Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica: PEMETREXED
ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Denominación común internacional (DCI): Pe-metrexed®.Denominación / Fórmula química: N-[4-[2-(2-amino-4-7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-ilo)etil]benzoil]-L-glutamico ácido Grupo terapéutico: L01BA: Análogos del ácido fólico.
Nombre comercial: ALIMTA®. Vial 500 mg pol-vo liofilizado.
Laboratorio fabricante: Lilly. P.V.L. (+IVA): 1.248 € / vial.
ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. (1).
Indicaciones clínicas formalmente aprobadas en
España/EMEA:
Tratamiento en combinación con cispla-tino de pacientes con mesotelioma pleu-ral maligno no resecable que no han reci-bido quimioterapia previamente.
Tratamiento monoterapia de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico lo-calmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con qui-mioterapia.
Mecanismo de acción
Pemetrexed ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esen-ciales dependientes del folato necesarios para
J.F. MARÍN POZO, F. HORNO UREÑA, R. MILLÁN GARCÍA, A. TOLEDO LÓPEZ
Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Jaén
Informe evaluación comisión
de farmacia y terapéutica
:
PEMETREXED
la replicación celular. Inhibe la timidilato sinte-tasa (TS), la dihidrofolato reducsinte-tasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto me-diante el transportador de folato reducido co-mo mediante sistemas transportadores de membrana protéicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa.
Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más poten-tes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la con-centración que ocurre en las células tumorares y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semi-vida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las célu-las malignas.
Posología y Forma de Administración:
Mesotelioma pleural maligno: 500 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) admi-nistrados por perfusión intravenosa duran-te 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cispla-tino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados en perfusión durante dos horas, aproxima-damente 30 minutos después de comple-tar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días.
sión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Farmacocinética
Tras su administración IV se distribuye por el organismo uniéndose en un 81% a proteínas plasmáticas. Se elimina de forma inalterada (70 -80%), principalmente por vía renal. La farma-cocinética de pemetrexed no se ven influencia-das por la administración concomitante de cis-platino, ácido fólico oral y vitamina B12 intra-muscular.
Advertencias especiales de empleo
Los pacientes en tratamiento con peme-trexed deben tomar ácido fólico oral (400-1.000 g/d) y vitamina B12 IM((400-1.000 g/tres ci-clos) desde una semana antes del inicio, duran-te y hasta 3 semanas después del tratamiento para evitar la toxicidad hematológica y gastro-intestinal de Pemetrexed.
No se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (falta de experiencia clínica). Los pa-cientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamato-rios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con peme-trexed , deben evitar la administración de AI-NEs con semividas prolongadas durante al me-nos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
Evaluación de la eficacia. 1 Mesotelioma pleural
Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in
combina-tion with cisplatin versus cisplatin alone in pa-tients with malignant pleural mesothelioma. J
Clin Oncol 2003;21:2636-2644.(Estudio EMPHA-CIS) (2)
Ensayo en fase III, multicéntrco, aleatoriza-do, simple ciego y comparativo. Se incluyeron 456 pacientes diagnosticados de mesotelioma
(75 mg/m2).
Los motivos de exclusión en el ensayo fue-ron quimioterapia previa, diagnostico de me-tástasis cerebrales e imposibilidad de suspen-der terapia con antiinflamatorios no esteroi-deos.
La variable principal de resultado fue su-pervivencia, y como variables secundarias se analizaron tiempo de progresión a enferme-dad, tiempo a fallo de tratamiento, respuesta y duración de la respuesta. En la valoración de los resultados se incluyen los resultados en el total de la población según ITT y el subgrupo de pacientes que recibieron suplementos vita-mínicos durante todo el tratamiento (FS) que se solo se incluyen los pacientes con suplemen-tos vitamínicos ya que este subgrupo se corres-ponde con la indicación aprobada en ficha téc-nica.
La mediana de ciclos administrado fue 6 con un rango 1-12. La variable principal del estu-dió en el análisis por ITT mostró un incremento en la mediana de supervivencia de 2,8 meses p=0,021. Sin embargo en el grupo al que se ad-ministró suplementos durante todo el trata-miento este incremento fue de 3,3 meses con un valor p=0,051, no significativo.
Clasificación de la Efectividad: C- B, Escala de Calidad de la evidencia: 1 (3)
CARCINOMA NO MICROCÍTICO DE PULMÓN Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Ver-sus Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemo-therapy. J Clin Oncol 2004 22: 1589-1597. (4)
Estudio multicéntrico, fase III, aleatoriza-do en pacientes diagnosticaaleatoriza-dos de cáncer de pulmón no microcítico, avanzado, tratados pre-viamente con quimioterapia. El estudio estaba diseñado para demostrar la no inferioridad en el tiempo de supervivencia del grupo de peme-trexed frente a docetaxel.
