Ensayos clínicos en tuberculosis

(1)

Ensayos clínicos en tuberculosis

(estudios S28, S29 y S30)

Antonio Moreno

Servei d’Epidemilogia Agència de Salut Pública de Barcelona

(2)

Unidad de investigación en Tuberculosis de Barcelona UITB/TBTC UITB/TBTC UITB/TBTC TB Trials Consortium

(3)

TB Trials Consortium

Unidad de investigación en Tuberculosis de Barcelona

Agència

Agència de de SalutSalutPúblicaPública H. del Mar

H. del Mar

H. de

H. de Sant PauSant Pau

H. de la Vall d’Hebron H. de la Vall d’Hebron H. Mutua de Terrassa H. Mutua de Terrassa H. Clínic H. Clínic C. Drassanes C. Drassanes UITB/TBTC UITB/TBTC UITB/TBTC Site 31

(4)

UITB/TBTC UITB/TBTC UITB/TBTC 2004 2004 20052005 20062006 20072007 20082008 20092009 20102010 estudio 28 estudio 28 periodo de seguimiento estudio 26 estudio 26 periodo de inclusión estudio 29 estudio 29 estudio 30 estudio 30

(5)

UITB/TBTC UITB/TBTC UITB/TBTC

¿Podemos seguir acortando

la duración del tratamiento

de la tuberculosis?

(6)

¿Podría

moxifloxacino

acortar

la duración del tratamiento

de la tuberculosis?

?

(7)

0 1 2 3 4 5 6 7 Bas elin e Con trol 30 days 25 25 50 10 0 ₂₅ ₅₀ 100 25 50 100 U F C /g r b a z o UITB/TBTC UITB/TBTC UITB/TBTC

Actividad de algunas fluoroquinolonas frente a M. Tuberculosis en ratones infectados i.v. con M. Tuberculosis H37RV

INH Moxifloxacino Sparfloxacino clinafloxacino

(8)

UFC (log) en pulmón

Duración del tratamiento (meses)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 No tratados 2RHZ + 4RH 2RHZM + 4RHM 2RHM + 4RH 2RMZ+ 4RM 2MHZ + 4MH

Recuento de UFC durante el tratamiento combinado con moxifloxacino. Dosis (en mg/kg): R 10, H 25, Z 150, M 100.

RMZ

RHZ RHZM

(9)

UITB/TBTC UITB/TBTC UITB/TBTC Estudio 27 Estudio 27 H + R + Z + MOX

H + R + Z + MOX vsvs H + R + Z + EMBH + R + Z + EMB

tratamiento tratamiento moxifloxacino moxifloxacino etambutol etambutol combinado combinado 99/139 99/139 98/138 98/138 (71%) (71%) (71%) (71%) p = 0.97 p = 0.97 10 10 20 20 30 30 40 40 60 60 % %

cultivos de esputo negativos cultivos de esputo negativos

semanas de tratamiento semanas de tratamiento 2 2 44 66 88 70 70 80 80 50 50 p = 0.05 p = 0.05 p = 0.06 p = 0.06 moxifloxacino moxifloxacino etambutol etambutol

(10)

UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28

Objetivo primario

Comparar la conversión del cultivo de esputo al final de la fase

intensiva de tratamiento de la TB pulmonar, entre una pauta que

contiene

contiene moxifloxacino moxifloxacino frente a otra que contiene frente a otra que contiene isoniacidaisoniacida.. Objetivos secundarios

Objetivos secundarios

comparar seguridad, tolerabilidad, acontecimientos

adversos, tiempo de negativización, fracaso, toxicidad...

de ambas pautas

(11)

estudio en fase II estudio en fase II aleatorizado aleatorizado doble ciego doble ciego

en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa

en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar activa Criterios de inclusión Criterios de inclusión BK de esputo positivo BK de esputo positivo sospecha de TB clínica sospecha de TB clínica <

< 7 días de 7 días de ttotto. . antianti--TB, en los 6 meses previosTB, en los 6 meses previos <

