Instituto de Efectividad
Clínica y Sanitaria
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IECS
Informe de Respuesta Rápida N° 38
Pruebas de resistencia a
antirretrovirales en pacientes
con VIH /
Antiretroviral resistance
Informe de Respuesta Rápida N° 38
El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud.
Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y
empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La selección de las tecnologías a evaluar se realiza en forma conjunta entre el IECS y las entidades participantes.
Conflicto de interés: ninguno
Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura, etc) y los principales estudios originales sobre el tema. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos.
Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado.
Informe de Respuesta Rápida N° 38
Pruebas de resistencia a antirretrovirales en pacientes con VIH
Fecha de realización: Diciembre de 2004
ISSN 1668-2793
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Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria
Dirección Dr. Andrés Pichon-Riviere Dr. Federico Augustovski Investigadores Dr. Daniel Ferrante Dr. Alejandro Regueiro Dr. Sebastián García Martí Dr. Damián Glujovsky
Para citar este informe:
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria.. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N° , Buenos Aires, Argentina. 2004.
RESUMEN
Pruebas de resistencia a antirretrovirales en pacientes con VIH 1. Contexto clínico
El desarrollo de nuevos fármacos para el VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) ha incrementado la frecuencia de virus resistentes debido a mutaciones. En la población VIH-positiva bajo terapia la prevalencia de resistencia es cercana al 50%, mientras que en los pacientes vírgenes de tratamiento se encuentra entre el 10 y el 14%. La evaluación sistemática de estas mutaciones ha ayudado al diseño de pruebas que permiten conocer el perfil genético del VIH que tiene un individuo infectado. Este conocimiento podría permitir un manejo personalizado en busca de un mayor éxito terapéutico.
2. Descripción de la tecnología
La genotipificación y la fenotipificación del VIH-1 son pruebas de laboratorio utilizadas para determinar la resistencia a drogas antirretrovirales. La resistencia genotípica mide mutaciones en el ADNc (ADN complementario o copia de un ARNm utilizando transcriptasa reversa) del ARN viral del VIH-1, y sus correspondientes residuos aminoacídicos que podrían producir resistencia a una o más drogas antirretrovirales. La genotipificación se puede realizar de manera más o menos rápida, y los resultados se reportan en 1 a 2 semanas. La interpretación de los mismos requiere el conocimiento de las mutaciones seleccionadas para diferentes antirretrovirales y de la potencial resistencia cruzada para otras drogas conferida por determinadas mutaciones.
La resistencia fenotípica se refiere a la reducción de la sensibilidad del virus VIH-1 de un paciente en particular a una droga antirretroviral específica. Los tests fenotípicos miden cuan bien una cepa de VIH de un paciente en particular se desarrollará en presencia de drogas antirretrovirales. Las pruebas de fenotipificación tienen mayor costo que las de genotipificación y demoran 2 a 3 semanas. Se calculan las concentraciones de drogas que inhiben el 50% (IC50) y el 90% de la replicación viral, y la razón que relaciona por ejemplo las IC50 del test y los virus de referencia.
3. Objetivos
Evaluar la utilidad diagnóstico-terapéutica de las pruebas de resistencia antirretroviral y sus aplicaciones adecuadas en la práctica clínica.
4. Métodos
Se evaluaron bases de datos primarias y secundarias, así como repositorios de guías de práctica clínica y políticas de cobertura de distintas instituciones. Se priorizaron para el informe los ensayos clínicos, revisiones, meta-análisis y guías de práctica clínica.
5. Resultados principales
Ensayos clínicos prospectivos han demostrado significativa pero modesta mejora en los resultados virológicos con pruebas de genotipificación; y algunos, pero no todos los ensayos con fenotipificación lograron demostrar mejoría en los resultados terapéuticos. Los resultados principales se expresan esencialmente en marcadores como la carga viral. No se dispone de resultados a largo plazo referentes a sobrevida. En ensayos clínicos se ha visto una reducción promedio de 0,5 log en la carga viral a las 12-24 semanas luego de un cambio de terapia guiada por pruebas de resistencia en pacientes que ya habían recibido tratamiento
En nuestro medio el costo aproximado de las pruebas de resistencia antirretroviral oscila en: Genotipificación ($700 a $1.500); Fenotipificación ($1.800 a $2.500). No se cuenta con ensayos de costo-efectividad definitorios.
