcleos noradrenérgicos del tallo cerebral.
La morfina y los péptidos opioides se unen con distintas subclases de receptores opioides de varios tipos: mu, delta, kappa, gamma y teta; cada uno de los cuales tienen acciones y afinidad por opioides endógenos diferentes. Su acción analgésica es más potente para sustancias que actúan
sobre receptores mu, kappa y épsilon.
Péptidos no opioides endógenos
Entre los péptidos no opioides endógenos encontramos la calcitonina, el factor relacionado con el
gen de la calcitonina, la colecistocinina, la neurotensina y la somatostatina, cuya acción no está muy
clara.
Neuromoduladores
La serotonina es una amina biógena presente en los núcleos de la protuberancia y del rafe magno, de allí desciende hasta la médula con acción inhibidora. Por otro lado, la noradrenalina –una
catecolamina– está presente en el núcleo del locus coeruleus, en el núcleo reticular gigantocelular
y en el núcleo reticular lateral con una acción inhibidora (figura 6).
Cerebro medio
Médula
Núcleo reticular gigantocelular Noradrenalina
Noradrenalina
Noradrenalina Núcleo reticular lateral Funículo dorsolateral
Locus coeruleus
Sustancia gris periacueductal Encefalina Cordón espinal Funículo anterolateral Núcleo del rafe magno Serotonina Figura 6. Neuromoduladores
Sistema del ácido gamma aminobutírico
El sistema del GABA es un inhibidor medular cuyo mecanismo de acción está mediado presinápticamente. Estudios inmunoquímicos recientes han demostrado la presencia de células gabaérgicas en el asta dorsal que forman sinapsis axo-axónicas con fibras aferentes, lo que disminuye la excitabilidad de las fibras terminales A delta y C. En estudios electrofisiológicos se ha dado a conocer la presencia de los receptores GABA A y GABA B sobre fibras aferentes C y A delta.
Aminoácidos excitadores
Dentro de los aminoácidos excitadores se encuentran el glutamato y el aspartato, que intervienen en la sensibilización central; estas sustancias actúan sobre tres tipos de receptores:
• N-metil-D-aspartato (NMDA).
• Ácido propiónico α−amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA, por sus siglas en inglés). • Metabotrópico.
El receptor NMDA es bloqueado por el ion magnesio y cuando el ácido glutámico se une a este receptor resulta una corriente iónica pequeña. La dependencia de voltaje del canal iónico del receptor NMDA es
la llave para la sensibilización central. Para una mejor comprensión del mecanismo de sensibilización
central se aclara que esto conduce a un estado de hiperalgesia ya sea térmica o mecánica.
La activación del receptor NMDA está involucrada en la hiperalgesia térmica, como ya se mencionó; el óxido nítrico (ON) es considerado como el segundo mensajero relacionado; por otro lado, para la hiperalgesia mecánica se requiere de la coactivación de los receptores del glutamato (AMPA y metabotrópico), y ocurre por medio de los productos de la cicloxigenasa procedentes del metabolismo del ácido araquidónico.
Estos receptores activados por las diferentes sustancias sufren estimulación repetida de bajo potencial y participan en el fenómeno de sensibilización central de las neuronas del asta posterior de la médula. La suma de potenciales lentos produce una progresiva despolarización de las neuronas
medulares que se vuelven cada vez más excitables, lo que produce el fenómeno de despolarización
agitada (wind up).
El antagonismo del receptor NMDA bloquea completamente la hiperalgesia térmica y atenúa la hiperalgesia mecánica en un 50%-60%. Ésta es bloqueada completamente por el antagonismo de los receptores AMPA y metabotrópico.2
Papel de la óxido nítrico sintetasa
La enzima ON sintetasa se clasifica en:
• Constitutiva: requiere la activación de un sitio de la calmodulina al calcio.
• Inducible: no requiere calcio pero es inducida por citocinas y endotoxinas.
La ON sintetasa constitutiva está localizada en la neurona y la inducible en la neuroglia. Ambas requieren como cofactor a la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), a la tetrahidro-biopterina (BH4) y a la flavina adenina dinucleótido/flavina mononucleótido (FAD/FMN); todas ellas utilizan como sustrato al oxígeno molecular y a la L-arginina. Actúa a nivel periférico y central.
11 A nivel periférico contribuye en la regulación de los nociceptores vía arginina y del ON/monofosfato de guanosina cíclico (GMPc, por sus siglas en inglés). Esto puede ser demostrado por la abolición de su acción analgésica periférica cuando se utilizan antagonistas de L-arginina e inhibidores de la
guanilato ciclasa. Este efecto analgésico es potenciado por inhibidores de la fosfodiesterasa, lo cual
inactiva el GMPc, esto explica por qué donadores de ON como la nitroglicerina y el nitroprusiato
alivian el dolor.
A nivel central se preconizan cuatro formas de actuar:
1. Postsináptico: cuando el NMDA pierde bloqueo de Mg++ entra el calcio que se une a la calmodulina de la ON sintetasa y aumenta la producción de ON, el cual activa la guanilato ciclasa y aumenta la producción de GMPc.
2. Presináptico: el ácido nítrico producido en las terminaciones postsinápticas actúa en la terminal presináptica de la misma neurona, ocasionando:
a) Aumento de la liberación de glutamato.
b) Modificación de los lípidos de membrana, proteínas y genes.
c) Activación de la guanilato ciclasa en la neurona presináptica incrementando el contenido celular de GMPc.
3. Por difusión: el ON puede difundir y transportarse a células gliales y neuronas adyacentes. 4. Clásico: se comporta como cualquier otro neurotransmisor.2
Mecanismos de sensibilización central
Tanto neuropéptidos como aminoácidos excitadores contribuyen a la sensibilización central. La estimulación de las fibras C producen liberación de aminoácidos excitadores (aspartato y glutamato) y neuropéptidos como la sustancia P (figura 7).
Figura 7. Sustancias relacionadas con la sensibilización al dolor
Estímulo inocuo Ausencia de impulso Lesión tisular Prostaglandinas, sustancia P,
bradicinina, sustancias sensibilizadoras Terminación sensibilizada
Terminación no sensibilizada
Estímulo inocuo
La activación repetida en el receptor AMPA produce despolarización de la membrana que contrarresta un bloqueo dependiente de voltaje del receptor NMDA. Mediante una acción adicional de los aminoácidos excitadores sobre el receptor NMDA metabotrópico se producirá una afluencia
de calcio y la activación de la fosfolipasa C (PLC, por sus siglas en inglés).