< 7 días de 7 días de ttotto. con . con fluoroquinolonasfluoroquinolonas en los 3 meses previosen los 3 meses previos compromiso a realizar serología

compromiso a realizar serología VIHVIH durante el estudiodurante el estudio Karnofski Karnofski >> 6060 AST AST << 3xLSN3xLSN Aleatorización Aleatorización

Región geográfica, África

Región geográfica, África vsvs nono--ÁfricaÁfrica Cavitación basal, presencia

Cavitación basal, presencia vvss ausenciaausencia

(12)

RIF

RIF--PZAPZA--EMBEMB-MOX-MOX**

RIF

RIF--PZAPZA--EMBEMB-INH-INH**

vs vs Fase intensiva Fase intensiva 2 meses 2 meses * más B6 5 d/ 5 d/semsem 40 dosis (máximo 44) 40 dosis (máximo 44) DOT DOT pauta variable pauta variable De 54 a 150 dosis De 54 a 150 dosis libre libre Fase consolidación Fase consolidación Recomendaciones de la ATS/CDC/SEPAR Recomendaciones de la ATS/CDC/SEPAR 4 4 -- 7 meses **7 meses **

(13)

2 cultivos en la

2 cultivos en la sem sem 88 un cultivo esputo un cultivo esputo

Cada dos semanas

RIF

RIF--PZAPZA--EMBEMB-MOX-MOX**

RIF

RIF--PZAPZA--EMBEMB-INH-INH**

vs vs UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 Fase intensiva Fase intensiva Seguimiento microbiológico Seguimiento microbiológico * más B6

(14)

Fase consolidación

mensualmente

Cada dos semanas

RIF

RIF--PZAPZA--EMBEMB--MOX*MOX*

RIF

RIF--PZAPZA--EMBEMB--INH*INH*

vs vs UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 Fase intensiva Fase intensiva un cultivo esputo un cultivo esputo 2 cultivos en la

2 cultivos en la semsem 88

hasta dos

hasta dos cultivos consecutivos negativoscultivos consecutivos negativos

Utilizando medios de cultivo líquido y sólido

Seguimiento microbiológico

(15)

Medidas de la eficacia

Medidas de la eficacia::

Primaria

Primaria: proporción de pacientes con cultivo negativo después de 2: proporción de pacientes con cultivo negativo después de 2 meses de tratamiento

meses de tratamiento Secundaria

Secundaria:: tiempo transcurrido hasta el primer cultivo negativotiempo transcurrido hasta el primer cultivo negativo

Tolerabilidad

tratamiento completo al final de la fase intensiva (2 primeros m

tratamiento completo al final de la fase intensiva (2 primeros meses)eses)

Seguridad

efectos adversos

alteraciones clínicas y/o analíticas durante la fase intensiva

(16)

fármaco

fármaco Dosis diaria (Dosis diaria (mgmg)) moxifloxacino moxifloxacino 400400 isoniacida isoniacida 300300 Rifampicina Rifampicina 450450 600 600 < < 45 45 kgkg > 45 > 45 kgkg Pirazinamida Pirazinamida 500500 1.000 1.000 1.500 1.500 2.000 2.000 < < 40 40 kgkg 40 40--55 55 kgkg > 55 > 55––75 75 kgkg > 75 > 75 kgkg Etambutol Etambutol 100100 800 800 1.200 1.200 1.600 1.600 < 40 < 40 kgkg 40 40--55 55 kgkg > 55 > 55––75 75 kgkg > 75 > 75 kgkg

(17)

UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 Análisis de resultados Análisis de resultados Análisis de resultados

(18)

excluidos no criterios declinan participar otras razones 549 345 84 120 evaluados evaluados 982 982 Incluidos Incluidos 433433 214 isoniacida 219 moxifloxacino aleatorizados 204 10

Recibieron el tratamiento asignado No recibieron el tratamiento asignado

212 7

Pérdidas durante el seguimiento

Grupo protocolo

Grupo protocolo 173173 Grupo protocoloGrupo protocolo 171171 Excluidos del análisis 41 Excluidos del análisis 48

