Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon

METHODS

Twelve hundred ninety-six patients with resected colon can-cer that either was locally invasive (Stage B2) or had regional nodal involvement (Stage C) were ran-domly assigned to observation or to treatment for one year with levamisole combined with fluo-rouracil. Patients with Stage C disease could also be randomly assigned to treatment with leva-misole alone.The median follow-up time at this writing is 3 years (range, 2 to 5 1/2).

RESULTS

Among the patients with Stage C disease, therapy with levamisole plus fluorouracil reduced the risk of cancer recurrence by 41 per-cent (P less than 0.0001). The overall death rate was reduced by 33 percent (P approximately 0.006).Treatment with levamiso-le alone had no detectablevamiso-le effect. The results in the patients with Stage B2 disease were equivocal and too preliminary to allow firm conclusions. Toxic effects of levamisole alone were infre-quent, usually consisting of mild nausea with occasional dermatitis or leukopenia, and those of leva-misole plus fluorouracil were

essentially the same as those of fluorouracil alone--i.e., nausea, vomiting, stomatitis, diarrhea, dermatitis, and leukopenia.These reactions were usually not severe and did not greatly impede patients' compliance with their regimen.

CONCLUSION

We conclude that adjuvant the-rapy with levamisole and fluorou-racil should be standard treatment for Stage C colon carcinoma. Sin-ce most patients in our study were treated by community oncolo-gists, this approach should be rea-dily adaptable to conventional medical practice.

Desde los años 50 se vinieron realizando numerosos ensayos clínicos con diversos esquemas de quimioterapia (QT) para intentar mejorar los resultados que obtenía la cirugía en el cán-cer de colon (CC), aunque de forma aislada ninguno de ellos pudo demostrar un beneficio en la supervivencia sobre el grupo control (1). El presente estudio fue el primer ensayo clínico que logró demostrar que el trata-miento adyuvante conseguía mejorar la supervivencia y redu-cir la tasa de recidivas. A partir

de estos resultados, en 1990, el National Institutes of Health (INH) estableció la recomenda-ción de que todo enfermo con cáncer de colon en estadio III debía recibir tratamiento adyu-vante durante 12 meses con 5-fluorouracilo (5FU)-levamisol (2). Por lo que se refiere al esta-dio II, Moertel y cols, en un artí-culo posterior, y con un mayor seguimiento de la serie, comuni-caron que la asociación 5FU-levamisol incrementaba la supervivencia libre de enferme-dad (SLE) a los 7 años frente al grupo control (79% vs. 71%), pero esto no se traducía en una mayor supervivencia global (SG), por lo que no se podía recomendar su empleo en este estadio (3).

BIBLIOGRAFÍA

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Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman J, y cols. N Engl J Med. 1990; 322:352-358

Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon

Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected

colon carcinoma

BACKGROUND

The role of fluorouracil and foli-nic acid and adjuvant therapy for colon cancer is not clear.

METHODS

We undertook independently three randomised trials to find out the efficacy of fluorouracil and high-dose folinic acid after sur-gery for Dukes' B and C stage colon cancer.The three studies by the Gruppo Interdisciplinare Valu-tazione Interventi Oncologia (GIVIO), the National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG), and the Fondation Francaise de Cancero-logie Digestive (FFCD) were pooled for combined analysis. Each trial was multicentre and used the same treatment regimen (fluorouracil 370-400 mg/m2_plus

folinic acid 200 mg/m2_{daily for 5}

days, every 28 days for 6 cycles). A pooled analysis of the results was done on the basis of a previously agreed protocol when there were sufficient events to detect at least a 10% reduction in mortality with 80% power. 1526 patients with resected B (56%) and C (44%) carcinoma of the colon were enrolled and 1493 were confir-med as eligible. 736 were assigned to the treatment group and 757 to the control group.

RESULTS

Fluorouracil/folinic acid signifi-cantly reduced mortality by 22%

(95% CI 3-38; p = 0.029) and events by 35% (22-46; p < 0.0001), increasing 3-year event-free survival from 62% to 71% and overall survival from 78% to 83%. Compliance with treatment was good; more than 80% of patients completed the planned treatment. Side-effects were clinically acceptable with only 1 treatment-related death. The commonest side-effects were gastrointestinal, but severe toxic effects (WHO grade 4) occurred in fewer than 3% of cases.