La PLC cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), produciendo inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y 1,2-diacilglicerol (DAG), los cuales actúan como mensajeros secundarios
intracelulares. Por su parte, el DAG estimula la producción de la proteincinasa que es activada
durante la elevación del Ca++ intracelular.
La proteincinasa C (PKC, por sus siglas en inglés) provoca una alteración sostenida en la membrana celular que afecta su permeabilidad durante periodos prolongados. La inhibición de la PKC por la celeritrina atenúa la hiperalgesia producida por la activación del NMDA.
La PKC, en conjunción con el calcio, activa la ON sintetasa constitutiva que estimula la guanidil ciclasa aumentando así el GMPc. La producción de IP3 causa liberación de las reservas intracelulares dentro de la formación reticular. La estimulación de los receptores AMPA metabotrópicos, así como la afluencia de calcio, activan la fosfolipasa A2 que cataliza la conversión de fosfatidil colina a ácido araquidónico. Por último, este ácido puede sufrir conversión a tromboxano, prostaglandinas,
prostaciclinas o leucotrienos.2
Vías neurológicas del dolor
Vías ascendentes del dolorExisten diferentes vías en la transmisión del dolor hacia centros superiores: tres principales y dos
secundarias. Se encuentran especialmente en el cuadrante anterolateral de la sustancia blanca de la médula espinal, después de haber cruzado la comisura.
Principales
1. Tracto espinotalámico directo
Surge generalmente de las láminas I y V; está constituido por neuronas de tipo NE y ARD; asciende directamente hasta llegar al tálamo, al núcleo ventro posterolateral, otras fibras llegan al tálamo complejo intralaminar (núcleo lateral
central) y de allí arriban a la corteza, en la zona somatosensorial. Emite colaterales a núcleos situados en diversos niveles del tronco cerebral desde el bulbo al mesencéfalo–sustancia
periacueductal– (figura 8).
Figura 8. Tracto espinotalámico Corteza Tálamo Sistema límbico Modulación descendente Sustancia gris periacueductal Formación reticular lateral Formación reticular medial Mesencéfalo Núcleo del rafe magno Bulbo raquídeo Haz espinotalámico
Médula Fibras aferentes
13 2. Tracto espinorreticular
Emerge de las láminas VII y VIII. Sus fibras de tipo ipso y contralaterales hacen conexiones a nivel de la formación reticular, pasan por el tálamo (complejo intralaminar) hasta llegar a la corteza en la zona prefrontral. Hace conexión con núcleos del bulbo, la protuberancia, así como con núcleos del rafe medio, el núcleo gigantocelular y el paragigantocelular. Este sistema está en relación con los
fenómenos afectivos.
3. Tracto espinomesencefálico
Tiene su origen principalmente en neuronas de las láminas I y V, se proyecta simultáneamente al mesencéfalo y al núcleo lateral ventral posterior del tálamo. Las fibras del mesencéfalo terminan en
el tubérculo cuadrigémino superior, en la sustancia gris periacueductal, en el núcleo cuneiforme y
en el núcleo intercolicular. Mediante su conexión con el tálamo y el sistema límbico participa en el
componente motivacional afectivo del dolor.
Secundarias
1. Tracto espinocervical
Las vías del tracto espinocervical y la vía de la columna dorsal son vías secundarias de la transmisión
nociceptiva; su papel se aprecia fundamentalmente cuando se lesionan las vías principales. Este tracto nace de las láminas III o IV y transmite estímulos táctiles, pero puede transmitir o activarse
por estímulos nocivos. Corre en el cordón espinal dorsolateral hacia el núcleo cervical lateral, los
axones de estos núcleos cruzan la línea media y ascienden por el lemnisco medio al tálamo (núcleo
ventro posterolateral y posteromedial).
2. Tracto dorsal
En el tracto de la columna dorsal, las neuronas nociceptivas están en las láminas III y IV (núcleo propio) y proyectan sus axones a los núcleos delgado grácil y cuneiforme del bulbo, a través de la columna dorsal viajando de manera ipsolateral. Posteriormente, las neuronas de los núcleos grácil y cuneiforme
se decusan (decusación sensitiva). Asciende por el lemnisco medial a través del bulbo raquídeo, la
protuberancia y el mesencéfalo y termina en el tálamo (núcleo ventro posterolateral) (figura 9).
Figura 9. Tracto dorsal
Sustancia gris
periacueductal Protuberancia
Bulbo raquídeo Núcleo del
rafe magno Núcleo reticular paragigantocelular
Funículo dorsal
Vías descendentes del dolor
1. Neuronas de la sustancia gris periacueductal y periventricular
Localizadas en el cerebro medio, estas neuronas hacen conexiones excitadorFas en la médula rostroventral; una región que incluye el núcleo serotoninérgico del rafe magno y los núcleos
reticulares paragigantocelulares adyacentes. 2. Neuronas de la médula rostroventral
Forman conexiones inhibidoras en las láminas II, III y V del asta dorsal; estas láminas son también
el sitio de determinación de neuronas aferentes nociceptivas. La estimulación de estas neuronas medulares rostroventrales produce una inhibición de las neuronas del asta dorsal, incluyendo las
neuronas del tracto espinotalámico que responde a estimulación nociva. 3. Circuitos locales del asta dorsal
Estos circuitos median la acción moduladora de las vías descendentes.2
Sistemas inhibidores endógenos
Mediante estudios de estimulación localizada se demostró la existencia de sistemas endógenos
inhibidores del dolor, tanto inducido por estímulos de tipo diverso como el debido a los síndromes clínicos de distinta naturaleza. El tipo de analgesia conseguido llega a ser tan preciso que no altera formas de comportamiento ni reduce la actividad o la atención de la persona.