6. Conclusiones
Las pruebas de resistencia geno y fenotípicas del VIH-1son parte del espectro diagnóstico- terapéutico actualmente disponible para el cuidado de pacientes con VIH. Se utilizan para determinar las opciones terapéuticas después del fracaso farmacológico en pacientes previamente tratados con terapia antirretroviral altamente activa (HAART) o en circunstancias especiales en pacientes recientemente infectados que reúnen criterios de selección (pacientes embarazadas infectadas con VIH de fuente desconocida en áreas con altos niveles de cepas de VIH resistentes; pacientes sin tratamiento antiretroviral previo infectados de personas VIH positivas con conocida falla terapéutica farmacológica)
Se define como fracaso farmacológico a cualquier carga viral detectada en 2 ocasiones separadas por espacio de al menos 2 semanas en pacientes con carga viral previa indetectable, o un aumento de 0,5 log en la carga viral en personas que no alcanzaron la condición indetectable.
La SADI (Sociedad Argentina de Infectología) y el Ministerio de Salud de la Nación (B.O. 13/07/04 Salud Pública Resolución 623/2004) recomiendan que, de disponerse de estudios de
sensibilidad (genotipo o fenotipo), el nuevo esquema antirretroviral (ARV) podría elegirse en base a dichos resultados. Teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento que indica que la resistencia cruzada entre diferentes inhibidores nucleósidos de las transcriptasa inversa (INTI) -producto de las mutaciones comunes a la mayoría de estas drogas- es alta, y considerando que esto ocurre en forma similar para los inhibidores de la proteasa (IP), habría que considerar la
realización de un estudio de resistencia al menos en los pacientes que deberán cambiar por segunda vez su ARV (o sea que comenzarán su tercer esquema) por fallo terapéutico.
ABSTRACT
Antiretroviral resistance testing in HIV patients 1. Clinical setting
The development of new drugs for HIV (human immunodeficiency virus) has increased the frequency of resistant viruses due to mutations. In the HIV-positive population who is under treatment, the resistance prevalence is almost 50%, whereas in the patients who have never received treatment is 10 to 14%. The systematic evaluation of these mutations has been an aid to design new tests which allow to know the HIV genetic profile of an infected individual. This knowledge would permit a more personalized management to achieve a greater therapeutic success.
2. Description of the technology
HIV-1 genotyping and phenotyping are laboratory tests used to determine the resistance to antiretroviral drugs. The genotype resistance measures mutations in the cDNA (complementary DNA or a mRNA copy using reserve transcriptase) of HIV-1 viral RNA, and its correspondent amino acid residues that could cause resistance to one or more antiretroviral drugs. Genotyping can be performed more or less quickly, and the results are available in one to two weeks. Their interpretation requires the knowledge of the mutations selected for the different antiretroviral medications and the potential cross-resistance with other drugs for certain mutations.
Phenotype resistance refers to the decrease in the HIV-1 virus sensitivity of a particular patient to a specific antiretroviral drug. The phenotype tests measure how well a patient's HIV strain will develop in the presence of antiretroviral drugs. The phenotype tests are more expensive than the genoptype and take 2 to 3 weeks. The drug concentrations which inhibit 50% (IC50) and 90% of viral replication are calculated, as well as the ratio which relates IC50 of the test and the reference viruses.
3. Purpose
To evaluate the diagnostic-therapeutic usefulness of antiretroviral resistance testing and its implications in the clinical practice.
4. Methods
Primary and secondary databases, as well as clinical practice guidelines and coverture policies of different institutions were evaluated. For the report, priority was given to clinical trials, revisions, meta-analysis and clinical practice guidelines.
Prospective clinical trials have demonstrated a significant, although modest improvement, in the virologic results using genotype testing; and some, but not all trials with phenotyping could demonstrate an improvement in therapeutic results. The main results are seen mainly in markers such as viral load. There are no long-term results on survival. In clinical trials, a 0.5 log mean reduction has been observed in the viral load at 12-24 weeks, after a treatment change based on resistance testing in patients who had already received treatment.
In our country, the approximate cost of antiretroviral resistance testing is: Genotyping ($700 to $1,500); Phenotyping ($1,800 to $2,500). There are no definite cost-effectiveness studies.