41 31 Análisis primario 344 344 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28

(19)

Fecha

Fecha de de inclusióninclusión del primer del primer pacientepaciente 14 de 14 de febrerofebrero 20062006 Fecha

Fecha de de inclusióninclusión del del últimoúltimo pacientepaciente, 1 de , 1 de marzomarzo de 2007de 2007

N. América España Brasil S. Africa Uganda Total

Total pacientespacientes incluidosincluidos

433

UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográfica UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográfica UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia geográfica

(20)

UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por

Sites*

UITB/TBTC. Estudio 28. Procedencia por

Sites

*

Kampala (Uganda) Durban (South Africa)

Barcelona (España) Kampala (Uganda)

Kampala (Uganda)

Durban (South Africa)

Barcelona (España) Barcelona (España) n n n Site 30 Site 32 Site 29 Site 20 Site 62 Site 31 Site 40 Site 16 Site 17 Site 22 Site 59 Total Site Site 3030 Site Site 3232 Site Site 2929 Site Site 2020 Site Site 6262 Site Site 3131 Site Site 4040 Site Site 1616 Site Site 1717 Site Site 2222 Site Site 5959 Total Total 202 40 21 18 16 15 15 12 10 10 8 433 202 202 40 40 21 21 18 18 16 16 15 15 15 15 12 12 10 10 10 10 8 8 433 433 % % % 46.65 9.24 4.85 4.16 3.70 3.46 3.46 2.77 2.31 2.31 1.85 100 46.65 46.65 9.24 9.24 4.85 4.85 4.16 4.16 3.70 3.70 3.46 3.46 3.46 3.46 2.77 2.77 2.31 2.31 2.31 2.31 1.85 1.85 100 100 * 26

(21)

Total Cavitados No-Cavitados África No-África INH 214 (49%) 164 (77%)77 50 (23%) 113 (53%) 101 (47%) MOX 219 (51%) 155 (71%) 64 (29%) 129 (59%)59 90 (41%) Diferencia 5 (2%) UITB/TBTC. Estudio 28. Aleatorización (n=433)

UITB/TBTC. Estudio 28.

(22)

Edad [mediana (rango)] Peso [mediana (rango)] Hombres [n (%)] Cavitados [n (%)] VIH [n (%)] VIH desconocidos [n (%)] Región Norteamérica [n (%)] África [n (%)] África [n (%)] España [n (%)] Brasil [n (%)] Trat. Pre-estudio [n (%)]

Pre-trat. días [mediana (rango)]

INH [n, 173] 30 (18-78) 56 (36-94) 125 (72) 131 (76) 19 (11) 1 (1) 52 (30) 102 (59) 102 (59) 7 (4) 12 (7) 78 (45) 0 (0-8) MOX [n, 171] 30 (18-70) 55 (36-84) 125 (73) 121 (71) 17 (10) 3 (2) 40 (23) 118 (69) 118 (69) 5 (3) 8 (5) 70 (41) 0 (0-12)

UITB/TBTC. Estudio 28. Características basales (n=344) UITB/TBTC. Estudio 28. Características

(23)

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado (n=344) UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariadounivariado (n=344)(n=344)

Cultivo

Cultivo de de esputoesputo negativonegativo al final de la al final de la fasefase de de induccióninducción

Grupo protocolo completado* N 344 INH 55% (96/173) MOX 60% (103/171) p 0.37

* Pacientes que completaron el tratamiento de estudio y con toda

(24)

No-cavitados 70% (64/92) Cavitados 54% (135/252) No-África 73% (90/124) África 50% (109/220) P = 0.008 P < 0.001 UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado (n=344) UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis univariado univariado (n=344)(n=344)

Cultivo

(25)

variable Tratamiento Tratamiento (Moxi vs INH) Cavitación Cavitación (Cavitado vs no Cavitado) África África (África vs no África)

OR (no aj.) (95% CI)