CONCLUSION

We conclude that fluorouracil plus high-dose folinic acid is a well-tolerated and effective 6-month adjuvant regimen for colon cancer.

El 5FU modulado con leucovorín (LV) representaba en la década de los 80 uno de los tratamientos más activos en el CC diseminado. Por ello, se iniciaron diversos estudios con esta combinación para investi-gar su posible papel en la adyuvan-cia. Sin embargo, tras publicarse los resultados del INT 0035 y las recomendaciones el INH, estos ensayos tuvieron que cerrarse pre-maturamente dado que la mayoría incluía un grupo control sin trata-miento. En el presente estudio se muestran los resultados obtenidos tras realizar un análisis conjunto de los datos procedentes de tres ensa-yos clínicos diferentes, pero con un diseño similar. La conclusión fue

que con sólo 6 ciclos de 5FU-leu-covorín se podían alcanzar resulta-dos similares a los que se lograban con 12 ciclos de 5FU-levamisol. En Estados Unidos, otros grupos como el NCCTG y la Clínica Mayo o el NSABP confirmaron la eficacia de la combinación de 5FU-leucovorín (1,2). Durante los años siguientes se realizaron diver-sos estudios dirigidos a contestar cuál era la duración óptima del tratamiento (6 vs 12 meses) y si era mejor la combinación vorín-levamisol que 5FU-leuco-vorín o 5FU-levamisol (3,4,5,6). El resultado fue que en Europa se consideró como tratamiento estándar el esquema de 5FU-leu-covorín (dosis bajas) durante 6 meses, mientras que en USA este honor fue compartido tanto por el esquema de 5FU- leucovorín a dosis bajas como por el esquema de 5FU- leucovorín (dosis altas) cada 14 días.

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Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer

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BACKGROUND

The standard adjuvant treatment of colon cancer is fluorouracil plus leucovorin (FL). Oxaliplatin impro-ves the efficacy of this combination in patients with metastatic colorec-tal cancer.We evaluated the efficacy of treatment with FL plus oxalipla-tin in the postoperative adjuvant setting.

METHODS

We randomly assigned 2246 patients who had undergone curative resection for stage II or III colon cancer to receive FL alo-ne or with oxaliplatin for six months. The primary end point was disease-free survival.

RESULTS

A total of 1123 patients were ran-domly assigned to each group. After a median follow-up of 37.9 months, 237 patients in the group given FL plus oxaliplatin had had a cancer-related event, as compared with 293 patients in the FL group

(21.1 percent vs. 26.1 percent; hazard ratio for recurrence, 0.77; P=0.002). The rate of disease-free survival at three years was 78.2 per-cent (95 perper-cent confidence inter-val, 75.6 to 80.7) in the group given FL plus oxaliplatin and 72.9 percent (95 percent confidence interval, 70.2 to 75.7) in the FL group (P=0.002 by the stratified log-rank test). In the group given FL plus oxaliplatin, the incidence of febrile neutropenia was 1.8 per-cent, the incidence of gastrointesti-nal adverse effects was low, and the incidence of grade 3 sensory neu-ropathy was 12.4 percent during treatment, decreasing to 1.1 per-cent at one year of follow-up. Six patients in each group died during treatment (death rate, 0.5 percent).

CONCLUSIONS

Adding oxaliplatin to a regimen of fluorouracil and leucovorin improves the adjuvant treatment of colon cancer.

