PATENTES Y MARCAS
ESPA ˜NA
N´umero de publicaci´on:
2 169 515
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51Int. Cl.7:
C07C 69/587, C07C 67/03
C07C 67/08, C07C 67/62
A23L 1/30, A61K 31/23
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
T3
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86 N´umero de solicitud europea: 98921473.9 k
86 Fecha de presentaci´on: 21.04.1998 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 980 349 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 23.02.2000
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54 T´ıtulo: Triglic´eridos sint´eticos a base de ´acido loinole´ıco conjugado.
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30 Prioridad: 30.04.1997 DE 197 18 245 k
73 Titular/es: Cognis Deutschland GmbH
Henkelstrasse 67 40589 D¨usseldorf, DE
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:
01.07.2002
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72 Inventor/es: Timmermann, Franz;
Gaupp, Rolf; Gierke, J¨urgen; Kries, Rainer von; Adams, Wolfgang y Sander, Andreas
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:
01.07.2002
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74 Agente: D´avila Baz, Angel
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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DESCRIPCION
Triglic´eridos sint´eticos a base de ´acido loino-leico conjugado.
La invenci´on se refiere a un procedimiento pa-ra la obtenci´on de triglic´eridos sint´eticos que con-tienen restos de ´acidos grasos con 6 hasta 24 ´ ato-mos de carbono con la condici´on de que al menos un resto signifique un resto conjugado de ´acido linoleico.
Estado de la t´ecnica
Los ´acidos ω-3 y ω-6 grasos poliinsaturados tales como el ´acido α-linol´enico, ´acido linoleico pertenecen a los ´acidos grasos esenciales para los mam´ıferos y para los seres humanos. Adem´as del ´
acido linoleico existen en la naturaleza tambi´en otros ´acidos octadecadi´enicos is´omeros. Estos se caracterizan por que tienen dobles enlaces enju-gados sobre los ´atomos de carbono 9 y 11, 10 y 12 as´ı como 11 y 13. Estos ´acidos octade-cadi´enicos is´omeros se agrupan en la literatura cient´ıfica bajo la designaci´on de ´acidos linoleicos conjugados (abreviatura: CLA) y han encontrado un significado creciente en los ´ultimos tiempos [v´ease la publicaci´on NUTRITION, Vol: 19/NR. 6 (1995)].
Los ´acidos linoleicos conjugados se encuen-tran como parte integrante en los art´ıculos co-mestibles m´as diversos. Su fuente principal est´a constituida por los art´ıculos comestibles anima-les, encontr´andose tambi´en cantidades significati-vas de CLA en la leche y en los productos l´acteos. Adem´as se han detectado CLA en diversos acei-tes y grasas, siendo la concentraci´on en aceites vegetales significativamente m´as baja que la que se encuentra en las grasas animales [J.Food Com-pos. Anal. 5, 185-197 (1992)].
Sobre el significado de los CLA se ha infor-mado por parte de diversos grupos de trabajo, re-cientemente se ha informado por parte de Shultz et al. sobre el efecto inhibidor sobre el crecimiento in vitro de c´elulas cancerosas humanas [Carcino-genesis 8, 1881-1887 (1987) y Cancer Lett. 63, 125-133 (1992)].
Se ha verificado, en ensayos in vitro, el efecto de los CLA sobre el crecimiento de melanomas hu-manos malignos, c´elulas cancerosas intestinales y de mama. En los medios de cultivo se observ´o una reducci´on significativa del crecimiento de las c´elulas cancerosas, que hab´ıan sido tratadas con CLA en comparaci´on con los cultivos de control. El mecanismo, al trav´es del cual los CLA ejercen una actividad anticarcin´ogena, es desconocido. Adem´as el CLA presenta un elevado efecto an-tioxidante, con lo cual puede inhibirse, por ejem-plo, la peroxidaci´on de los l´ıpidos [Atherosclerosis 108, 19-25 (1994)].