El sustrato morfológico de este tipo de analgesia se encuentra en las estructuras mediales del tronco cerebral, desde el diencéfalo medial hasta los núcleos del rafe en el bulbo. Son particularmente
activas las áreas de la sustancia gris periacueductal, que se extienden hasta el suelo del tercer
ventrículo. Estas estructuras proyectan de forma descendente el rafe del núcleo magno situado en
el bulbo, y éste finalmente emite sus axones por los cordones laterales hasta el asta posterior de la
médula. La estimulación de núcleo magno inhibe la respuesta de diversas neuronas NE y ARD a estímulos nociceptivos, pero no la respuesta a otros tipos de estímulos.
Las estructuras periacueductales y periventriculares reciben diversas influencias de áreas cerebrales implicadas en las funciones sensoriales, emocionales-motivacionales y de atención. Por lo tanto, los estímulos pueden influir en la sustancia gris periacueductal y ésta a su vez, estimular los núcleos del rafe. La vía bulboespinal es de carácter inhibidor.
Además, el sistema descendente puede ser activado en diversos niveles por colaterales que nacen de las vías ascendentes nociceptivas; tanto de la vía espinotalámica como de la vía espinomesencefálica.
La naturaleza neuroquímica del sistema descendente es muy variada; las terminaciones nerviosas y/o neuronas de naturaleza opioide pertenecientes a los tres sistemas opioides (beta endorfinas, encefalina y dinorfina) se encuentran representadas a nivel de la sustancia gris periacueductal,
núcleos bulbares y asta posterior de la médula. Por lo que la estimulación inductora de analgesia
15
Modulación descendente del dolor
Cuando se microinyecta morfina dentro de la SGPA del cerebro medio, se produce un gran efecto
analgésico tanto como la inyección en cualquier otra parte del SNC.
La SGPA recibe una proyección beta endorfinérgica inhibidora desde las células en la región infundibular del hipotálamo, y cuenta con interneuronas inhibidoras, por lo cual se desinhiben otras neuronas en la SGPA con proyección al núcleo del rafe magno en la médula oblonga; las neuronas de este núcleo son de tipo serotoninérgico y su transmisor serotonina (5-hidroxitriptamina). Sus axones descienden en el funículo dorsolateral de la médula espinal para terminar en contacto sináptico con interneuronas encefalinérgicas sobre el borde entre la lámina marginal (I) y la sustancia gelatinosa
(II) de la sustancia gris.
Otras neuronas inhibidoras en el tallo cerebral bajo, proyectadas a la médula espinal, son las noradrenérgicas, cuya sustancia transmisora es la noradrenalina; ellas no hacen sinapsis con las
neuronas encefalinérgicas, pero directamente inhiben a las neuronas transmisoras nociceptivas en la vía del dolor.
De forma secundaria retornan proyecciones colaterales a la PAG que son ramas de las fibras A delta activadas en la zona marginal (I) del asta dorsal que reciben impulsos desde el tracto espinotalámico ascendente, que se mantiene activado por estas fibras periféricas.2
Integración del sistema ascendente y descendente en el proceso nociceptivo
Cuando se produce una estimulación de los nociceptores en la superficie de la piel se ocasiona
una generación de impulsos en las aferencias primarias. Concomitantemente aumentan los niveles de varios agentes algógenos endógenos: sustancia P, prostaglandinas, histamina, serotonina y
bradicinina; dichos agentes son detectados próximos al área de estimulación, en la periferia.
El impulso nocivo es conducido al asta dorsal de la médula espinal, en donde es objetado por factores locales y modulación descendente. Los mediadores neuroquímicos endógenos de esta interacción en
el asta dorsal son GABA, serotonina, norepinefrina, encefalina, neurotensina, acetilcolina y dinorfina.
Las aferencias nociceptivas primarias van a proyecciones neuronales en el asta dorsal que
ascienden por el funículo anterolateral para terminar en el tálamo. En esta ruta, las colaterales de
las proyecciones neuronales activan el núcleo reticular gigantocelular. Algunas neuronas desde el
núcleo reticular gigantocelular proyectan hacia el tálamo y también activan la SGPA del cerebro
medio.
Neuronas encefalinérgicas desde la SGPA y neuronas noradrenérgicas desde el núcleo reticular
gigantocelular activan neuronas serotonérgicas descendentes del núcleo del rafe magno; estas fibras junto con otras noradrenérgicas van desde el locus ceruleus y el núcleo reticular lateral a
proyecciones descendentes, modulando impulsos al asta dorsal vía funículo dorsolateral.2
Mecanismo de modulación según la Teoría de la compuerta
En 1965, el científico canadiense Melzack y el inglés Wall, propusieron la Teoría de la compuerta
o Puerta de entrada para explicar los fenómenos relacionados con el dolor; sus fundamentos se
1. La actividad de las células de la sustancia gelatinosa (lámina II o III del asta dorsal) modulan y regulan el ingreso de los impulsos nerviosos procedentes de las fibras aferentes a las células de transición o células T (lámina V). Esto es conocido como la compuerta espinal.
2. Las células de la sustancia gelatinosa influyen de dos maneras en la transmisión del impulso aferente a las células T.
a. A nivel presináptico: bloqueando los impulsos o reduciendo la cantidad de neurotransmisor liberado por los axones de las fibras A delta y C.
b. A nivel postsináptico: modificando la receptividad de los impulsos que llegan.
3. Las fibras A delta y C facilitan la transmisión (abrir la compuerta) inhibiendo a las células de la
sustancia gelatinosa.
4. Las fibras A alfa y beta excitan a las células de la sustancia gelatinosa inhibiendo la transmisión
y cerrando la compuerta.
5. Las células de la lámina V (células T) son excitadas o inhibidas por las células de sustancia
gelatinosa.
6. La estimulación de fibras A alfa activa de inmediato los mecanismos centrales. La actividad de estas fibras asciende por los cordones dorsales de la médula espinal y las vías dorsolaterales a través del lemnisco medial hacia el complejo ventrobasal del tálamo posterior, proporcionando
información mucho antes de la llegada de las vías del dolor. Este sistema pone en alerta a los receptores centrales y activa mecanismos selectivos como:
• Experiencia previa • Emociones
• Cognición • Respuestas
Acto seguido desciende información cortical por las fibras eferentes hacia la compuerta raquídea, antes de la activación central de las células T.
