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TECNECIO[Tc 99 ], BESILESOMAB SCINTIMUN? (IBA Molecular)

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TECNECIO[Tc

99

], BESILESOMAB

SCINTIMUN

?

(IBA Molecular)

GAMMAGRAFÍA EN OSTEOMIELITIS

La medicina nuclear describe un proceso que registra la evolución de una sustancia radiactiva (radiofármaco) en el interior del cuerpo. El radiofármaco está constituído por uno o más átomos radiactivos (núclidos o radionúclidos) ligados a una molécula transportadora (ligando o radioligando). Los radiofármacos carecen de acción farmacológica intrínseca, actuando como simples marcado-res radiactivos, detectables por sensomarcado-res especiales. Esto genera señales que son interpretadas por un ordenador, el cual produce un mapa de actividad (un mapa visual de la actividad del radionú-clido en el cuerpo), que es mostrado en un monitor o en una película fotográfica.

Las técnicas de visualización en médica nuclear proporcionan una información anatómica de gran utilidad. El detector más empleado es una cámara de radiación gamma, y las imágenes que produ-ce son gammagramas o escintigramas, lo que da nombre a la técnica (gammagrafía o escinti-grafía). Los escintigramas son similares a las radiografías de rayos X, en las que las áreas más os-curas – o más coloreadas, según la técnica de imagen – indican una mayor concentración de ra-diactividad en el órgano que está siendo estudiado. La repetición de los escintigramas en períodos determinados proporciona una información evolutiva adicional.

Las dos modalidades más empleadas son:

- Tomografía computadorizada por emisión de fotón único o SPECT. - Tomografía por emisión de positrones o PET.

La utilidad de este tipo de productos viene indicada por conceptos cuya terminología es a veces confusa. Sensibilidad, especificidad, precisión, exactitud, etc., son a veces empleados de forma al-ternativa. Las definiciones generalmente aceptadas son las siguientes, basándose en los porcenta-jes de Verdaderos Positivos (VP), Verdaderos Negativos (VN), Falsos Positivos (FP) y Fal-sos Negativos (FN):

Sensibilidad (S). Es el cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de

verdade-ros positivos y falsos negativos: VP / [VP+FN].

Especificidad (E). Es el cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos

y falsos positivos: VN / [VN+FP].

Precisión (P). Es el cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, y la suma de falsos

y verdaderos positivos y negativos: [VP+VN] / [VP+VN+FP+FN].

Valor Predictor Positivo. PV1 x S / [(1-PV) x (1-E)] + [PV x S]. Valor Predictor Negativo. (1-PV) x E / [PV x (1-S)] + [(1-PV) x E].

Los radionúclidos con período de semidesintegración breve (pocas horas) se han impuesto frente a aquellos con periodos más prolongados, considerando la menor dosis de radiación que recibe el paciente. Debido a la relativa inocuidad de estos radionúclidos, se puede administrar dosis más a l-tas, hasta 10 ó 20 mCi, con lo cual se obtienen imágenes de mejor definición.

El tecnecio–99m [99mTc] es actualmente el radionúclido más empleado en medicina nuclear,

aunque no es el único2, debido a que el 99mTc es uno de los emisores de rayos gamma de más baja

energía (0,140 MeV), con una vida media física corta (6 horas) pero suficiente para la realización de los estudios clínicos. Todo ello satisface las características físicas requeridas para la producción de una imagen definida, con el mínimo de radiación al paciente, y gran eficiencia en escintigrafía.

1 PV (Prevalencia): Porcentaje (expresado en tanto por uno) de personas que están enfermas sobre el total de personas susceptibles

o en riesgo de enfermar en un momento concreto en el tiempo (p. ej., una fecha). La prevalencia viene a indicar la probabilidad de tener la enfermedad en un entorno (área geográfica, estudio, etc.) y en un momento determinado.

2 También se emplean en medicina nuclear, con fines diagnósticos o terapéuticos, indio-111, estroncio-89, flúor-18, galio-67,

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La mayor parte de los radiofármacos son preparados de forma extemporánea, debido a que los radionúclidos empleados tienen una vida media corta. De ahí que frecuentemente se comerciali-cen por separado el radionúclido y el radioligando. Para la preparación del radiofármaco se utili-zan preparados estándar de radionúclidos que, en el caso del tecnecio radiactivo, suelen ser solu-ciones de pertecnetato (99mTc) sódico.

La precoz identificación y localización patológica tienen una enorme relevancia para el correcto y eficaz tratamiento de las lesiones inflamatorias graves, tanto infecciosas como no. Las técnicas de diagnóstico por imagen (tomografía computadorizada, resonancia nuclear magnética, ultraso-nidos) aportan una información muy importante desde el punto de vista anatómico, pero no pro-porcionan datos relevantes sobre la naturaleza del proceso patológico en curso.