Se ha investigado, adem´as, por ejemplo, la adici´on de ´acido linoleico conjugado a los agen-tes nutrienagen-tes con objeto de estabilizar el color [JP 06/276939 A2]. El empleo de ´acido linolei-co linolei-conjugado en el pienso para los animales y, en este contexto tambi´en en el alimento para los serse humanos es conocido por ejemplo por la WO 96/06605. Esta solicitud trata la reducci´on del contenido en grasa corporal en el pienso para los animales. En el ´ambito de la exposici´on de la ta-rea se cita tambi´en la extrapolaci´on a los seres
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humanos. Especialmente se cita el empleo de una emulsi´on grasa, que contiene desde un 0,5 has-ta un 2 % en peso de ´acido linoleico conjugado para el alimento oral o intravenoso. Se conoce por la EP 0579 901 B1 el empleo de ´acido linolei-co linolei-conjugado para evitar una p´erdida de peso o bien una disminuci´on del aumento del peso o de la anorexia provocada mediante inmunoestimu-laci´on en los seres humanos o en los animales. La WO 94/16690 se ocupa de mejorar la eficacia del aprovechamiento de los alimentos en el caso de los animales, administr´andose una cantidad eficaz de ´
acido linoleico conjugado.
En relaci´on con los m´ultiples efectos positivos del ´acido linoleico conjugado, como los que se han demostrado en estudios intensos, especialmente en animales y en cultivos de tejidos, se ha conside-rado tambi´en el empleo en part´ıculas comestibles para los seres humanos. El empleo de ´acido lino-leico conjugado, libre, en los art´ıculos comestibles y en productos farmac´euticos ha quedado limi-tado sin embargo debido a que, por un lado, pue-den producirse reacciones indeseables con otros componentes de los art´ıculos comestibles cuando se incorporan en art´ıculos comestibles complejos, por otro lado, sin embargo tambi´en debido al sa-bor y al olor desagradables del ´acido linoleico con-jugado que pueden conducir al rechazo del consu-midor. Otro inconveniente se produce debido a que los ´acidos grasos libres est´an abarcados por la regulaci´on de los aditivos para los art´ıculos co-mestibles y, de este modo, queda limitada su apli-caci´on en los art´ıculos comestibles.
Se conocen por las publicaciones US 3,984,444 (Ritz) y DE 2155727 A1 (Albert Chemie) proce-dimientos para el isomerizado de triglic´eridos que contienen ´acido linoleico. En la WO 96/34846 (Scotia) se propone adem´as enlazar el ´acido li-noleico conjugado sobre 1,3-propanodiol a modo de veh´ıculo. Finalmente se har´a referencia a la WO 97/18320 (Loders Croklaan), que describe un procedimiento enzim´atico para la obtenci´on de ´esteres con una elevada proporci´on en restos acilopoli insaturados.
As´ı pues, la tarea de la presente invenci´on consist´ıa en poner a disposici´on un procedimiento mejorado para la fabricaci´on de triglic´eridos sin-t´eticos, que pudiese realizarse industrialmente de manera sencilla y que suministrase elevados ren-dimientos.
Descripci´on de la invenci´on
El objeto de la invenci´on es un procedimiento para la fabricaci´on de triglic´eridos sint´eticos por esterificaci´on de glicerina o transesterificaci´on de triglic´eridos con mezclas de ´acidos grasos, carac-terizado porque
(a) Se emplean mezclas de ´acidos grasos con al menos un 50 % en peso de ´acido linoleico conjugado,
(b) la reacci´on se lleva a cabo bajo gas inerte, y
(c) la mezcla de la reacci´on se calienta con una velocidad de calentamiento de 0,5 has-ta 3◦K/min hasta una temperatura de reac-ci´on de 180 hasta 240◦C.