7. La combinación de impulsos aferentes periféricos (modulados por la sustancia gelatinosa) y centrales
descendentes producen la actividad neta de las células transmisoras de la médula espinal.2
Figura 10. Teoría de la compuerta
SG: sustancia gelatinosa; CT: células transmisoras.
Tacto leve A alfa o beta Excitan SG
Inhiben descarga
Inhiben SG
CT Descarga se hace prolongada
e intensa con base en la estimulación de fibras Estímulo
nocivo
17
3. Fisiopatología del dolor neuropático
Sea cual sea la etiología del dolor neuropático (posherpético, traumático, diabético, quirúrgico,
etcétera), se produce una serie de cambios en las vías aferentes nociceptivas que incluyen alteraciones en la despolarización, en la liberación de neurotransmisores (tanto de forma inmediata como a largo plazo) y en la reorganización de las sinapsis en el centro.
Alteraciones en la despolarización
Cuando se produce una lesión inflamatoria en los tejidos que albergan receptores nerviosos del dolor se liberan bradicininas, histamina y serotonina. Estos agentes influyen en la transcripción
genética neuronal seleccionando canales de Na+ hiperexcitables, lo que provoca potenciales de
acción espontáneos.
Además, en algunos estudios se sugiere que, a consecuencia de las alteraciones axonales (traumáticas, quirúrgicas, etcétera) se produce un incremento en la expresión de genes que codifican los canales
de Na+ en el cuerpo neuronal y en las dendritas de motoneuronas y de neuronas sensitivas, lo que
induce a la hiperexcitabilidad.
Algunos proponen, además, que la selección de un tipo de canales de Na+ se debe, posiblemente, a que las rupturas axonales producen alteraciones en los niveles de factor de crecimiento neuronal circulante en los axones. Todos estos cambios contribuyen a disminuir el umbral doloroso de los
nociceptores y crean un aumento de la señal para pequeños estímulos, mecanismo que se conoce
como sensibilización periférica.1
Alteraciones en la liberación de neurotransmisores
Cuando el estímulo, producido por potenciales de acción ectópicos o de alta frecuencia e intensidad,
llega al asta dorsal de la médula, se liberan neurotransmisores excitadores como la sustancia P y el
glutamato. La sustancia P, que se libera por trenes de impulsos de alta frecuencia, activa receptores
específicos de neurocinina 1 y 2 (NK1 y NK2) que se han relacionado con la hiperalgesia.
Por otro lado, el glutamato liberado por este tipo de potenciales anómalos actúa sobre los
receptores AMPA y kaínico que permite la entrada de Na+. Éste impide que el Mg++ bloquee el canal
del Ca++ NMDA y, de esta manera, entra continuamente Ca++ en la neurona, lo que produce una
despolarización mantenida y un aumento de la excitabilidad (figura 11).
Figura 11. Liberación de neurotransmisores
NK-1: neurocinina 1; NMDA: N-metil D-aspartato; AMPA:
ácido propiónico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol; Mg++:
magnesio; Ca++: calcio; Na+: sodio.
Sustancia P Glutamato NK-1 Receptor NMDA Receptor AMPA Mg++ Transmisión de impulsos Liberación de sustancia P y glutamato Ca++ Na+ NK-1 Receptor NMDA
(despolarizado) Receptor AMPA (despolarizado)
Sustancia P Glutamato NK-1 Receptor NMDA Receptor AMPA Mg++ Transmisión de impulsos Liberación de sustancia P y glutamato Ca++ Na+ NK-1 Receptor NMDA
Por este mecanismo, las descargas repetidas de las fibras C originadas a partir de las alteraciones
de los canales de Na+ producen despolarización mantenida o sensibilización central, de modo que
disminuye el umbral doloroso y, ante pequeños estímulos periféricos, se producen amplias descargas
centrales que se prolongan más tiempo que las despolarizaciones dependientes del Na+.
Pero la entrada de Ca++ en la neurona permite además la activación de algunas proteincinasas
dependientes de Ca++, que actúan como segundos mensajeros (proteincinasa A, proteincinasa C,
GMPc dependiente de proteincinasa y ON). Después de la activación, las proteincinasas pueden
fosforilar varios sustratos proteicos, como los canales iónicos, los receptores de membrana y otras enzimas que perpetúan la despolarización.
Por último, estos cambios influyen en la transcripción genética, de tal modo que se seleccionan genes de canales iónicos con el umbral más bajo. Todas estas transformaciones repercuten a largo plazo en los pacientes y contribuyen a la cronificación del dolor.1
Plasticidad neuronal y reorganización de las sinapsis
La alodinia es un complejo proceso que incluye simultáneamente tanto la alteración en las terminaciones nociceptivas como la sensibilización central, ambas descritas líneas atrás. Además, para que los estímulos inicialmente no dolorosos sean percibidos como tales, deben existir dos
mecanismos adicionales: la reorganización central de las vías aferentes y la pérdida de los
mecanismos inhibidores.1
Reorganización central de las vías aferentes
En condiciones normales, la lámina II del asta posterior de la médula recibe la inervación de fibras C. Sin embargo, en la alodinia, las fibras A beta encargadas de transmitir impulsos táctiles
también llegan a esta zona espinal y, por tanto, los estímulos no dolorosos pueden sentirse como dolorosos.
Cuando se produce una sensibilización periférica y los trenes de impulsos de alta intensidad y
frecuencia llegan a la espina dorsal, se producen nuevas conexiones dendríticas y apoptosis neuronal específica. Junto con la reorganización neuronal del asta posterior de la médula, se generan otros cambios a lo largo de toda la vía nociceptiva que, actualmente, están empezando a
comprenderse.
Así, cuando se estimula la región ventrocaudal talámica en pacientes con dolor neuropático, la
sensación que se percibe es dolorosa, mientras que si se realiza la misma estimulación en pacientes sin este tipo de dolor, la sensación que se percibe es térmica. Estos hallazgos sugieren que en el
dolor neuropático existe también reorganización talámica.
