revista de los estudiantes de medicina de la universidad industrial de santander
Metformina y gliburida en el tratamiento de la
diabetes gestacional
Artículo de Revisión
Obstetricia, farmacología
Andersson Arias-Hernández* Diego Rincón-Castillo** *Médico interno, XII nivel de medicina. Escuela de medicina. Facultad de salud. Universidad Industrial de Santander. Bucaramanga. Santander. Colombia.
**Médico farmacólogo. Profesor Auxiliar. Departamento de Ciencias Básicas. Escuela de Medicina. Universidad Industrial de Santander. Bucaramanga. Santander. Colombia.
Correspondencia: Sr. Andersson Arias Hernández. Carrera 35 No. 36-32. Bucaramanga. Santander. Colombia. Correo electrónico: a_arias_h@hotmail.com
RESUMEN
Introducción: La diabetes gestacional es una alteración de la tolerancia a la glucosa de severidad variable reconocida por primera vez en el embarazo en curso. La insulina ha sido el tratamiento farmacológico estándar para la diabetes gestacional, sin embargo la metformina y la gliburida son alternativas terapéuticas para el control de la glicemia. Objetivo: Determinar las ventajas de la metformina y la gliburida sobre la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional. Materiales y métodos: Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos Medline (PubMed) y Scielo. Los términos DeCS utilizados fueron: “Diabetes Gestacional”, “Gliburida”, y “Metformina” en diferentes combinaciones; sus homólogos MeSH fueron: “Diabetes, Gestational”, “Glyburide” y “Metformin”. La búsqueda obtenida incluyó 130 artículos, de los cuáles fueron seleccionados 53. Resultados: La gliburida es un medicamento categoría C en el embarazo. Sus
concentraciones en cordón umbilical son insignificantes y es considerado seguro. Su tasa de éxito para lograr el control de la glicemia c
varía del 79% al 86%. La metformina es un medicamento categoría B en el embarazo. No ha mostrado efectos teratógenos en el primer trimestre del embarazo y logra un control de la glicemia en 24 horas. Conclusiones: La metformina y la gliburida logran valores de control de glicemia en diabetes gestacional similares a la insulina y no aumentan la teratogénesis en el primer trimestre del embarazo. Las complicaciones perinatales por su uso deben ser más estudiadas. MÉD UIS. 2015;28(3):337-43.
Palabras clave: Diabetes gestacional. Metformina. Gliburida.
Metformin and glyburide in the treatment of gestational diabetes ABSTRACT
Introduction: Gestational diabetes is an impaired glucose tolerance of variable severity first recognized in the current pregnancy. Insulin
has been the standard drug treatment for gestational diabetes, however metformin and glyburide are therapeutic alternatives to control glycemia. Objective: Determine the advantages of metformin and glyburide over insulin in the treatment of gestational diabetes.
Materials and methods: A systematic research was performed in the databases Medline (PubMed) and Scielo. The DeCS terms used were:
“Diabetes Gestacional”, “Gliburida”, and “Metformina” in different combinations; MeSH counterparts were: “Diabetes, Gestational”,
“Glyburide” and “Metformin”. The search obtained covered 130 articles, of which 53 were selected. Results: Glyburide is a category C
drug in pregnancy. Their concentrations in umbilical cord are insignificant and is considered safe. Its success rate to achieve glycemic control ranges from 79% to 86%. Metformin is a category B drug in pregnancy. It has shown no teratogenic effects in the first trimester of pregnancy. It achieves glycemic control in 24 hours. Conclusions: Metformin and glyburide achieved glycemic control values in gestational
diabetes similar to insulin. They do not increase the teratogenesis in the first trimester of pregnancy. Perinatal complications from its use
should be more studied. MÉD UIS. 2015;28(3):337-43. Keywords: Diabetes Gestational. Metformin. Glyburide.
MéD UIS. 2015;28(3):337-43 Arias-Hernández A, Rincón-Castillo D
I
ntroduccIónLa Diabetes Gestacional (DG) se define como intolerancia a los carbohidratos reflejada en una
hiperglicemia de severidad variable, detectada por primera vez durante el embarazo1,2. La hiperglicemia materna se produce debido a un aumento de la resistencia a la insulina y una alteración de la secreción de la misma mediada por hormonas tales como lactógeno placentario humano, cortisol, estrógenos, progestágenos y factor de necrosis tumoral3. El rango de aparición de DG va del 1% al 14% de los embarazos dependiendo de la población estudiada y las pruebas diagnósticas empleadas,
considerándose a nivel mundial aproximadamente
que el 7% de todos los embarazos se complica por DG lo que resulta en más de 200 000 casos anuales4,5. Su presentación clínica inicial corresponde a síntomas de hiperglicemia como poliuria, polidipsia, polifagia, cefalea, alteraciones de la visión y astenia5.