Sorprendentemente se ha encontrado que los triglic´eridos pueden fabricarse con rendimientos inesperadamente elevados y de manera y formas sencillas, especialmente en la forma seg´un la in-venci´on, en tanto en cuanto la reacci´on se lleve a cabo bajo gas inerte y se respete una velocidad de calentamiento tan peque˜na como sea posible. Triglic´eridos
Los triglic´eridos, obtenibles de acuerdo con el procedimiento seg´un la invenci´on, siguen la f´ or-mula (I),
R1O-CH2-CH(OR2)-CH2-OR3 (I)
en la que R1, R2 y R3significan,
independiente-mente entre s´ı, restos de ´acidos grasos con 6 has-ta 24 ´atomos de carbono, con la condici´on de que al menos un resto de R1, R2 o R3 signifique un
resto de ´acido linoleico conjugado. Sin embargo, son especialmente preferentes aquellos triglic´ eri-dos que presenten, en promedio estad´ıstico, m´as de dos restos de ´acido linoloeico conjugado por triglic´erido y siendo especialmente preferentes los triglic´eridos en los cuales los restos R1, R2 y R3
signifiquen un resto de ´acido linoleico conjugado. En el ´ambito de la presente invenci´on deben en-tenderse tambi´en por triglic´eridos las mezclas in-dustriales de los mono-, di- y triglic´eridos, como las que se obtiene, especialmente, en el caso de la esterificaci´on directa de la glicerina con ´acido li-noleico conjugado. Una composici´on t´ıpica, como la que se emplea de forma especialmente prefe-rente, y que se obtiene en el ´ambito del procedi-miento seg´un la invenci´on, en particular en el caso de la esterificaci´on de la glicerina con ´acido lino-leico conjugado, contiene desde un 60 hasta un 98, preferentemente desde un 80 hasta un 98 % en peso de un triglic´erido del ´acido linoleico con-jugado, desde un 1 hasta un 40, preferentemente desde un 1 hasta un 20 % en peso de un diglic´erido del ´acido linoleico conjugado y como m´aximo 2, preferentemente como m´aximo 1 % en peso de un monoglic´erido del ´acido linoleico conjugado. Al mismo tiempo el glic´erido a ser empleado seg´un la invenci´on presenta un ´ındice de acidez de 5 como m´aximo, preferentemente de 3 como m´aximo, as´ı como un ´ındice de hidroxilo menor que 40, prefe-rentemente menor que 30 y un ´ındice de per´oxido por debajo de 4, preferentemente menor que 2.
´
Acidos grasos
Se entender´an por ´acidos grasos, que pueden servir en el sentido de la presente invenci´on como productos de partida, aquellos ´acidos carbox´ılicos alif´aticos de la f´ormula (II),
R4CO-OH (II)
en la que R4CO significa un resto acilo alif´atico,
lineal o ramificado con 6 hasta 24 ´atomos de car-bono y 0 y/o 1, 2 ´o 3 dobles enlaces. Ejemplos t´ıpicos son ´acido capr´onico, ´acido capr´ılico, ´ aci-do 2-etilhexanoico, ´acido capr´ınico, ´acido l´aurico, ´
acido isotridecanoico, ´acido mir´ıstico, ´acido pal-m´ıtico, ´acido palmoleico, ´acido este´arico, ´acido isoeste´arico, ´acido oleico, ´acido elaid´ınico, ´acido petrosel´ınico, ´acido linoleico, ´acido linol´enico, ´ aci-do elaeoseste´arico, ´acido araqu´ınico, ´acido gado-leico, ´acido beh´enico y ´acido er´ucico as´ı como sus
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mezclas industriales, que se forman, por ejemplo, en la disociaci´on a presi´on de grasas y aceites na-turales, en la reducci´on de aldehidos a partir de la oxos´ıntesis de Roelen o en el dimerizado de ´acidos grasos insaturados. Son preferentes ´acidos grasos industriales con 12 hasta 18 ´atomos de carbono tales como, por ejemplo, ´acidos grasos de coco, de palma, de palmisto o de sebo. Por ´acidos lino-leicos conjugados, seg´un la invenci´on, deben en-tenderse preferentemente los is´omeros principales constituidos por el ´acido 9,11-octadecadi´enico y por el ´acido 10,12-octadecadi´enico as´ı como, sin embargo, mezclas arbitrarias de is´omeros, como las que se obtienen usualmente en la fabricaci´on del ´acido linoleico conjugado.