A finales de la década de los 90, se se había demostrado que en el

CCR avanzado la poliquimiotera-pia era superior al 5FU- leucovo-rín, por lo que era lógico pensar que las combinaciones de 5FU-leucovorín con oxaliplatino o CPT-11 podían mejorar los resul-tados que obtiene el 5FU-leuco-vorín en el tratamiento adyuvante. Sin embargo, curiosamente esto sólo se ha conseguido con las combinaciones que incluyen oxa-liplatino y no con las de CPT-11 (1,2,3). El estudio MOSAIC fue el primero en demostrar que la administración de un esquema con oxaliplatino (FOLFOX4) lograba mejorar significativamente la SLE a 3 años en comparación con 5FU-leucovorín (71.8% vs 65.5%; p<0.001), con una reduc-ción del 23% del riesgo de recu-rrencia. En lo referente a la toxicidad, ésta fue aceptable, aun-que cabe destacar aun-que el 12% de los enfermos desarrollaron neuro-patía grado 3 y que el 1% la man-tenía al cabo de 1 año. Las principales críticas a este estudio residen en que el objetivo prima-rio fue la SLE a 3 años y no la SG

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Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/

Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC)

Investigators. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as

adjuvant treatment for colon cancer

a 5 años como se había hecho has-ta entonces. Sin embargo, en un estudio que analizó la evolución de 12915 enfermos procedentes de 15 ensayos clínicos tratados de forma adyuvante con esquemas de 5FU, los autores llegaron a la con-clusión de que existía una fuerte correlación entre la S.L.E. a los 3 años y la S.G. a los 5 años (corre-lación= 0.94) (4). A pesar de ello, cabe esperar a que se disponga de un seguimiento suficiente para confirmar si se produce un incre-mento en la SG a 5 años.

Recientemente, se han comunica-do los resultacomunica-dos del estudio del NSABP C-07 que comparó el

régimen FLOX (oxaliplatino/5FU-leucovorín) o 5FU-leucovorín (según el esquema del Roswell Park). La SLE a 3 años en el brazo con oxliplatino fue del 76.5%, mientras que en grupo control fue de 71.6%, lo que supone una reducción del riesgo de recurrencia del 21% (p=0.0004) (5).

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BACKGROUND

Intravenous bolus fluorouracil plus leucovorin is the standard adjuvant treatment for colon can-cer. The oral fluoropyrimidine capecitabine is an established alternative to bolus fluorouracil plus leucovorin as first-line treat-ment for metastatic colorectal cancer. We evaluated capecitabine in the adjuvant setting.

METHODS

We randomly assigned a total of 1987 patients with resected stage III colon cancer to receive either oral capecitabine (1004 patients) or bolus fluorouracil plus leuco-vorin (Mayo Clinic regimen; 983 patients) over a period of 24 weeks. The primary efficacy end

point was at least equivalence in disease-free survival; the primary safety end point was the inciden-ce of grade 3 or 4 toxic effects due to fluoropyrimidines.

RESULTS

Disease-free survival in the capeci-tabine group was at least equivalent to that in the fluorouracil-plus-leu-covorin group (in the intention-to-treat analysis, P<0.001 for the comparison of the upper limit of the hazard ratio with the noninfe-riority margin of 1.20). Capecita-bine improved relapse-free survival (hazard ratio, 0.86; 95 percent con-fidence interval, 0.74 to 0.99; P=0.04) and was associated with significantly fewer adverse events than fluorouracil plus leucovorin (P<0.001).

CONCLUSIONS

Oral capecitabine is an effective alternative to intravenous fluorou-racil plus leucovorin in the adju-vant treatment of colon cancer. Este estudio se diseñó con la idea de demostrar la equivalencia entre ambos tratamientos en cuanto a la SLE. Sin embargo, tras una media-na de seguimiento de 51 meses, la SLE del grupo tratado con Capeci-tabina fue del 64.6%, mientras que la del grupo control fue del 61%, lo que estuvo en el límite de la signifi-cación estadística (p=0.055). No se detectaron diferencias en la supervi-vencia global. En relación con la toxicidad, la capecitabina indujo una menor toxicidad gastrointesti-nal y hematológica, aunque fue más frecuente el síndrome mano-pie.

Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer

Por su parte, el grupo cooperativo NSABP investigó la actividad de otra fluoropirimidina oral, el UFT, en la adyuvancia. El ensayo NSABP C-06 se diseñó para demostrar equivalencia en la supervivencia global entre la modulación de UFT con leucovo-rín y la combinación de 5FU- leu-covorín. Los resultados mostraron que ambos esquemas eran equiva-lentes en cuanto a supervivencia

global, SLE y toxicidad, aunque el UFT- leucovorín ofrecía alguna ventaja en alguna de las escalas de calidad de vida empleadas (1). Estos dos estudios sugieren que las fluoropirimidinas orales pueden tener un papel en el tratamiento adyuvante de aquellos enfermos que previsiblemente no puedan tolerar la toxicidad de la poliqui-mioterapia con oxliplatino, y en

los cuales sea preferible la como-didad de la administración oral.

BIBLIOGRAFÍA

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PURPOSE

To address whether all medically fit patients with curatively resec-ted stage II colon cancer should be offered adjuvant chemotherapy as part of routine clinical practice, to identify patients with poor prognosis characteristics, and to describe strategies for oncologists to use to discuss adjuvant chemot-herapy in practice.

METHODS

An American Society of Clinical Oncology Panel, in collabora-tion with the Cancer Care Ontario Practice Guideline Ini-tiative, reviewed pertinent infor-mation from the literature through May 2003.

RESULTS

A literature-based meta-analysis found no evidence of a statistically

significant survival benefit of adjuvant chemotherapy for stage II patients. Recommendations The routine use of adjuvant che-motherapy for medically fit patients with stage II colon cancer is not recommended. However, there are populations of patients with stage II disease that could be considered for adjuvant therapy, including patients with inadequa-tely sampled nodes, T4 lesions, perforation, or poorly differentia-ted histology.

CONCLUSION

Direct evidence from randomized controlled trials does not support the routine use of adjuvant che-motherapy for patients with stage II colon cancer. Patients and oncologists who accept the relati-ve benefit in stage III disease as adequate indirect evidence of benefit for stage II disease are jus-tified in considering the use of

adjuvant chemotherapy, particu-larly for those patients with high-risk stage II disease. The ultimate clinical decision should be based on discussions with the patient about the nature of the evidence supporting treatment, the antici-pated morbidity of treatment, the presence of high-risk prognostic features on individual prognosis, and patient preferences. Patients with stage II disease should be encouraged to participate in ran-domized trials.

Actualmente el papel de la qui-mioterapia adyuvante en el estadio II sigue siendo controvertido. En esta revisión se analizaron los datos procedentes de 37 ensayos clínicos y de 11 meta-análisis sin que se encontraran evidencias directas que pudieran avalar definitiva-mente su empleo. Diversos meta-análisis sugieren que el posible beneficio que ofrece el tratamien-to adyuvante basado en 5FU en la

American Society of Clinical Oncology recommendations on

adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer

SLE a 5 años en el estadio II osci-la entre el 2 y el 4% (1,2). El que estas cifras alcancen o no la signi-ficación estadística en un ensayo clínico en particular, depende más del número de enfermos incluidos que de la eficacia del tratamiento (3). No obstante, debe tenerse en cuenta que dentro del estadio II se incluye un grupo muy heterogé-neo de enfermos con diferentes posibilidades de recaer. Tradicio-nalmente se considera que tienen un mayor riesgo de recidiva los pacientes con tumores T4 (defini-dos como los que se adhieren o invaden a órganos vecinos), los que cursan con perforación u obs-trucción y aquellos con histología pobremente diferenciada. A estos factores, recientemente se ha

aña-dido la cifra de ganglios linfáticos analizados, recomendándose un mínimo de 13 (4). Los datos actualizados procedentes del MOSAIC referidos al estadio II, sugieren que el subgrupo de pacientes de alto riesgo tratados con FOLFOX4 obtienen un incremento de la SLE a 4 años del 5% (84.9% vs 79.8%; hazard ratio, 0.72), lo que representa un bene-ficio similar al que se consigue en el estadio estadio C. Por todo ello, actualmente la decisión debe administrar un tratamiento adyu-vante en pacientes con estadio II debe ser individualizada y discuti-da con el paciente, teniendo en cuenta el riesgo individualizado de recaída y la posible morbilidad del tratamiento.

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