INTRODUCCIÓN
Se incluyeron 571 pacientes que se distri-buyeron en dos grupos. 288 pacientes fueron tratados con docetaxel a dosis de 75 mg/m2 y 283 pacientes lo fueron con pemetrexed a do-sis de 500 mg/m2 más ácido fólico y vitamina B12. Ambos grupos fueron tratados con dexa-metasona.
La mediana de ciclos administrados fue de 4 en cada grupo con un rango de 1-20. La con-clusión del estudio es que ambos tratamientos tiene una eficacia similar.
La calidad de vida se midió con “Lung Can-cer Symptom Scale (LCSS)”. No se encontra-ron diferencias entre ambas ramas del ensayo en la valoración de los síntomas del análisis, anorexia, fatiga, disnea, tos, hemotisis y dolor.
Clasificación de la Efectividad: D, Escala de Calidad de la evidencia: 1 (3)
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
Descritos en Ensayos Clínicos Comparati-vos. La incidencia de efectos adversos fue dis-tinta en los dos ensayos analizados, pues los esquemas de tratamiento fueron diferentes para las dos indicaciones ensayadas.
Mesotelioma pleural.- Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III
study of pemetrexed in combination with cis-platin versus ciscis-platin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol
2003;21:2636-2644. Variable Pemetrexed + Cisplatino n=226 Cisplatino n=222 RAR HR p Anális is p o r I TT Principal
Mediana Supervivencia global (meses) 12,1 (10,0-14,4) 9,3 (7,8-10,7) 0,77(0,61-0,96) 0,021 Secundarias %Supervivencia al año
Mediana Tiempo a progresión (meses) Tasa de Respuesta (RC+RP) 50,3% 5,7 (4,9-6,5) 41,3% (34,8-48,1) 38% 3,9 (2,8-4,4) 16,7% (12,0-22,2) 12,3% 24,6% 0,68 0.012 <0,001 Anális is s u bgr u p o F S Principal
Mediana Supervivencia global (meses) n=168 13,3 (11,4-14,9) n=163 10,0 (8,4-11,9) 0,75 (0,57-1,0) 0,051 Secundarias %Supervivencia al año
Mediana Tiempo a progresión (meses) Tasa de Respuesta (RC+RP) 56,5% 6,1 (5,3-7,0) 45,5% (37,8-53,4) 41,9% 3,9 (2,8-4,5) 19,6% (13,8-26,6) 14,6% 24,6 0,64 0,011 <0,001
Análisis por revisores independientes de la FDA confirmó el diagnóstico de mesotelioma en un 67% de los pacientes (n=303). El análisis de estos pacientes mostró como resultado:
Mediana de supervivencia: 13,0 vs 10,2 meses (p=0,066) para grupo de pemetrexed+cisplatino y monoterapia cispla-tino respectivamente. Variable Pemetrexed N=283 Docetaxel N= 288 RAR (IC 95%) Hazard ratio p Principal
Mediana supervivencia global (meses)
8,3 (7,0-9,4) 7,9 (6,3-9,2) - 0,99 (0,82-1,20) ns
Secundaria
Mediana Tiempo hasta la progresión (meses) Tasa de Respuesta (RC+RP) Supervivencia al año 3,4 9,1 29,7% 3,5 8,8 29,7% -0,3 0 - ns ns ns Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica PEMETREXED
Carcinoma No Microcítico de pulmón. Hanna
N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel
Pem+Cis n=226 Cis n=222 p Pem+Cis n=168 Cis n=58 p Neutropenia 27,9 2,3 <0,001 23,2 3,1 <0,05 Neutropenia Febril 1,8 0 ns - - - Infección neutropenia G3-G4 1,3 0,5 ns - - - Leucocitosis 17,7 0,9 <0,001 14,9 0,6 <0,05 Trombopenia 5,8 0 <0,001 5,4 0 <0,05 Anemia 4,8 0 0,001 4,2 0 <0,05 Naúseas 14,6 6,3 0,005 11,9 5,5 <0,05 Vómitos 13,3 3,6 <0,0001 10,7 4,3 <0,05
Efectos adversos (%) grado 3-4
Pemetrexed (n=265) Docetaxel (n=276) pNeutropenia fébril (NF)
1,9 12,7 <0,001 Neutropenia 5,3 40,2 <0,001 Anémia 4,2 4,3 0,99 Trombocitopenia 1,9 0,4 0,116 >1 Hospitalización por NF 1,5 13,4<0,001
Utilización FEC-G 2,6 19,2 <0,001 Utilización FEE 6,8 10,1 0,169 Transfusiones 16,6 11,6 0,1078in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol 2004 22: 1589-1597.