6. Conclusions:
The HIV-1 genotype and phenotype resistance testing are part of the diagnostic-therapeutic tools currently available for the management of HIV patients. They are used to determine therapeutic alternatives after treatment failure for patients previously treated with highly active antiretroviral therapy (HAART) or in special cases for patients recently infected who meet selection criteria (pregnant women infected with HIV of unknown source in areas of resistant HIV strains; patients without antiretroviral treatment infected from HIV positive patients with known therapeutic drug failure).
Drug failure is defined as any viral load detected in two occasions, measured at least two weeks apart, in patients with previously undetected viral loads; or an increase of 0.5 log in the viral load of patients who have never had undetectable viral load.
SADI (Sociedad Argentina de Infectología- Argentine Society of Infectious Diseases) and The Ministry of Health (B.O. 13/07/04 Public Health Resolution 623/2004) recommends that, if
the sensitivity studies (genotyping and phenotyping) are available, the new antiretroviral treatment (ART) should be chosen based on these results. Taking into account the present knowledge which indicates that the cross-resistance among the different nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) – consequence of mutations common to most of these drugs- is high, and considering that this takes place in a similar manner with the protease inhibitors (PI), it would be advisable to consider
performing the resistance testing at least in those patient who need to change their ART for a second time (this means that they will start a third line of treatment) due to treatment failure.
1- INTRODUCCIÓN
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es miembro del género Lentivirus, de la familia Retroviridae. Hasta el momento se han identificado dos miembros dentro de los Lentivirus que infectan a humanos, el VIH-1 y el VIH-2. El VIH-1 es el más extendido en el mundo. El desarrollo de nuevos fármacos con el consecuente aumento de la capacidad de acción antiviral, ha incrementado también la frecuencia de virus mutantes resistentes. En la población VIH-positiva la prevalencia de resistencia es cercana al 50%, mientras que en los pacientes vírgenes de tratamiento se encuentra entre el 10 y el 14%. Se han investigado mutaciones desencadenadas por la acción de drogas antivirales sobre los genes que codifican la transcriptasa reversa (RT) y la proteasa (P) del virus. La determinación sistemática de estas mutaciones resistentes ha ayudado al diseño de pruebas que permiten conocer el perfil genético, en cuanto a resistencia antiviral, de las variantes que tiene un individuo infectado. Este conocimiento teórico a priori, permitiría un manejo terapéutico personalizado que busca un mayor éxito en el tratamiento.
Se dispone de dos tipos de pruebas de resistencia. La prueba de fenotipificación mide la susceptibilidad del virus a la droga determinando la concentración del fármaco que inhibe la replicación viral in vitro. La genotipificación identifica la presencia de mutaciones que se sabe producen resistencia del virus a las drogas antirretrovirales.
2- DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA
La genotipificación y la fenotipificación del VIH-1 son pruebas de laboratorio utilizadas para determinar la resistencia a drogas antirretrovirales. Son pruebas diferentes y en alguna medida complementarias. La resistencia genotípica mide mutaciones en el ADNc (ADN complementario o copia de un mARN utilizando transcriptasa reversa) del ARN viral del VIH-1, y correspondientes residuos aminoacídicos que podrían producir resistencia a una o más drogas antirretrovirales. Algunos ensayos de genotipificación involucran la secuenciación de los genes de la transcriptasa reversa y la proteasa enteras, mientras otros utilizan pruebas para detectar mutaciones selectivas que se sabe producen resistencia. La genotipificación se puede realizar de manera más o menos rápida, y los resultados se reportan en 1 a 2 semanas. La interpretación de los resultados requiere el conocimiento de las mutaciones seleccionadas para diferentes antirretrovirales y de la potencial resistencia cruzada para otras drogas conferida por determinadas mutaciones. El IAS-USA mantiene actualizada una lista de mutaciones significativas asociadas a resistencia en los genes de la RT, P y envoltura.