Otros estudios demuestran que desde el punto de vista cortical también se producen cambios en las conexiones de las vías nociceptivas. Cuando se analiza el metabolismo neuronal mediante técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), se aprecia que en pacientes con dolor neuropático se produce una expansión de la zona de representación
cortical del dolor. De este modo, los estímulos nociceptivos afectan a amplias zonas corticales de
19
Pérdida de los mecanismos inhibidores
Las sinapsis inhibidoras de la vía nociceptiva actúan en la médula espinal mediante interneuronas y a través de las vías descendentes superiores. Se ha demostrado que en las lesiones periféricas de
las fibras C disminuyen los niveles de GABA de las interneuronas inhibidoras espinales.
Además, en la alodinia hay una disminución de serotonina y de noradrenalina en las neuronas inhibidoras descendentes. De este modo, vemos que hay una selección de receptores AMPA/caínicos y, en consecuencia, el estímulo excitador se amplifica y se conduce hacia estructuras nerviosas superiores.1
4. Manifestaciones clínicas generales
Independientemente de la etiología del dolor, todos los pacientes refieren los mismos síntomas que deben ser reconocidos específicamente para enfocar de manera adecuada el tratamiento:
Parestesias y disestesias: se producen por descargas ectópicas (axonales) de fibras A beta que facilitan la entrada excesiva de Na+ a través de los canales dependientes de voltaje.
Dolor ardiente continuo: se produce por los tres mecanismos descritos anteriormente: a) sensi-bilización periférica, b) impulsos ectópicos de fibras C como consecuencia de la entrada de Na+ por
canales de voltaje dependientes y c) pérdida de los mecanismos inhibidores con disminución de
serotonina y de GABA.
Dolor paroxístico o lancinante: se debe a la activación de canales de Na+ voltaje dependientes en focos ectópicos de fibras C.
Además de la sintomatología derivada directamente del dolor, se asocian otros trastornos que pueden influir de manera decisiva en la actitud terapéutica así como en su éxito:
Alteraciones del sueño: es indudable que los pacientes con dolor crónico padecen alteraciones del sueño. Sin embargo, hasta hace poco tiempo no se había estudiado la repercusión del dolor en las
diferentes fases del sueño. Durante la etapa de ondas lentas se produce una entrada masiva de Ca++
en las neuronas talámicas y corticales, lo cual inicialmente se relacionó con cambios en la expresión genética. Pero en estudios recientes se ha comprobado que la expresión de genes que influyen en la plasticidad neuronal (desarrollo de nuevas conexiones) se induce principalmente durante la vigilia.
Figura 12. Imágenes de tomografía por emisión de positrones en dolor neuropático
Además, durante el inicio del sueño se produce una desaferentización de los impulsos nociceptivos.
En pacientes con dolor crónico se pierde calidad en el sueño, pérdida que se relaciona con una
intensidad mayor en el dolor. Por ejemplo, en las personas con fibromialgia (FM) aumenta la duración
de la fase I del sueño y se reduce la de las otras fases del mismo.
Trastornos psicológicos: se ha sugerido que el dolor asociado con el daño tisular o neurológico puede producir cambios emocionales y que los factores psicológicos, incluso en ausencia de daño físico, pueden producir dolor crónico. La asociación repetitiva de estímulos dolorosos con estímulos inocuos hace que se desarrolle una sensación dolorosa en los estímulos inicialmente no dolorosos, probablemente por reorganización neuronal cortical. En consecuencia, para el tratamiento adecuado del dolor es necesario investigar las alteraciones psicológicas que le pueden acompañar y que contribuyen a la vivencia global de la sensación dolorosa.
En resumen, la mayoría de los síntomas asociados con el dolor neuropático se explican por alteraciones en la transmisión del impulso nervioso debidas a modificaciones en la permeabilidad
de los canales iónicos, en la liberación de neurotransmisores y en la reorganización central de las
fibras nerviosas.
Sin embargo, es importante destacar que la reorganización cortical hace que lesiones semejantes en distintos pacientes produzcan vivencias del dolor totalmente diferentes, por lo que aspectos
como el sueño y las alteraciones psicológicas, deberán ser consideradas siempre.1
5. Clasificación de las neuropatías
Por su forma de comienzo y evolución
3• Agudas (progresan en tres semanas): síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía diftérica, polineuropatía porfírica, amiotrofia neurálgica, polineuropatías de las colagenosis.
• Subagudas (progresan en un mes).
• Crónicas (progresan en más de un mes en forma recurrente o crónicamente progresiva): neuropatía diabética, neuropatía amiloidótica, neuropatía tóxico-nutricional, neuropatías
hereditarias, mononeuropatía diabética.
Por el patrón de distribución
3• Gangliorradiculoneuropatías: herpes zóster, síndrome de Guillain-Barré. • Polirradiculoneuropatías.
• Polineuropatías: compromiso bilateral, simétrico, de un mismo nervio de ambas
extremidades.
• Mononeuropatías simples: compromiso unilateral de troncos nerviosos individuales.
• Mononeuropatías múltiples: compromiso de un nervio de una extremidad y de otro nervio de distinta extremidad para, de forma indistinta en el tiempo, irse sumando nervios al proceso.
Por los síntomas (fibras afectadas)
3• Trastornos de la célula del ganglio posterior: neuropatía radicular de tipo sensitivo
hereditario, neuropatía sensitiva congénita, neuropatía sensitiva carcinomatosa,
insensi-bilidad congénita al dolor, degeneración progresiva de células ganglionares de la raíz
21 • Trastornos de nervios periféricos con síntomas predominantemente motores:
síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía subaguda y crónica, con hiperproteinorraquia, polineuropatía crónica recurrente, porfiria intermitente aguda, enfermedad de Refsum, neuropatía saturnina, neuropatía diftérica, neuropatías hipertróficas (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y enfermedad de Déjerine-Sottas), polineurorradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, por sus siglas en inglés), neuropatía motora multifocal.
• Trastornos de nervios periféricos con síntomas predominantemente sensitivos: lepra,
déficit de vitamina B1, medicamentosos, por arsénico, en el desarrollo de amiloidosis, en la
evolución del mieloma múltiple, diabetes sacarina, polineuropatía isquémica, polineuropatía diabética, polineuropatía urémica.
Por el tipo de lesión nerviosa
3• Degeneración axonal: beriberi, pelagra, déficit de vitaminas B12 y E, neuropatías inducidas por fármacos, metales pesados y toxinas, neuropatía alcohólica, neuropatía por infección de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), neuropatía sensitivo motora hereditaria ([HMSN, por sus siglas en inglés] enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo II).