Recogidos de otras Fuentes Bibliográficas
Las toxicidades comunicadas en > 1 % y < 5
% (frecuentes) de los pacientes tratados con pemetrexed incluyen: neuropatía sensorial, neuropatía motora, dolor abdominal, aumento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, reacción alérgica, hipersensibili-dad y eritema multiforme.Las toxicidades se comunicaron en >1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoria-mente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventricualres.
Con poca frecuencia se han comunicado acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo, Post-Infarto de miocardio, Angina de Pecho, Ictus y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha ob-servado estos acontecimientos tenían antece-dentes de factores de riesgo cardiovascular.
Durante los ensayos clínicos con peme-trexed se han comunicado, casos de Hepatitis potencialmente graves.
INTRODUCCIÓN
ÁREA ECONÓMICA
Para la realización del estudio farma-coeconómico se tendrá en cuenta que la solici-tud de inclusión en la GFT recoge dos indica-ciones con regímenes de dosificación diferen-tes por lo que la evaluación se realiza de forma independiente para cada una. Se realizan las siguientes asunciones para el cálculo:
Se utilizará como estándar una superficie corporal de 1,8 m2.
También se incorpora el coste de otros fár-macos cuando la diferencia entre ambas ramas de comparación es significativa. Se redondea el coste de los tratamientos pues debido a la baja estabilidad de los me-dicamentos implicados la reutilización de viales no es posible.
La duración y/o número de ciclos para un tratamiento completo se establecerá en base a la mediana del número de ciclos ad-ministrados en los ensayos analizados.
COSTE EFICACIA INCREMENTAL.
En el estudio económico para el cálculo del coste incremental se tiene en cuenta dos variables distintas que dependen de la indica-ción analizada.
Coste tratamiento/ día, coste/ tratamiento completo y diferencia de Coste.
En Mesotelioma pleural el coste incremen-tal se calcula sobre la base del porcentaje de supervivencia al año, pues existe diferencia en la eficacia de las dos ramas del estudio. Así el coste necesario para conseguir que un pacien-te más sobreviva duranpacien-te un año es:
Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica PEMETREXED
Indicador Pemetrexed+Cisplatino Cisplatino Diferencia
Coste Tratamiento/paciente 13.548 € 72 € 13.476 €
% Supervivencia al año 50,3 38 12,3
NNT Número de pacientes a tratar para conseguir que un paciente más sobreviva durante un año.
8 Coste NNT Coste necesario para conseguir que un paciente más
sobreviva durante un año.
107.808 €
En Cáncer de Pulmón no Microcítico no existe diferencia en cuanto al porcentaje de pacientes que sobreviven al cabo del año, por
lo que el coste incremental se calcula sobre la base de los efectos adversos evitados en grado 3-4.
Mesotelioma pleural (6 ciclos) Carcinoma Pulmón No Microcítico (4 ci-clos) Pemetrexed (500 mg/m2 ) +Cisplatino 75 mg/m2) Cisplatino (75 mg/ m2) Incre-mento Pemetrexed (500 mg/m2 ) Docetaxel (75 mg/m2) Incre-mento C. tratamiento/día 2.258 € 12 € 2.246 € 2 .246 € 972 € 1.274 € C. tratamiento comple-to 13.548 € 72 € 13.476 € 8.984 € 3.888 € 4.851 € C. Otros Fármacos G-CSF 245€
CONCLUSIONES
Mesotelioma Pleural.
Los resultados del ensayo pivotal mues-tran un beneficio en la mediana de superviven-cia de la asosuperviven-ciación de pemetrexed+cisplatino frente a monoterapia con cisplatino. Sin em-bargo uno de los puntos a debate de este en-sayo es la utilización de Cisplatino en
monote-rapia como grupo control, en diferentes guías se recomienda la asociación de cispla-tino+gemcitabina (5). Los ensayos en fase II con diferentes asociaciones también muestran una mediana de supervivencia superior a cis-platino en monoterapia y del mismo orden que pemetrexed+cisplatino, ver tabla. El em-pleo de estas asociaciones también se da en la práctica en los enfermos de este hospital.
Por tanto la valoración de los resultados del estudio EMPHACIS debe hacerse con cau-tela, siendo difícil la extrapolación de los mis-mos a la práctica clínica habitual y más aún poder predecir un aumento en la superviven-cia frente a los tratamientos aplicados en la actualidad.
Pemetrexed al ser el único fármaco con la indicación de mesotelioma pleural debería
re-servarse a los pacientes que hayan sido trata-dos con alguna de las asociaciones recogida (cisplatino+gemcitabina ó cisplatino + epirubi-cina), que hayan mostrado progresión a la en-fermedad.
Clasificación de la Solicitud: D (se incluye con recomendaciones específicas)
% Neutropenia 5,3 40,2 34,9 (NNE=3)
% Neutropenia Febril 1,9 12,7 10,8 (NNE=9)
%Infección por Neutropenia 0 3,3 3,3 (NNE=30)
Coste NNE % Neutropenia Coste necesario para conseguir que un paciente más no tenga neutropenia.