La resistencia fenotípica se refiere a la reducción de la sensibilidad del virus VIH-1 de un paciente en particular a una droga antirretroviral específica. Los tests fenotípicos miden cuan bien una cepa de VIH de un paciente en particular se desarrollará en presencia de drogas antirretrovirales. Los resultados de las pruebas demoran 2 a 3 semanas y son más costosas que la genotipificación. La fenotipificación recombinante involucra la insersión de las secuencias de genes de la RT y la P derivados del RNA del VIH de plasma del paciente en la estructura de un clon laboratorial de VIH, ya sea por clonación o por recombinación in vitro. La replicación del virus recombinante a diferentes concentraciones de drogas se monitoriza mediante la expresión de un gen “reportador” y se compara con la replicación de una cepa de VIH de referencia. Se calculan las concentraciones de drogas que inhiben el 50% y el 90% de la replicación viral, y la razón que relaciona por ejemplo las IC50 del test y los virus de referencia. Para este resultado existen valores de referencia (umbrales con significación clínica) para valorar resistencia a diferentes drogas. Resistencia "fenotípica virtual" es el reporte de un resultado fenotípico esperado basado en los resultados de la genotipificación, a partir de archivos históricos de pruebas de genotipo y fenotipo.
Las técnicas actuales ya tendrían el nivel de estandarización y de reproducibilidad suficiente como para ser utilizadas en la práctica, pero debe tenerse en cuenta que se requiere el cumplimiento adecuado de las condiciones necesarias para que sean fiables: calidad del laboratorio, logística adecuada del manejo de muestras, manejo adecuado de las poblaciones minoritarias y de las mezclas, y sobre todo, interpretación correcta de los resultados.
Los tests genotípicos comerciales incluyen por ejemplo ABI Gene Sequencing; TrueGene HIV Genotyping GeneKit; HIV-1 GeneSeek Test; Murex LiPA HIV-1 RT; ViroSeq Genotyping System, y Affymetrix GeneChip HIV PRT Assay. Los fenotípicos, PhenoSense HIV, y Virco Antivirogram.
3- OBJETIVOS
El objetivo del presente informe es el de evaluar la utilidad diagnóstico-terapéutica de las pruebas de resistencia antirretroviral y sus aplicaciones adecuadas en la práctica clínica.
4- METODOLOGIA
4. a. Búsqueda bibliográfica
Se evaluaron bases de datos primarias y secundarias (PubMed, Lilacs, Cochrane, DARE, NHSEED), así como repositorios de guías de práctica clínica y políticas de cobertura de distintas instituciones.
Se utilizaron las siguientes palabras clave y estrategias de búsqueda:
• (ANTIRETROVIRAL RESISTANCE TEST) AND (sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specificity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic *[MeSH:noexp] OR diagnosis,differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]) • (HIV Genotypic OR phenotypic resistance tests ) AND (specificity[Title/Abstract])
4. b. Selección de artículos
De los artículos obtenidos se priorizaron para el informe los ensayos clínicos, revisiones, meta-análisis y guías de práctica clínica.
5- LIMITACIONES DE LOS TESTS DE RESISTENCIA
Ambos tipos de pruebas tienen limitaciones como la falta de una garantía uniforme para todos los tests disponibles, costos relativamente elevados, y falta de sensibilidad para las especies virales minoritarias. Si los virus resistentes a drogas están presentes pero representan menos del 10%-20% de la población viral circulante, probablemente no sean detectados por las pruebas de resistencia. Esto es crítico a la hora de evaluar resistencia a drogas que el paciente consumió en el pasado. Un virus resistente a un fármaco discontinuado, puede constituirse en una especie minoritaria ya que su ventaja de crecimiento se ha perdido. Por lo tanto, las pruebas de resistencia deben llevarse a cabo mientras el paciente está bajo el régimen antirretroviral, o como máximo durante las dos semanas siguientes a la interrupción del tratamiento, y los resultados sugestivos de falta de resistencia deben evaluarse cuidadosamente en relación con esquemas de tratamiento previo. Para evitar un análisis no representativo de la población viral, las pruebas de resistencia deben realizarse cuando la carga viral sea superior a 500-1000 copias/ml. En una cifra inferior se disminuye la reproducibilidad y se aumenta la variación interensayo
Sin embargo, uno de los principales inconvenientes de estas técnicas es la discordancia entre las metodologías, pues en ocasiones no concuerdan los resultados entre la genotípificación y la fenotipificación. Las causas posibles de estas discordancias son variadas. Una posible explicación es que el VIH conforma cuasiespecies que contienen numerosas variantes relacionadas a la cepa infecciosa original. Aproximadamente el 1% de todas las posiciones de nucleótidos en la RT y en la P de los aislamientos de personas que reciben terapia antirretroviral, tienen mezclas detectables por secuenciación basada en poblaciones. Durante el tratamiento, las mezclas se producen a una mayor tasa (cerca del 5%) en posiciones asociadas con resistencia a las drogas. Si un aislamiento contiene una mezcla de una mutación y de un residuo no mutado en una posición asociada a resistencia a las drogas, los algoritmos genotípicos considerarán que la mutación está presente e
inferirán la presencia de resistencia. Las pruebas fenotípicas no detectarán la resistencia si la mutación está presente a un nivel demasiado bajo como para influenciar los resultados de la prueba.