• Degeneración mielínica: síndrome de Guillain-Barré, CIDP, lepra, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo I, enfermedad de Déjerine-Sottas, enfermedad de Refsum, leucodistrofias. • Degeneración axonomielínica: neuropatía diabética, neuropatía urémica, neuropatías
hipotiroidea e hipertiroidea.
Por las causas
3• Genéticas: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (HMSN de tipo I desmielinizante y de tipo II axonal), enfermedad de Déjerine-Sottas (HMSN de tipo III), neurofibromatosis de Von Recklinghausen, heredopatía atáxica polineuritiforme o enfermedad de Refsum, neuropatía familiar recurrente, neuropatía amiloidótica familiar, neuropatía de la leucodistrofia metacromática.
• Traumáticas (mononeuropatías simples o múltiples, generalmente unilaterales): parálisis braquial obstétrica, sección o laceración de nervio, atrapamiento de nervios: • Del mediano a nivel del carpo y del codo.
• Del cubital a nivel del carpo y del codo. • Del supraespinoso a nivel del hombro. • Del peroneo en la cabeza del peroné.
• Neuropatías por choque eléctrico, quemaduras o radiaciones.
• Isquémicas (mononeuropatías simples o múltiples): mononeuropatía de la periarteritis nudosa, mononeuropatía de la diabetes mellitus, mononeuropatía de la enfermedad vascular periférica, mononeuropatía posradiación, mononeuropatía disproteinémica.
• Tóxicas
• Fármacos: nitrofurantoína, isoniacida, cloroquina, estreptomicina, cloranfenicol, vincristina, difenilhidantoína, metales pesados (arsénico, oro, plomo, mercurio, magnesio, litio, fósforo), dapsona.
• Sustancias orgánicas: anilina, bisulfuro de carbono, dinitrobenzol, pentaclorofenol,
tricloroetilo, tricloroetano, fosfato de triortocresil, sustancias organocloradas y
organo-fosforadas.
• Toxinas bacterianas: botulismo, tétanos, difteria.
• Inflamatorias (mononeuropatías simples, múltiples o polineuropatías [PNP]).
• Infecciosas: lepra, parotiditis, sífilis, varicela, brucelosis, fiebre tifoidea, malaria, sepsis
puerperal.
• Posinfecciosas (alérgicas): viruela, hepatitis infecciosa, sarampión, mononucleosis infecciosa.
• De causa desconocida: síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía crónica progresiva,
polineurorradiculopatía subaguda o crónica recurrente.
• Neuropatía en trastornos del colágeno: púrpura trombocitopénica trombótica, artritis reumatoide, periarteritis nudosa, esclerodermia, sarcoidosis.
• Metabólicas
• Nutricionales: alcoholismo, beriberi, pelagra, déficit de ácido fólico, hiperemesis gravídica,
síndrome del pie ardiente.
• Endocrinas: diabetes mellitus, hipertiroidismo, hipotiroidismo, neuropatía urémica,
hiperinsulinismo orgánico.
• Discrasias sanguíneas: policitemia vera, disglobulinemia, leucemias, porfiria.
• Neuropatías secundarias a enfermedades malignas: carcinomatosis, reticulosis,
mielo-matosis.
• Polineurorradiculopatías inflamatorias desmielinizantes de causa autoinmune: síndrome de Guillain-Barré (polineurorradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda),
CIDP, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción.
• Polineurorradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica:3
La CIDP es catalogada como adquirida, de comienzo insidioso y evolución crónica, que
alcanza su máxima gravedad en meses o al año; es más frecuente en hombres que en
mujeres y suele aparecer entre la segunda y tercera década de vida, con un antecedente
menos común de infección y con una distribución característica (figura 13).
En la patogenia de la CIDP se plantea la teoría autoinmune, con producción de autoanticuerpos
contra la mielina, aunque también se han identificado células T y macrófagos en el proceso (figura 14). Estas reacciones pueden ser provocadas por infecciones o inmunizaciones, pero no se conoce con certeza el mecanismo exacto de producción. Puede distinguirse inmunológicamente por los antígenos HLA-A1, B8, DRW3 y DW3.
23
6. Manifestaciones clínicas específicas del dolor neuropático
• Síntomas sensitivos:3
o Positivos: sensación de hormigueo y quemadura, frialdad, adormecimiento, dolor e hipersensibilidad.
o Negativos: incapacidad para reconocer objetos por el tacto, inestabilidad y
desvane-cimiento.
• Síntomas motores: debilidad, atrofia distal y disminución de los reflejos.3
• Síntomas autonómicos: hipotensión arterial postural, impotencia, anhidrosis e incontinen-cia esfinteriana.3
Exámenes diagnósticos complementarios
4Exámenes de laboratorio útiles para el diagnóstico.
Estudio de conducción nerviosa periférica. Electromiografía.
Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR).
Biopsia de nervio y músculo.
Síndrome de Guillain-Barré
El síndrome de Guillain-Barré es un trastorno que afecta tanto a niños como a adultos de ambos sexos, pero su causa es desconocida. Se han identificado diversos procesos que lo anteceden:
o Infecciones virales: citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, herpes virus, VIH y otros menos frecuentes (hepatitis B, A y C, respiratorio sincicial, virus Echo, Coxsackie, influenza A y B, adenovirus, parvovirus B19, sarampión, rubéola).
o Infecciones bacterianas: por Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae y otras
menos frecuentes (Salmonella typhi, Listeria, Brucella, Chlamydia, Leptospira, Toxoplasma,
Plasmodium del paludismo y Mycobacterium tuberculosis).
o Cirugía.
o Fármacos: zimelidina, sales de oro, D-penicilamina.
o Enfermedades malignas: linfoma de Hodgkin.