Transesterificaci´on
Los glic´eridos de ´acidos grasos, a ser emplea-dos como materiales de partida seg´un la inven-ci´on, pueden ser las grasas o aceites usuales na-turales, vegetales o animales. A estos pertenecen, por ejemplo, aceite de palma, aceite de palmisto, aceite de semillas de algod´on, aceite de colza, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de linaza, aceite de babasu, aceite de t´e, aceite de huesos de aceituna, aceite de hierba cen-tella blanca, aceite de Chaulmoogra, aceite de cilantro, aceite de soja, aceite de ricino, aceite de manteca, sebo de vaca, sebo de cerdo, aceite de pescado, as´ı como aceite de girasol y aceite de colza de cultivo viejo y nuevo. Los compo-nentes principales de estas grasas y aceites son glic´eridos de diversos tipos de ´acidos grasos, que contienen cantidades considerables de impurezas tales como, por ejemplo, compuestos de tipo al-deh´ıdo, compuestos de fosfol´ıpidos y ´acidos grasos libres. Estos materiales pueden emplearse direc-tamente o despu´es de una purificaci´on previa. En algunos casos es especialmente recomendable es-terificar los ´acidos grasos libres en una reacci´on previa, con alcoholes inferiores. Estos triglic´ eri-dos se transesterifican seg´un los m´etodos usuales, conocidos por el estado de la t´ecnica, por me-dio de una tranesterificaci´on ´acido y/o b´asica con mezclas de ´acidos grasos, que contengan al me-nos 50, especialmente desde 70 hasta 100 % en peso de ´acido linoleico conjugado, bajo gas inerte. Como gas inerte se emplear´a, preferentemente, el nitr´ogeno. La reacci´on se llevar´a a cabo, prefe-rentemente, a una temperatura en el intervalo desde 180 hasta 240◦C, debi´endose respetar en este caso, en una forma de realizaci´on especial-mente preferente, una velocidad de calentamiento tan peque˜na como sea posible, en el intervalo desde 0,2 hasta 10, preferentemente desde 0,5 has-ta 3 K por minuto. Como cahas-talizadores son ade-cuados los catalizadores conocidos por el estado de la t´ecnica, usuales para las reacciones de este-rificaci´on o bien tranesterificaci´on. En este caso se trata, por ejemplo, de alcolatos o hidr´oxidos de metales alcalinos y/o de metales alcalinot´erreos, especialmente metanolato de sodio y/o glicerato de sodio. Adem´as es preferente el empleo de ace-tatos, tales como acetato de cinc y/o acetato de magnesio o tambi´en titanatos, especialmente, de compuestos del esta˜no, compuestos org´anicos del esta˜no tales como, por ejemplo, diacetato de di-butilesta˜no o sales de esta˜no.
Esterificaci´on
En una forma de realizaci´on, especialmente preferente, se lleva a cabo la obtenci´on de los triglic´eridos, a ser obtenidos seg´un la invenci´on, en lugar de hacerse a trav´es de la tranesterifi-caci´on, a trav´es de la esterificaci´on directa de gli-cerina seg´un los m´etodos usuales, conocidos por el estado de la t´ecnica, con una mezcla de ´ aci-dos grasos, que contenga al menos un 50, prefe-rentemente de un 70 hasta un 100 % en peso de ´
acido linoleico conjugado, bajo gas inerte, igual-mente, de manera preferente, nitr´ogeno. Es espe-cialmente preferente la esterificaci´on de glicerina con un 100 % en peso de ´acido linoleico conju-gado. En este caso se obtienen mezclas industria-les usuaindustria-les de monoglic´eridos, diglic´eridos y tri-glic´eridos del ´acido linoleico conjugado. Seg´un la invenci´on pueden emplearse estas mezclas tanto directamente como tambi´en tras una purificaci´on adicional. Con relaci´on a la temperatura, a la ve-locidad de calentamiento y al catalizador es v´alido lo mismo que se ha indicado ya en el ´ambito de la transesterificaci´on.
Despu´es de la esterificaci´on o bien de la tran-sesterificaci´on se a˜nade, preferentemente, desde un 0,01 hasta un 1 % en peso de un antioxidante. En otra forma de realizaci´on preferente, se puri-fica el triglic´erido obtenido adem´as con ayuda de un evaporador de capa delgada y a continuaci´on se a˜nade de nuevo desde un 0,01 hasta un 1 % en peso de un antioxidante.
Antioxidantes
Como antioxidantes, en el sentido de la pre-sente invenci´on, son adecuados todos los antio-xidantes naturales usuales, como los que son ad-mitidos especialmente tambi´en en el sector far-mac´eutico y en la alimentaci´on, entre estos se en-cuentran la vitamina C y los derivados de la vi-tamina C tales como, por ejemplo, el palmitato de ascorbilo, los carotinoides, los extractos de ro-mero y/o antioxidantes sint´eticos tales como, por ejemplo, BHA, BHT, TBHQ o galatos y, espe-cialmente, diversos derivados de la vitamina E, tal como por ejemplo Coviox R T70.