La acumulación de leucocitos y muy especialmente de granulocitos en las zonas afectadas por la inflamación y la infección permite investigar con un grado notable de éxito estas zonas, propor-cionando una información complementaria a la anatómica. Básicamente, existen dos métodos pa-ra aprovechar la acumulación de gpa-ranulocitos papa-ra facilitar el diagnóstico de cuadros inflamato-rios graves de carácter local; el primer de ello es ex vivo, consistente en extraer del paciente un muestra de sangre y a partir de ésta recopilar neutrófilos que son marcados selectivamente con un radionúclido utilizando para ello un radiofármaco que se fije selectivamente sobre estas células. Una vez marcados los neutrófilos, son reintroducidos en el cuerpo del paciente, el cual es some-tido a una escintigrafía (gammagrafía) para obtener la correspondiente imagen con la localización precisa de la inflamación. Este tipo de marcado ex vivo de neutrófilos suele hacerse con in-dio(111In)-oxinato3, tecnecio(99mTc)-exametazima, citrato de galio(67Ga) o fluodesoxiglucosa(18F).

El segundo método es in vivo y consiste en la administración IV directa al paciente de un radio-fármaco que se una selectivamente a los neutrófilos. En este sentido, en España está comerciali-zado el tecnecio(99mTc)-sulesomab con la indicación diagnóstica en caso de sospecha de

osteo-mielitis, incluyendo pacientes con pie diabético. Esta técnica in vivo ofrece algunas ventajas sobre la ex vivo, especialmente en lo referente a los riesgos derivados de una administración errónea a otro paciente (reacción de rechazo), de la contaminación de los neutrófilos extraídos o incluso de contagio a los propio manipuladores.

ACCIÓN Y MECANISMO

El besilesomab es un radioligando utilizado en forma de complejo con tecnecio (99mTc) en la

ob-tención de imágenes gammagráficas, conjuntamente con otras modalidades de técnicas de imagen apropiadas, para determinar la localización de inflamación/infección en huesos periféricos en adultos con sospecha de osteomielitis.

El besilesomab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1, de origen murino, que se une

específi-camente al antígeno NCA-95, un epítopo expresado en la membrana celular de los granulocitos y de sus precursores. Reacciona también con el antígeno carcinoembrinario (CEA) expresado por algunos tumores.

Tras su administración directa en sangre, el complejo de tecnecio (99mTc)-besilesomab se une

se-lectivamente a los neutrófilos circulantes en sangre periférica (60-97%), pero no lo hace con otras células sanguíneas. Además de los neutrófilos, el tecnecio (99mTc)-besilesomab también se fija

so-bre otras estructuras orgánicas, como las células granulocíticas del hígado, pulmón o médula ósea), así como a las células del carcinoma de colon y de otros tumores neoplásicos (páncreas, pulmón o mama), pero no lo hace sobre células sanas de las paredes de los vasos sanguíneos o de tejido conectivo.

El tecnecio(99mTc)-besilesomab no parece afectar a las funciones celulares de los granulocitos

marcados ni provocar ningún efecto lítico sobre las células que expresan el epítopo NCA-95 en su membrana (ni por la vía del complemento ni mediante la inducción de anticuerpos). Tampoco parece afectar a la proliferación normal de las células en la médula ósea.

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ASPECTOS MOLECULARES

El besilesomab es un anticuerpo monoclonal de origen murino (procedente de ratón) de tipo IgG1, con un peso molecular de 150 kDa y una estructura dimérica completamente simétrica. Contiene dos cadenas ligeras (?) idénticas de 25 kDa, unidas mediante enlaces disulfuro con sen-das cadenas pesasen-das (1?) de 50 kDa, también idénticas entre sí.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del tecnecio(99mTc)-besilesomab han sido adecuadamente

de-mostradas en la indicación diagnóstica aprobada, mediante un ensayo clínico (Richter, 2011) de fa-se 3 multinacional, aleatorizado y abeierto, en el que fa-se comparó las eficiencia diagnóstica del tec-necio(99mTc)-besilesomab in vivo (administración IV) con el marcaje ex vivo de neutrófilos

median-te median-tecnecio(99mTc)-exametazima y posterior readministración, en un conjunto de 120 pacientes

mayores de 17 años con sospecha de osteomielitis en el esqueleto periférico. Los pacientes reci-bieron los preparados radiodiagnósticos con 2-4 días de diferencia, en orden aleatorio. Se excluyó el uso de antiinflamatorios tres días antes de las pruebas y tampoco se admitió la quimioterapia antineoplásica o inmunomoduladora en un periodo de un mes. Se obtuvieron imágenes escinti-gráficas planares de los pacientes a las 4 y 24 h tras la administración del radiofármaco, que fue-ron analizadas en forma ciega por tres médicos independientes expertos en medicina nuclear, se-guido de un cuarto evaluador para adjudicación. El diagnóstico final fue realizado por un panel independiente. Como variable primaria de eficacia se determinó el grado de acuerdo entre los tres evaluadores; asimismo, se determinó el grado de acuerdo como promedio en los resultados de los tres evaluadores (“evaluador promedio”), basado en la adjudicación del cuarto evaluador.