1.21 (0.79, 1.87) 0.60 (0.30, 0.84) 0.37 (0.23, 0.60) OR (aj.) (95% CI) 1.32 (0.84, 2.07) 0.54 (0.32, 0.91) 0.37 (0.23, 0.60) P aj. 0.22 0.02 < 0.001 Cultivo

Cultivo de de esputo negativoesputo negativo al final de la al final de la fasefase de de inducción inducción

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis multivariado (n=344) UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis multivariadomultivariado (n=344)(n=344)

(26)

Tiempo de negativización del cultivo* por rama de tratamiento

P ro b a b ili ty t h a t fi rs t n e g a ti v e h a s n o t b e e n o b s e rv e d 0 2 4 6 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

combined outcome, isoniazid (n=173) combined outcome, moxifloxacin (n=171)

Isoniacida Moxifloxacino Semanas en tratamiento UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28

(27)

P ro b a b ili ty t h a t fi rs t n e g a ti v e h a s n o t b e e n o b s e rv e d 0 2 4 6 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

solid medium, isoniazid (n=173) solid medium, moxifloxacin (n=171) liquid medium, isoniazid (n=173) liquid medium, moxifloxacin (n=171)

Semanas en tratamiento líquido e INH líquido y MOX sólido e INH sólido y MOX UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28 UITB/TBTC. Estudio 28

Tiempo de negativización del cultivo* por rama de tratamiento y medio de cultivo Tiempo de negativización del cultivo* por rama de tratamiento y medio de cultivo

(28)

Semanas en tratamiento P ro b ab ili ty t h at f ir st n eg at iv e h as n o t b ee n o b se rv ed 0 2 4 6 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Medio sólido, no-Africa sites (n=124) Medio sólido, Africa sites (n=220) Medio líquido, no-Africa sites (n=124) Medio líquido, Africa sites (n=220)

35% de diferencia entre

medios sólidos y líquidos en AfricaAfrica sites

4% de diferencia

en NoNo--AfricaAfrica sites Tiempo de negativización del cultivo*

por medio de cultivo y región geográfica Tiempo de negativización del cultivo*

por medio de cultivo y región geográfica

(29)

UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidad UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidad UITB/TBTC. Estudio 28. Análisis de la toxicidad

RR (95% CI)

INH MOX p

Interrupción del tto.* 13 ( 6.4%) 19 (9.0%) 0.3 _{(0.71 – 2.77)}1.4

AST > 3 ULN** 7 (3.4%) 8 (3.8%) 0.8 _{(0.41 – 2.98)}1.1

1.5

(0.51 – 4.63) 5 (2.5%) 8 (3.8%) 0.4

Acontecimientos

Adversos Serios (SAE)

Exitus 4 (2.0%) 3 (1.4%) 0.7 _{(0.16 – 3.18)}0.7

(30)

dosis previas Región tratamiento VIH

UITB/TBTC. Estudio 28. Exitus UITB/TBTC. Estudio 28.

UITB/TBTC. Estudio 28. ExitusExitus

Embolismo pulmonar y

Cetoacidosis

Cetoacidosis diabéticadiabética ÁfricaÁfrica MoxMox NEGNEG 1414 Cavitación. Mala evolución

Cavitación. Mala evolución AfricaAfrica MoxMox NEGNEG 3030 Extensión. TB miliar

Extensión. TB miliar AfricaAfrica MoxMox NEGNEG 00

GEA y deshidratación

GEA y deshidratación ÁfricaÁfrica INHINH POSPOS 4040

Cáncer de colon No-África INH NEG 2

Cor pulmonale

Cor pulmonale ÁfricaÁfrica INHINH NEGNEG 4444 Meningitis

Meningitis criptocócicacriptocócica ÁfricaÁfrica INHINH POSPOS 4444 Acontecimiento

Fase

Fase de de consolidaciónconsolidación Fase intensiva

(31)