Figura 13 . Distribución regional de lesiones en la polineurorradi-culopatía desmielinizante infla-matoria crónica
Figura 14. Mecanismo de degeneración axonal en la polineurorradi-culopatía desmielinizante inflamatoria crónica
B: linfocito B; T: linfocito T; MAC: complejo de ataque de membrana; M: macrófago; IL-1: interleucina-1; FNT-α: factor de necrosis tumoral α; IFN-γ: interferón γ; MMPs: metaloproteinasas; NO: óxido nítrico. Degeneración axonal Anticuerpos MAC B T T T Mφ Mφ IL-1 FNT-α FNT-α IFN-γ MMPs MMPs NO FNT-α NO Mφ Mφ Mφ Barrera vaso-nervio Conducción normal Bloqueo de conducción
o Vacunas: antirrábica, antinfluenza, anticolérica, antisarampión, antirrubéola, antihepatitis B,
antipoliomielitis.
o Otros antecedentes: alcoholismo con alteraciones hepáticas, embarazo, puerperio, hipertiroidismo, insuficiencia adrenal.
Cuadro clínico
Debilidad simétrica en los músculos proximales y distales de las extremidades, principalmente las
inferiores, que progresa y puede conducir a la muerte por fallo respiratorio, parestesias, hipo o
arreflexia, hipotonía, alteraciones del SNC y ausencia de atrofia muscular (figura 15).
Figura 15. Daño axonal por desmielinización en el síndrome de Guillain-Barré
Nervio normal
Fibra expuesta
Mielina dañada
Criterios para el diagnóstico3
1. Requeridos
- Debilidad motora progresiva de más de una extremidad. - Arreflexia e hiporreflexia marcadas.
2. Que apoyan el diagnóstico Clínicos:
- Progresión de hasta 4 semanas. - Simetría.
- Síntomas o signos sensitivos ligeros.
- Participación de pares craneales, fundamentalmente el VII.
- Recuperación en 2 a 4 semanas después de que la progresión cesa.
- Disfunción autonómica: taquicardia, arritmias, hipotensión arterial postural, síntomas
vasomotores.
- Ausencia de fiebre al inicio del cuadro neurológico. Variantes:
- Fiebre al inicio del cuadro neurológico. - Grave alteración sensitiva.
25 - Cese de la progresión sin recuperación o con grandes secuelas.
- Afectación de la función esfinteriana.
- Participación del SNC: ataxia, disartria, signo de Babinski, nivel sensitivo. Líquido cefalorraquídeo (LCR):
- Aumento de las proteínas después de la primera semana. - 10 o menos monocitos.
Variantes:
- Sin aumento de las proteínas. - Aumento de los monolitos. Estudios neurofisiológicos:
- Disminución de la velocidad de conducción nerviosa. - Bloqueo de conducción.
- Aumento de la latencia distal. - Alteración de la onda F. 3. Que ponen en duda
- Asimetría marcada.
- Disfunción vesical o intestinal persistente. - Más de 50 monocitos en el LCR.
- Presencia de polimorfonucleares neutrófilos. - Nivel sensitivo agudo.
4. Que lo excluyen
- Contacto con solventes orgánicos, plomo u otras sustancias. - Elementos indicativos de porfiria intermitente aguda.
- Antecedentes de infección diftérica reciente. - Síntomas sensitivos puros.
Clasificación clínica
1. Formas típicas: parálisis de Landry.
2. Formas atípicas: recurrente, disautonómica, hiperalgésica, pseudomiopática y fugaz. 3. Variantes regionales: de las variantes regionales que se han descrito, se mencionan a
continuación las más destacadas: - Paraparética pura. - Diplejía facial aislada. - Mesencefálica.
- Síndrome de Miller-Fisher (variante atáxica): es una de las variantes más conocidas. Representa el 5% de los pacientes con el síndrome de Guillain-Barré. Sus criterios diagnósticos son: oftalmoplejía externa (usualmente completa y a veces con ptosis), ataxia y arreflexia. Es relativamente benigna. Las razones por las que es aceptada como un subtipo de Guillain-Barré son su evolución y la frecuencia de aparición de la oftalmoplejía
en los casos típicos de dicho síndrome.
Clínicamente puede haber o no debilidad en las extremidades como tronco, cuello, faringe
o faz, y a veces no es posible demostrar la pérdida sensitiva. Comienza con diplopía
seguida de ataxia, arreflexia y parestesias; un tercio de los pacientes puede evolucionar
hacia la debilidad profunda y fallo respiratorio. La recurrencia es rara.
Los exámenes electrofisiológicos muestran una reducción en la amplitud del potencial sensitivo (es prácticamente constante en algún momento de la evolución) o en el potencial
de acción muscular compuesto, alteración motora de los pares craneales y de los nervios
sensitivos, así como una lentitud sensitiva mínima de la conducción en las extremidades. Puede observarse anormalidad de la onda F, del reflejo del parpadeo (blink reflex), del reflejo maseteriano o de los potenciales somato-sensitivos evocados.
En el caso de las alteraciones del LCR, las más comunes en el síndrome de Guillain-Barré
son: acelularidad o pocos leucocitos, con predominio de linfocitos, así como proteínas normales al inicio, aumentadas a partir de la cuarta semana.
4. Variantes funcionales: - Motora pura. - Sensitiva pura.
- Ataxiante axonal grave.
- Forma axonal aguda pura: esta patología fue descrita por Feasby y colaboradores; se caracteriza por una degeneración axonal generalizada, amplia y grave, de evolución rápida y escasa recuperación, con atrofia muscular temprana.
En la electromiografía se aprecian signos de denervación y en los estudios de conducción nerviosa no hay bloqueo de conducción ni disminución de la velocidad de conducción
nerviosa. Por otro lado, en la necropsia se evidencia una acentuada degeneración axonal que afecta a nervios y raíces, sin cambios inflamatorios o con desmielinización mínima. Esta forma axonal contempla dos subtipos:
a) Neuropatía axonal aguda motora y sensitiva: progresión rápida, recuperación
incompleta y demorada. En 1986, Feasby y colaboradores demostraron que un grupo
de pacientes con síndrome de Guillain-Barré sufría degeneración axonal primaria, sin desmielinización precedente. Estos pacientes tenían una parálisis fulminante y amplia,
con recuperación lenta e incompleta.
27
1990 al estudiar a un grupo de pacientes del norte de China. Es frecuente entre varones con antecedentes de diarrea y sin afección de pares craneales, posible persistencia
de los reflejos, proteínas poco elevadas en el LCR, así como hallazgos de anticuerpos antigangliósidos (antiGM1, antiGD1b, antiGD3).