Los resultados obtenidos mostraron un grado de acuerdo diagnóstico entre los tres evaluadores iniciales entre tecnecio(99mTc)-besilesomab (BES) y los neutrófilos marcados con tecnecio(99m

Tc)-exametazima (WBC-EXA) fue del 83%, con un límite inferior del 80%, para un grado de con-fianza del 95%). Utilizando el diagnóstico final del investigador local como referencia, BES tuvo una mayor sensibilidad que WBC-EXA (74,8 vs. 59,0%), pero una menos especificidad (71,8 vs 79,5%). La tasa de acuerdo en el diagnóstico según la localización orgánica osciló entre un míni-mo del 74% (rodilla) y un máximíni-mo del 90% (codo). La valoración de la calidad de la imagen escin-tigráfica fue buena o excelente en el 74,9% (63,8 + 11,1%) con BES vs. 55,4% (51,8 + 3,6%) con WBC-EXA. El rendimiento medio de la evaluación diagnóstica contrastando con un panel asesor fue de una sensibilidad del 75,6% (BES) vs. 62,6% (WBC-EXA), de una especificidad del 68,7 vs. 75,8%, y de una precisión del 72,5 vs. 68,5%.

En cuanto a la seguridad, el BES mostró un perfil benigno, con un 2,8% de pacientes usuarios que reportaron al menos un evento adverso, aunque solo en el 20% de estos últimos los eventos estuvieron relacionados con el radiofármaco. Los más relevante es la presencia de anticuerpos an-timurinos (“anti-ratón”) en el 13,8% de los pacientes tratados. También fue relativamente fre-cuente (<10%) la aparición de hipotensión.

ASPECTOS INNOVADORES

El besilesomab es un radioligando utilizado en forma de complejo con tecnecio (99mTc) en la

ob-tención de imágenes gammagráficas, conjuntamente con otras modalidades de técnicas de imagen apropiadas, para determinar la localización de inflamación/infección en huesos periféricos en adultos con sospecha de osteomielitis. El besilesomab es un anticuerpo monoclonal de origen murino, que se une específicamente al antígeno NCA-95, un epítopo expresado en la membrana celular de los granulocitos y de sus precursores.

Los datos procedentes del principal ensayo clínico indican que, utilizando el diagnóstico final del investigador local como referencia, BES tuvo una mayor sensibilidad que WBC-EXA (74,8 vs. 59,0%), pero algo menos especificidad (71,8 vs 79,5%), con una valoración de la calidad de la ima-gen escintigráfica buena o excelente en el 74,9% (63,8 + 11,1%) frente al 55,4% (51,8 + 3,6%) con WBC-EXA. El rendimiento medio de la evaluación diagnóstica contrastando con un panel

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asesor fue de una sensibilidad del 75,6% (BES) vs. 62,6% (WBC-EXA), de una especificidad del 68,7 vs. 75,8%, y de una precisión del 72,5 vs. 68,5%. Recuérdese que la sensibilidad viene definida por el cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos y falsos nega-tivos, mientras que la especificidad representa el cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos positivos; por su parte, la precisión es el cociente de la suma de ver-daderos positivos y negativos, y la suma de falsos y verver-daderos positivos y negativos

Aunque los datos son favorables para el tecnecio(99mTc)-besilesomab (BES) en relación a los

neu-trófilos marcados con tecnecio(99mTc)-exametazima (WBC-EXA), no hay que olvidar que la

va-riable primaria de eficacia fue el grado de acuerdo entre los expertos evaluadores y no el cálculo directo de la sensibilidad, especificidad y precisión, que hubiera requerido un estándar de referen-cia o un parámetro subrogado; por otro lado, ambas técnicas presentan diferenreferen-cias metodológicas y, seguramente hubiera sido preferible comparar directamente el BES con otro agente de radio-diagnóstico in vivo. En este sentido, parece que el tecnecio(99mTc)-sulesomab (Leukoscan®) hubiera

sido el candidato más obvio, dado que se trata de un anticuerpo con propiedades muy similares a las del besilesomab y su forma de administración y uso son idénticas. Así, el tecnecio(99m