La

La conversión conversión del del esputo esputo a a las las 8 8 semanas semanas de de tratamiento fue menortratamiento fue menor en el

en el subgrupo subgrupo de de pacientes africanospacientes africanos

-A

A laslas 8 8 semanassemanas de de tratamientotratamiento, no , no hubieron diferencias hubieron diferencias en laen la conversión

conversión del del esputo esputo con el con el empleo empleo dede moxifloxacino vsmoxifloxacino vs aa isoniacidaisoniacida (ambos

(ambos administradosadministrados en en pauta combinada pauta combinada con R + Z + E)con R + Z + E)

-La

La toxicidad toxicidad de de ambas ramas fue ambas ramas fue similarsimilar

-UITB/TBTC. Estudio 28. Conclusiones UITB/TBTC. Estudio 28. Conclusiones UITB/TBTC. Estudio 28. Conclusiones

(32)

¿Problemas metodológicos?

¿Diferencias microbiológicas regionales?,

¿Diferencias genéticas?, o

¿Diferencias ambientales?

UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿) UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿) UITB/TBTC. Estudio 28. Preguntas (?¿)

(33)

¿Necesidad de homogeneizar los procedimientos para

equiparar resultados?

¿Los modelos animales son reproducibles siempre

en humanos?

¿Deberíamos admitir que el

esputo sigue siendo positivo

a las 8 semanas de

tratamiento efectivo?

UITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudios UITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudios UITB/TBTC. Consideraciones frente a futuros estudios

(34)

Estudio S29

¿moxifloxacino?

(35)

¿

rifapentina

?

Estudio S29

(36)

Estudio 29

(37)

Fase II Fase II Fase intensiva Fase intensiva Doble ciego Doble ciego Estudio 29 Estudio 28 Fase II Fase II Fase intensiva Fase intensiva Abierto Abierto

Criterios de inclusión / exclusión

2 ramas de tratamiento 2 ramas de tratamiento Moxifloxacino Moxifloxacino Dosis fijas Dosis fijas

Manejo del paciente y programación visitas

La mayor parte de los

La mayor parte de los endpointsendpoints primarios y secundarios primarios y secundarios

Estudios PK

(38)

560 pac. en el estudio

Periodo de inclusión: 15 meses

I/2007 I/2008 I/2009

primer paciente incluido último paciente incluido ¿ ¿timelinetimeline?? protocolo I/2010 octubre 2007 UITB/TBTC. Estudio 29 UITB/TBTC. Estudio 29 UITB/TBTC. Estudio 29

(39)

(40)

UITB/TBTC UITB/TBTC

UITB/TBTC

(41)

y

Neus Altet, Inma Badosa, Ana Botía, Joan Broquetas, Adela Cantos, Teresa Carbonell, Roser Clos, Pere Coll, Eva Cuchí, Lupe Curiel, M Sol Díaz, Carme Elías, Laura García, Pilar Gorrindo, María Jallas,

Lourdes Jiménez, Elisa Lara, Carmen Ligero, Pilar Lozano, José Maldonado, Marisa Manzanares, Nuria Martín, Eva Masdeu, Conchita Mata, Teresa Mejías, M José Molina, Laura Moreno, Ángeles Olivera, Ángels Orcau, Jesús Ospina, Nuria Perich, Montserrat Riera, Cristina Rius, Margarita Robao, Ana Rodriguez, Marta Sala, Esther Salmerón, Margarita Salvadó, M José Santomá,

Milagros Sanz, Carmen Serrano, Pere Simón, Ana Vilella, Dolors Villalante, y...

Investigadores principales

Joan A Caylà- Agència de Salut Pública José M Miró- Hospital Clínic

Investigadores principales en cada centro participante:

•Hospital Clínico: José A Martínez, Julià González •Hospital Vall d’Hebron: Inma Ocaña, Rafael Vidal

•Hospital Sant Pau: M Antònia Sambeat

•Centre Drassanes: M Ángeles Jiménez, M Luiza de Souza, Celia Milà •Hospital Mútua de Terrassa: Xavier Martínez Lacasa

•Hospital del Mar: José L. López Colomés

Coordinación y monitorización:

•Francesca Sánchez •Antonio Moreno