En China se han notificado brotes de neuropatía motora, similares a la forma axonal de Guillain-Barré, desencadenados por infecciones atribuibles al Campylobacter jejuni. Su
recuperación es prolongada y generalmente la debilidad no mejora por completo.3
Fisiopatología
Se tienen evidencias de que las manifestaciones clínicas son causadas por una reacción inmunológica directa, mediada por células en el nervio periférico, en donde los anticuerpos antimielina también desempeñan una importante función, se piensa que éstos actúan primero en
la destrucción de la mielina y después actúan las células T y los macrófagos, con la subsiguiente producción de cambios (figura 16).
Figura 16. Inmunidad antineural
T T
Ma
Daño nervioso mediado por inmunidad Ma
En la forma desmielinizante, este cambio ocurre de manera esencial, casi siempre con degeneración
axonal secundaria e infiltración linfocítica en los nervios periféricos (lo cual apunta hacia un proceso inflamatorio de tipo inmune).
En la forma axonal se han observado macrófagos en los nodos de Ranvier y el espacio periaxonal, pero no hay suficientes muestras de desmielinización e infiltración linfocítica (el infiltrado linfocítico es escaso o está ausente). Los primeros cambios ocurren en los nodos de Ranvier de las fibras
motoras, por unión de inmunoglobulina G (IgG) y activación del complemento, que reclutan a los
macrófagos e invaden el espacio periaxonal. El axón se colapsa, se separa de la célula de Schwann y se produce una marcada dilatación del espacio periaxonal; así como degeneración que se extiende
hasta las raíces.3
Posibles mecanismos por los que una infección puede iniciar una polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda3
A. Directos:
o El agente infeccioso ataca la célula de Schwann y la destruye o la daña. o El agente infeccioso penetra en la célula de Schwann y la daña.
B. Indirectos:
o El agente infeccioso daña la célula de Schwann por liberación de material antigénico sobre
ella, pero el organismo ataca a este antígeno por la respuesta inmune.
o El agente infeccioso incorpora membranas celulares del hospedero en la suya, por lo que ocurre una reacción directa errónea sobre el agente infeccioso (contra las membranas celulares del hospedero).
o El agente infeccioso contiene un antígeno encontrado también en la célula de Schwann, de
modo que se produce una respuesta errónea por un mimetismo molecular.
o Finalmente existe una sensibilidad baja, que la infección aumenta.
Pronóstico
Alrededor del 3% de las personas no sobrevive, pero la mayoría evoluciona bien, con recuperación
total o con ligeras secuelas en miembros inferiores. Un importante predictor residual de la debilidad son los hallazgos en la electromiografía, pues la disminución de la amplitud de los potenciales de la unidad motora y los signos marcados de denervación son manifestaciones de mal pronóstico.
Después de los dos años de evolución no se espera recuperación o ésta es poca. Aproximadamente 3% de los pacientes sufre una o más recurrencia de la forma aguda, en tanto que otro grupo puede
pasar a la cronicidad.3
Neuropatía diabética dolorosa
La neuropatía es una de las principales complicaciones tardías de la diabetes mellitus. Su prevalencia se incrementa con el tiempo de evolución de la diabetes y se asocia con un mal control de la glucemia. Pirart determinó que la prevalencia de la neuropatía pasa de un 7.5% en el momento del
diagnóstico de la diabetes a un 45-60% tras 20 a 25 años de su evolución.5
Fisiopatología
Isquemia: estudios histológicos de los nervios distales muestran alteraciones en la microcirculación (engrosamiento de la membrana basal, agregados plaquetarios, etcétera), que conducen a una
hipoxia tisular y a cambios celulares. La disminución del ON endotelial contribuye a esta hipoxia. Se
ven afectados los vasa nervorum (figura 17).6
Vasos sanguíneos enfermos
Nervios dañados cuando los vasos sanguíneos desaparecen Normal
Vaso sanguíneo
Nervio
29 Alteraciones metabólicas: son diversas las alteraciones metabólicas que dan lugar a la neuropatía.
Por un lado, el exceso de glucosa provoca un aumento en la función de la vía de los polioles con
formación de sorbitol y de fructosa que se acumulan en las células nerviosas, provocando lesiones
en ellas. Además, la disminución del mioinositol intracelular ocasiona cambios celulares que alteran la estructura de forma irreversible. Finalmente, el déficit de prostaglandina E1 y de L-carnitina altera el funcionamiento de la transmisión nerviosa (figura 18).6
Figura 18. Daño nervioso por alteraciones metabólicas Disfunción vascular
Hiperglucemia
Alteraciones metabólicas I. Flujo de la vía de los polioles aumentado
II. Estrés oxidativo aumentado III. Glucosilación no enzimática de proteínas Tensión de oxígeno endo-neural reducido
Alteraciones en el aporte neurotrófico
Alteraciones inmunológicas: los nervios periféricos se encuentran afectados por infiltración de linfocitos T. Anatomopatológicamente se observa desmielinización y degeneración de los axones, con fibrosis y cambios al final de la placa motora.6
Las principales neuropatías asociadas con la diabetes que cursan con dolor incluyen:5
• Neuropatía sensitiva dolorosa distal (NSDD) simétrica. • Neuropatía hiperglucémica.
• Amiotrofia diabética. • Radiculopatía troncal.
- Neuropatía sensitiva dolorosa distal simétrica: es la forma más frecuente de neuropatía
diabética. Las características clínicas son similares a las descritas en las generalidades de
las NSDD. Inicialmente se manifiesta con síntomas sensitivos localizados en pies o manos, siendo menos frecuente que debute con ataxia sensorial de la marcha secundaria a las
alteraciones en la sensibilidad profunda.
Como en el resto de las NSDD, los síntomas progresan desde los niveles distales a los
proximales. La evolución es muy lenta y es muy raro que esta neuropatía llegue a ser invalidante. La primera anomalía en la exploración es la disminución del umbral de percepción
del estímulo doloroso y la vibración, para posteriormente asociar hipoestesia y disminución
de los reflejos. En el estudio neurofisiológico de parpadeo (blink reflex) se encuentra una disminución en la amplitud de los potenciales sensitivos evocados del nervio sural, que suele preceder a la disminución de la velocidad de conducción.