Tc)-sulesomab (SUL) ha mostrado (EMA, 2011) en ensayos clínicos tasas de sensibilidad del 88,2%, de especificidad del 65,6% y una precisión del 76,6%. También se ha comparado directamente con glóbulos blancos (WBC) marcados con 111In o 99mTc, observándose un aumento

estadística-mente significativo de la sensibilidad con respecto a la lograda por la exploración de WBC (87,7% vs. 72,6%), sin ninguna disminución de especificidad comparado con WBC (67,1% vs. 69,4%). El producto es más sensible (93,9% vs. 80,6%), pero menos específico (51,6% vs. 72,9%), en el dia-gnóstico de osteomielitis en los pacientes con úlceras diabéticas del pie que en pacientes con os-teomielitis de huesos largos en otros sitios. Sin embargo, la precisión diagnóstica es equivalente entre estas dos presentaciones (77,5% versus 75,8%, respectivamente). En este sentido, cabe in-dicar que tecnecio(99mTc)-besilesomab no ha sido autorizado para diagnóstico en pacientes con

pie diabético.

Aunque las comparaciones indirectas no permiten confirmar nada, al menos ilustran sobre la magnitud de la eficiencia diagnóstica de los dos productos, que aparentemente resulta similar. Por otro lado, se llevó a cabo un meta-análisis (EPAR, 2011) con datos del rendimiento diagnóstico de tecnecio(99mTc)-besilesomab (BES) y sulesomab (SUL) in vivo, y de neutrófilos marcados con

tecnecio(99mTc)-exametazima (WBC-EXA) ex vivo, así como de diagnóstico con imagen mediante

resonancia magnétiva (MRI), en pacientes con sospecha de infección osteoarticular (ostemielitis, infección ósea en la zona de inserción de prótesis, pie diabético), confirmándola mediante técni-cas microbiológitécni-cas/histológitécni-cas, a partir de muestras quirúrgitécni-cas, biopsias y/o seguimiento clíni-co durante 5-6 meses al menos. Aunque no pueden descartarse importantes sesgos en este meta-análisis, los resultados encontrados mostraron tasas de sensibilidad y especificidad, respectiva-mente, del 89,5% y 80,8% (BES), 90,7% y 91,3% (WBC-EXA), 85,2% y 82,4% (SUL) y 94,1% y 83,8% (MRI).

Desde el punto de vista de la seguridad, el tecnecio(99mTc)-besilesomab presenta un buen perfil de

seguridad, en la misma línea que el tecnecio(99mTc)-sulesomab, aunque la frecuente incidencia de

anticuerpos antimurinos (“anti-ratón”), presentes en el 14% de los pacientes estudiados, implica un cierto riesgo de manifestaciones inmunológicas que condiciona la necesidad de realizar prue-bas selectivas para estos anticuerpos, ya que un positivo para los mismos contraindicaría el uso de tecnecio(99mTc)-besilesomab.

En definitiva, un nuevo agente útil en la localización de inflamación/infección en huesos periféri-cos en adultos con sospecha de osteomielitis, aunque sin ninguna aportación adicional sobre otros productos similares, como el tecnecio(99mTc)-sulesomab, el cual tiene autorizada la

indica-ción diagnóstica en pacientes con úlceras diabéticas del pie, lo cual no sucede con el tecne-cio(99mTc)-besilesomab.

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- European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR). LeukoScan. http://www.ema.europa.eu/ (vi-sitada el 24 de junio de 2011)

- European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR). Scintimun. EMEA/H/C/1045. European

Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/ (visitada el 17 de junio de 2011).

- Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 17 de junio de 2011). www.portalfarma.com.

- Richter WS, Ivancevic V, Meller J, Lang O, Le Guludec D, Szilvazi I, Amthauer H, Chossat F, Dahmane A, Schwenke C, Signore A. 99mTc-besilesomab (Scintimun) in peripheral osteomyelitis: comparison with 99mTc-labelled

white blood cells. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 38(5): 899-910.

- Meller J, Liersch T, Oezerden MM, Sahlmann CO, Meller B. Targeting NCA-95 and other granulocyte antigens and

re-ceptors with radiolabeled monoclonal antibodies (Mabs). Q J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 54(6): 582-98.

VALORACIÓN

TECNECIO[Tc99], BESILESOMAB

SCINTIMUN (Iba Molecular)

Grupo Terapéutico (ATC): V09HA. VARIOS. Radiofármacos para diagnóstico: Tecnecio-Tc99m

Indicaciones autorizadas: Obtención de imágenes gammagráficas, conjuntamente con otras modalidades de técn

i-cas de imagen apropiadas, para determinar la localización de inflamación/infección en huesos periféricos en adultos con sospecha de osteomielitis.

VALORACIÓN GLOBAL:

SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las

in-dicaciones autorizadas. ?

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Mebrofenina Bridatec GE Healthcare 2011

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Coste 352,26 € 432,82 €

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