En Colombia no existen estadísticas que reflejen el panorama nacional ya que los estudios existentes
son pocos. Según los registros del servicio de alto riesgo obstétrico del Hospital Universitario del Valle en la ciudad de Cali entre 1989 y 1996, se estimó una incidencia de DG de 0,34%. El criterio diagnóstico de DG correspondía a la presencia de dos o más valores anormales, diferentes al de estado de ayuno, en la curva de glicemia de tres horas con una carga de 100 gramos de glucosa6. Entre 1999 y 2000 se realizó un tamizaje con las pacientes que asistieron a control
prenatal a la sede central del Instituto de Seguro
Social de la ciudad de Medellín. En este, a todas las embarazadas sin diagnóstico previo de diabetes mellitus se les realizó un test de O’ Sullivan entre las semanas 24 a 28 de gestación. A las pacientes con valores mayores o iguales a 135 mg/dL a la hora se les realizó en ayunas la prueba oral de tolerancia a la glucosa con carga de 100 gramos, encontrándose una prevalencia de DG del 1,43%7.
Para el diagnóstico de la DG, la Asociación Americana
de Diabetes (ADA) y la Asociación Internacional de
la Diabetes en el Grupo de Estudio del Embarazo
¿Cómo citar este artículo?: Arias-Hernández A, Rincón-Castillo D. Metformina y gliburida en el
tratamiento de la diabetes gestacional. MÉD UIS. 2015;28(3):337-43.
(IADPSG) han alcanzado un consenso en el que
durante el primer control prenatal se debe realizar una glicemia y si esta es mayor o igual a 92 mg/ dL hace diagnóstico de DG. Si no se encuentran alteraciones en esta glicemia, posteriormente se debe hacer un tamizaje entre las semanas 24 a 28 con curva de tolerancia oral a la glucosa usando carga de 75 gramos, en el cual un solo valor alterado hace el diagnóstico de DG8-10. Sin embargo, el método diagnóstico de dos pasos con test de carga de 50 gramos de glucosa oral es ampliamente usado aún
en Norte América, debido a que no existen ensayos
clínicos que comparen la efectividad de esta prueba contra el método de tamizaje planteado por la ADA
y la IADPSG11.
Entre las complicaciones maternas de la DG se encuentran trastornos hipertensivos del embarazo, parto pretérmino, parto por cesárea y un aumento del riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 después del embarazo en un 50%12-14. Además, se aumenta el riesgo de muerte neonatal, mortinato y defectos
congénitos, a causa de la excesiva transferencia
de glucosa de la madre al feto. La macrosomía se presenta como principal complicación causada por la hiperinsulinemia fetal, la cual se convierte en un factor de riesgo para parto instrumentado, parto por cesárea, distocia de hombro e hipoglicemia neonatal15-17.
El objetivo principal del tratamiento en DG es controlar los niveles de glicemia y así disminuir el riesgo de complicaciones. Los valores de control de glicemia establecidos por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, y la ADA son una glicemia preprandial menor o igual 95 mg/dL, un nivel de glucosa plasmática posprandial a la hora menor o igual de 140 mg/dL y a las dos horas posprandial menor o igual a 120 mg/dL (Ver Tabla 1)5,18. El tratamiento inicial consiste en cambios en la dieta, la actividad física y monitoreo de la glucosa durante una a dos semanas5. Sin embargo, el 50% de las pacientes no alcanzan los umbrales establecidos por lo cual requieren completar su tratamiento con medidas farmacológicas19.