14.553 € Coste NNE % Neutropenia Febril Coste necesario para conseguir que un
paciente más no tenga neutropenia febril.
43.659 €
Coste NNE %Infección por Neutropenia Coste necesario para conseguir que un paciente más no tenga Infección por neutropenia. 145.530 € Nº pacien-tes Media ciclos Administra-dos por pa-ciente Mediana meses Supervivencia (rango) Mediana me-ses Tiempo a Progresión (rango) Respuestas Objetivas EpirubicIna+Gemcitabina (6) 26 6 (2-6) 13,7 (1,7-55,5) 7,5 (1-39) 23% Cisplatino+Gemcitabina (7) 35 5 (1-6) 13 8 26% Cisplatino+Gemcitabina (8) 53 6 máximo 11,2 6,4 33% Cisplatino+Epirubicina (9) 69 5 13,3 19 (IC:9-29%)
INTRODUCCIÓN
Informe evaluación comisión de farmacia y terapéutica PEMETREXED
CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO.
Los resultados del estudio de no
inferiori-dad muestran una eficacia similar para las pau-tas de pemetrexed y docetaxel en segunda lí-nea de tratamiento en cáncer pulmón no mi-crocítico avanzado. Pemetrexed presenta una menor incidencia de neutropenia (5,3 % - 40,2%), neutropenia febril (1,9% - 12,7%) e Infección por neutropenia (0 – 3,3%) en relación a docetaxel. Sin embargo estos hallazgos no se traducen en un aumento o disminución de resultados en calidad de vida medida con LCSS.
La primera línea de tratamiento en cáncer de pulmón no microcítico recomienda la utiliza-ción de asociaciones de un derivado de platino (cisplatino ó carboplatino) con otro fármaco como puede ser, gemcitabina, paclitaxel o vinorelbina IV.
En segunda línea se ha utilizado docetaxel pues aumenta la supervivencia y calidad de
vi-da frente Mejores Cuivi-dados de Soporte (10) u otros fármacos como ifosfamida o vinorelbina IV (11). Su utilización se recomienda incluso en aquellos pacientes que han sido tratados en primera línea con una asociación de derivado de platino más paclitaxel (11), donde también ha demostrado un aumento de supervivencia.
Las guías de práctica clínica (12) actuales recogen la opción de pemetrexed como segun-da línea de tratamiento sin embargo por su ele-vado coste y no mejoría en los resultados cree-mos que debe mantenerse como opción de tratamiento en segunda línea docetaxel.
Clasificación de la Solicitud: C-1 (El medica-mento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicacio-nes propuestas. Además, no aporta ninguna
mejora en la organización o gestión de los servi-cios ni en el perfil de coste-efectividad.)
BIBLIOGRAFÍA
1. Ficha Técnica Alimta. Laboratorio Lilly. 2005.
2. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.(Estudio EMPHASIS).
3. Expósito Hernández J, Hernández Magdalena J, Fernández Feijoo MA, Briones Pérez de la Blanca El. Evaluación de las prácticas y del coste-efectividad de los tratamientos quimioterápicos en pacientes oncológicos avanzados” de la Agencia de Evalua-ción de Tecnologías sanitarias de Andalucía. AETSA 2003 Sevilla.
4. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol 2004 22: 1589-1597.
5. Pemetrexed. Drugdex. Micromedex Health Care. Thomson MICROMEDEX. Vol 126. 2005
6. Portalone L, Antilli A, Nunziati F et al. Epirubicin and Gemcitabine as first-line treatment in mailgnant pleural mesothelioma. Tumori 2005, 91(1):15-8. Abstract. PubMed.
7. Castagneto B, Zai S, Dongiovanni D et al. Cisplatin and Gemcitabine in malignant pleural mesothelioma : a phase II study. Am J Clin Oncol 2005, 28 (3): 223-6).
8. Nowak AK, Byrne MJ, Williamson R et al. A Multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothe-lioma. Br J Cancer 2002, 87(5):491-6.
9. Berghmans, T, Lafitte,JJ Paesmans M et al. A phase II study evaluating the cisplatin and epirubicin combinations in patients with unrese table malignat pleural mesothelioma. Lung Cancer. 2005, 50(1):75-82.
10. Shepherd F, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective Randomiized Trial ofDocetaxel Versus Best Suportive Care in Patients With Nom-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 2000, 18(10):2095-103.
11. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN et al. Randomized Phase III Trial of Docetaxel Versus Vinorelbine or Ifosfamide in Patients With Advanced Nom-Small- Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Containing Chemotherapy Regimens. J Clin Oncol 2000, 18 (12):2354-62.