Aplicaci´on industrial
Los triglic´eridos, a ser fabricados seg´un la in-venci´on, son adecuados especialmente para el em-pleo en art´ıculos comestibles, especialmente en los denominados “Functional Foods” as´ı como para el empleo en productos farmac´euticos, en este caso especialmente como agentes favorecedores para el tratamiento de tumores o tambi´en para el tra-tamiento de personas que sufran de estados ca-tab´olicos. Puesto que las propiedades fisiol´ogicas
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de los triglic´eridos seg´un la invenci´on son com-parables a la de los ´acidos linoleicos conjugados libres tanto en el caso de los seres humanos como tambi´en en los animales, los triglic´eridos son ade-cuados para ser empleados en todos aquellos sec-tores que se conocen ya por la literatura para el ´
acido linoleico conjugado. Ejemplos
Ejemplo 1
Se condujeron a un reactor 92,1 kg de glicerina y 841,5 kg de ´acido linoleico conjugado, precalen-tado, bajo nitr´ogeno, a 80◦C aproximadamente y se a˜nadieron, bajo agitaci´on, 0,62 kg de limadu-ras de esta˜no. A continuaci´on se evacu´o hasta 30 mbares, se contin´ua agitando durante 10 minutos con ventilaci´on con nitr´ogeno. El calentamiento se llev´o a cabo bajo barrido con nitr´ogeno con una velocidad de calentamiento de 1K por minuto en el transcurso de 1 hora hasta 150◦C, en este caso se redujo la presi´on hasta 800 mbares. En el transcurso de otra hora se calent´o hasta 210◦C y, a esta temperatura, se agit´o durante 2 horas. A continuaci´on se evacu´o la carga de nuevo, en el transcurso de 30 minutos, hasta 30 mbares y se agit´o hasta que se alcanz´o un ´ındice de acidez de 15. La carga se refriger´o en vac´ıo a 90◦C y se ventil´o con nitr´ogeno, a continuaci´on se a˜nadi´o ´
acido fosf´orico para la precipitaci´on del cataliza-dor, se agit´o durante 15 minutos y, tras la adici´on de perlita, se filtr´o a trav´es de un filtro prensa en un recipiente barrido con nitr´ogeno y se a˜nadi´o un 0,1 % en peso de Coviox R
T-70 a modo de esta-bilizante. La composici´on del glic´erido resultante fue la siguiente:
Triglic´erido del ´acido
linoleico conjugado : 95 % en peso Diglic´erido del ´acido
linoleico conjugado : 3 % en peso Monoglic´erido del ´acido
linoleico conjugado : 2 % en peso El ´ındice de acidez tom´o un valor de 2, el ´ındice de hidroxilo tom´o un valor de 25 y el ´ındice
de per´oxido tom´o un valor de 2. Ejemplo 2
Se llev´o a cabo el procedimiento como en el ejemplo 1, sin embargo a continuaci´on se deso-doriz´o el producto en bruto en un evaporador de capa delgada a 230◦C en presencia de vapor de arrastre. Al producto final se le a˜nadi´o un 0,2 % en peso adicional de Coviox R T-70 para el
REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la obtenci´on de trigli-c´eridos sint´eticos mediante esterificaci´on de glice-rina o transesterificaci´on de triglic´eridos con mez-clas de ´acidos grasos, caracterizado porque
(a) se emplean mezclas de ´acidos grasos con al menos un 50 % en peso de ´acido linoleico conjugado,
(b) la reacci´on se lleva a cabo bajo gas inerte, y
(c) la mezcla de la reacci´on se calienta con
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una velocidad de calentamiento de 0,5 has-ta 3◦K/min hasta una temperatura de reac-ci´on de 180 hasta 240◦C.
2. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque se a˜nade a la mezcla de la reacci´on, despu´es de la esterificaci´on o bien de la transesterificaci´on, desde un 0,01 hasta un 1 % en peso de un antioxidante.
3. Procedimiento seg´un las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizado porque la mezcla de la reacci´on en bruto se purifica en un evaporador de capa delgada.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