La insulina ha sido por excelencia el tratamiento
farmacológico para la DG y es un fármaco avalado por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, la ADA y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, de su siglas en inglés)3. La insulina humana regular o cristalina y la insulina humana NPH no cruzan la placenta y son las de elección. No obstante, el uso de insulina ha demostrado un alto riesgo de hipoglicemia materna
con aproximadamente un 70% y aumento de peso
durante el embarazo20-22. Además, es un tratamiento costoso y dispendioso en su aplicación. Según Lautatzis et al. solo el 27% de las mujeres sometidas a insulina subcutánea como tratamiento para su DG estarían dispuestas a escogerla nuevamente en
contraste con el 76% de las pacientes que prefieren
un tratamiento en base a antidiabéticos orales23. Los antidiabéticos orales se presentan como un tratamiento alternativo con un costo menor, un riesgo más bajo de hipoglicemia materna y una mayor tolerancia por parte de las pacientes. Entre los fármacos disponibles se encuentra la gliburida que es un secretagogo y la metformina con funciones insulinosensibilizantes1. Tras un largo debate, estos dos medicamentos han sido aceptados por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos para su uso en DG, mientras que la ADA y la FDA mantienen su restricción24. El objetivo de este artículo es determinar las ventajas de la metformina y la gliburida sobre la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional.
M
aterIalesyM
étodosLa presente es una revisión sistemática basada en las bases de datos Medline (PubMed) y Scielo efectuada desde 1 de enero hasta el 30 de noviembre de 2014. Los términos DeCS utilizados fueron: “Diabetes Gestacional”, “Gliburida”, y “Metformina” en diferentes combinaciones; sus homólogos MeSH fueron “Gestational Diabetes”, “Glyburide” y “Metformin”. La búsqueda inicial realizada aportó un total de 130 artículos, de los cuáles fueron escogidos
Fuente: Modificado de Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, y ADA.
Tabla 1. Valores de control de glicemia
Muestra Glicemia (mg/dL)
Preprandial ≤ 95
Posprandial (1 hora) ≤ 140
Posprandial (2 horas) ≤ 120
aquellos artículos publicados desde 1995 hasta el 2014 que describieran el uso de antidiabéticos orales como alternativa terapéutica a la insulina durante el
embarazo, utilizando como único filtro los idiomas inglés y español. Se excluyeron aquellos artículos que no hacían énfasis en la eficacia, la seguridad y
las posibles complicaciones asociadas al uso de estos fármacos.
r
esultadosGliburida
La gliburida es una sulfonilurea de segunda generación, cuyo nombre químico es 1-[p-[2-(5-chloro-o-anisamido) ethyl] phenyl] sulfonyl]-3-cy-clohexylurea20. Este fármaco actúa aumentando la secreción de insulina por el páncreas. El receptor de la sulfonilurea es un componente del canal de potasio dependiente de ATP en la célula beta pancreática. La unión del fármaco conlleva a una inhibición de estos canales, lo cual altera el potencial de la célula, permitiendo el ingreso de calcio y la estimulación de la secreción de insulina25. Por ende las sulfonilureas son útiles solo en pacientes con alguna función de las
células beta. Sus efectos extrapancreáticos incluyen
aumento de la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos, pero su importancia clínica es mínima26. La absorción por vía oral de la gliburida es buena, independiente de la ingesta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas aumentan una hora después de la toma del fármaco y alcanzan el pico
máximo en un rango de dos a tres horas con una
vida media de ocho horas. El metabolismo es hepático vía citocromo P450 (CYP2C9, CYP3A4/5 y CYP2C19), con metabolitos activos con capacidad hipoglicemiante que disminuyen la glucosa circulante
aproximadamente en un 20% y es más eficaz en
pacientes con un peso normal o ligeramente aumentado27,28. Su eliminación es mayor en pacientes embarazadas29. La dosis inicial en el embarazo es de 2,5 mg a 5 mg una o dos veces al día con una dosis
máxima de 20 mg/día30,31.
La gliburida es un medicamento categoría C en el embarazo. La hipoglicemia puede ocurrir en un 1% a 5%. En general la incidencia de reacciones adversas es del 3,2% a 4,1%. Las más comunes son gastrointestinales, entre estas náusea, vómito y dispepsia, y dermatológicas como prurito, urticaria, eritema y erupción maculopapular. Por otro lado, las
MéD UIS. 2015;28(3):337-43 Arias-Hernández A, Rincón-Castillo D
Existe evidencia del paso de gliburida al feto; sin
embargo, las concentraciones en cordón umbilical
son insignificantes y se considera seguro en el
embarazo31-33. La posible explicación para el poco transporte placentario del fármaco puede deberse a su amplia unión a proteínas plasmáticas34,35.
Las tasas de éxito para lograr el control de la glicemia
con gliburida varían del 79% al 86%. Se encontraron como factores predictores de fracaso de la terapia farmacológica la edad materna avanzada, edad gestacional temprana al momento del diagnóstico, multiparidad y niveles de glucosa en ayunas superiores a la media36-39.
Se han llevado acabo múltiples estudios que
comparan la eficacia de la gliburida contra la insulina.
El ensayo clínico aleatorizado de Langer et al. analizó 404 mujeres diagnosticadas con DG asignadas para recibir insulina o gliburida, de estas, el 4% (ocho mujeres) de las pacientes en manejo con gliburida no hicieron control de los valores de glicemia y debieron ser reasignadas a tratamiento con insulina. Entre las complicaciones maternas la hipoglicemia fue más frecuente en el grupo de pacientes manejadas con insulina, mientras que la incidencia de preeclampsia y cesárea fue similar para ambos grupos. La presentación de complicaciones perinatales no
mostró diferencias significativas entre la insulina y la
gliburida. Langer et al. concluyeron que la gliburida es un tratamiento alternativo válido para la DG40. Conway et al. encontraron que mujeres con glicemias plasmáticas en ayunas mayores o iguales a 110 mg/dL tenían una mayor probabilidad de hasta un 24% de no responder al tratamiento con gliburida41.
En el estudio llevado acabo por Tempe et al. donde 64 mujeres fueron asignadas aleatoriamente a recibir insulina o gliburida para el manejo de la DG no controlada con dieta y actividad física, se evidenció que el control de glicemia en sangre para ambos grupos fue similar. La presencia de complicaciones maternas (p=0,87) y fetales (p=0,32) fue similar en los dos tratamientos, presentándose un mayor número de casos de hiperglicemia neonatal en el
grupo de gliburida pero sin significancia estadística42; consecuentemente, Bertini et al. reportaron un mayor número de casos de hiperglicemia neonatal en pacientes manejadas con gliburida (33%) con respecto a las pacientes con insulina (4%)36.
A pesar de los múltiples estudios que evalúan la
eficacia del gliburida para controlar los niveles
de glicemia, son pocos los enfocados en detallar las complicaciones perinatales. Cheng et al. en un estudio de cohorte retrospectiva encontraron la asociación del uso de gliburida con un aumento del peso al nacer, un mayor número de ingresos a unidad de cuidado intensivo neonatal y mayor riesgo de muerte intrauterina. Sin embargo, el estudio concluye aceptando la limitación del mismo y recomienda realizar ensayos clínicos aleatorizados que puedan probar con mayor precisión la incidencia de estas complicaciones17. Otros hallazgos para tener en cuenta corresponden a la cohorte retrospectiva de Jacobson et al., en donde se encontró que la tasa de preeclampsia en el grupo de gliburida es el doble (12%) con respecto a las de las pacientes manejadas con insulina (6%)37.
Se han llevado a cabo estudios para determinar la seguridad de la gliburida en la lactancia materna. Estos han evidenciado que las concentraciones del medicamento en leche materna pueden ser
indetectables y los máximos valores alcanzables
son menos del 1,5% de la dosis de 5 mg y menos del 0,7% de la dosis de 10 mg. Además no se ha visto la presencia de hipoglicemia en el neonato22,43.
MetforMina
La metformina es una biguanida. Su nombre químico es 3-(diaminometiliden)-1,1-dimetilguanidina. Mejora la sensibilidad a la insulina reduciendo los niveles de glicemia en ayunas y las concentraciones de insulina. Disminuye la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y mejora la captación de glucosa a nivel del hígado y tejidos periféricos43. Además, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina.
La metformina no se metaboliza y es excretada en la orina sin cambios. Su máxima concentración
en el organismo se alcanza a las cuatro horas y su vida media es de 6,2 horas. La dosis inicial es de 500 mg a 850 mg al día, que se puede incrementar gradualmente hasta alcanzar los 2500 mg al día20,43. Es un medicamento categoría B en el embarazo. El
perfil de seguridad ha sido ampliamente probado en
el primer trimestre del embarazo sin mostrar efectos teratógenos en el feto en mujeres con síndrome de ovario poliquístico23,43,44. Sus concentraciones en cordón pueden alcanzar el 50% de la concentración materna pero sin ningún impacto para el feto1,23. No obstante, en el estudio de Eyal et al. se demuestran variaciones en la farmacocinética de la metformina
asociadas al embarazo, las cuales se atribuyen a los
cambios del flujo sanguíneo renal secundarios a la alteración de la tasa de filtración glomerular y de
secreción tubular, afectando así la depuración de metformina45.
El sabor a metal se describe como la queja más común después de su ingesta. Además, se han documentado efectos a nivel del tracto gastrointestinal como
diarrea, flatulencia, náuseas y vómito los cuales
pueden ser minimizados mediante el aumento de la metformina gradualmente durante varios días48.Los
primeros estudios de la eficacia de la metformina
fueron realizados por Coetzee et al. durante 1970. En 22 mujeres manejadas con metformina y 42 con insulina se evidenció que la metformina lograba un control de la glicemia en 24 horas en contraste con las dos a tres semanas que le tomaba a la insulina y no se presentaron casos de hipoglicemia materna47. Múltiples estudios realizados en la última década
han demostrado que la eficacia de la metformina
para alcanzar el control de la glicemia, es similar a la de la insulina con una diferencia estadísticamente
no significativa. Sin embargo, se han apreciado tasas
de fallo en pacientes manejadas con metformina hasta de un 46,3%. Rowan et al. en un ensayo clínico aleatorizado demostró que la presencia de complicaciones maternas y neonatales era similar tanto en pacientes manejadas con insulina como con metformina. Además, demostró que las maternas manejadas con metformina tenían una menor ganancia de peso y se observaron menos casos de hipoglicemia neonatal22. La confianza para el uso de la metformina se ha visto reforzada con los estudios de la última década. Dos meta-análisis de estudios observacionales han mostrado que el uso de este fármaco en el último trimestre del embarazo no ha mostrado aumento de la incidencia de malformaciones congénitas y muertes neonatales49.
Los estudios han demostrado que la metformina es un medicamento seguro para el neonato durante
la lactancia. El promedio de exposición del neonato
al medicamento es un 0,11% a 0,65% de la dosis materna. No se ha evidenciado un descenso en los valores de glicemia en neonatos horas después de haber realizado la lactancia32. El seguimiento a
dos años de hijos de madres con DG expuestos en
su vida intrauterina a metformina, no ha mostró diferencia en las mediciones de la grasa central
estos niños presentaban mayor circunferencia de miembros superiores y un aumento en el pliegue subcutáneo a nivel de bíceps y región subcapsular, lo cual sugiere una mejor distribución de la grasa en sitios subcutáneos y un menor almacenaje de grasa visceral y ectópica50.
Gliburida versus MetforMina
Se disponen de pocos estudios hasta el momento para comparar la gliburida contra la metformina. Se ha visto que la tasa de fallo para el control de la glicemia de la metformina es mayor que la de gliburida en una relación 2:1. Además, se ha presentado una tasa mayor de cesáreas no electivas, y neonatos de bajo peso en pacientes manejadas con metformina. No obstante, la incidencia de otras complicaciones maternas y fetales ha demostrado presentar una similar incidencia entre ambos fármacos48,51. Ekpebegh
et al. mostraron que las pacientes embarazadas con diabetes tipo 2 pregestacional que fueron manejadas con insulina, gliburida o metformina presentaban niveles de hemoglobina glicosilada
similares, concluyendo que la temprana exposición
a metformina y gliburida en mujeres gestantes no aumenta la tasa de malformaciones fetales, ni la tasas de mortalidad perinatal52. El metanálisis de Gutzin et al. reporta que la exposición en el primer
trimestre para antidiabéticos orales no aumenta
significativamente las tasas de malformaciones
fetales o muerte neonatal respecto a las de insulina53.
c
onclusIonesLa metformina y la gliburida han mostrado capacidad para alcanzar control de los niveles glicemia en pacientes con DG en rangos similares a los que se obtienen en el tratamiento con insulina subcutánea. Estos dos antidiabéticos orales ofrecen disminución de la incidencia de hipoglicemia materna y bajas concentraciones en cordón umbilical para el feto. Su vía de administración oral es más cómoda respecto a la aplicación subcutánea de insulina. No se ha
demostrado que la exposición de la madre a estos
en el primer trimestre del embarazo aumente la presencia de malformaciones fetales. Sin embargo, la presencia de complicaciones perinatales aun no es clara debido a que los ensayos clínicos realizados han centrado su objetivo en el estudio del control de la glicemia materna, descuidando la aparición de estas. De no haber estudios que permitan aclarar la incidencia de complicaciones perinatales con mayor
MéD UIS. 2015;28(3):337-43 Arias-Hernández A, Rincón-Castillo D
FDA sobre estos dos medicamentos en el esquema de manejo de DG.
a
gradecIMIentosAl Doctor Diego Rincón Castillo, Médico y Cirujano, Farmacólogo, por su dedicación a la cátedra
de farmacología de la Universidad Industrial de
Santander y apoyo a este trabajo.
r
eferencIasB
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