Otro motivo para discordancia son las mutaciones antagonistas. Las mutaciones que causan resistencia a una droga suelen hipersensibilizar el virus a una segunda droga, potencialmente enmascarando la presencia de una mutación que cause resistencia a la segunda droga. Las pruebas fenotípicas detectarán la resistencia a la primera, pero no a la segunda droga, mientras que la genotipificación indicarán resistencia a ambas drogas, porque estas mutaciones indican resistencia latente a las drogas que los estudios clínicos han mostrado como clínicamente relevantes.
6- UTILIZACIÓN DE LAS PRUEBAS DE RESISTENCIA ANTIRRETROVIRAL EN LA PRÁCTICA CLINICA
A los fines prácticos, las pruebas fenotípicas y genotípicas aportarían resultados similares. La genotipificación es más utilizada pues es más accesible y los resultados son más rápidos. Sin embargo, no hay suficiente información sobre cuál sería la estrategia diagnóstica en cada situación clínica en particular. El panel de Prácticas Clínicas para el Tratamiento de la Infección por VIH (2002) concluyó lo siguiente:
“No se dispone de evidencia prospectiva para respaldar la utilización de un tipo de prueba de resistencia sobre la otra (genotipificación vs. fenotipificación) en diferentes situaciones clínicas. En consecuencia, un tipo de prueba es generalmente recomendada ante cada caso; sin embargo, en circunstancias de una historia complicada de tratamientos previos, ambos tests pueden proveer información importante y complementaria.”
Ensayos clínicos prospectivos han demostrado significativa pero modesta mejora en los resultados virológicos con pruebas de genotipificación; y algunos, pero no todos los ensayos con fenotipificación lograron demostrar mejoría en los resultados terapéuticos.
En el estudio VIRADAPT (1999) 108 pacientes con falla al tratamiento combinado se encontró que con las pruebas genotípicas se lograba una mejoría significativa en la respuesta viral al seleccionar una alternativa terapéutica.
En el ensayo de Meynard JL y col. (2002) con 541 pacientes con falla terapéutica en regímenes que incluían un inhibidor de la proteasa randomizados controlando por carga viral, las pruebas de resistencia en conjunto no demostraron beneficio sobre el tratamiento estándar. En los pacientes
con menor historia de tratamiento con inhibidores de la proteasa, la rama de pacientes en los que se ensayaron las pruebas de genotipificación lograron un beneficio marginal significativo.
Datos de estudios retrospectivos y prospectivos sugieren que la utilización de geno y fenotipificación sería de utilidad para guiar cambios en el esquema cuando la terapia antirretroviral inicial o subsecuente falla. Diversos estudios han mostrado una fuerte asociación entre la presencia de resistencia a los antirretrovirales, identificada por genotipificación o fenotipificación, y la falla del régimen terapéutico para suprimir la replicación del VIH. Asimismo, se ha visto una reducción promedio de 0,5 log en la carga viral a las 12-24 semanas luego de un cambio de terapia guiada por pruebas de resistencia en pacientes que ya habían recibido tratamiento. Estudios prospectivos como VIRADAPT y Genotype-Assisted Antiretroviral Resistance Testing (GART) demostraron que la selección de drogas antirretrovirales basada en genotipificación alcanza mayores niveles de supresión viral en comparación con tratamiento asignado empíricamente. Basándose en estos hallazgos numerosos expertos utilizan las pruebas de resistencia para seleccionar drogas en la infección aguda por VIH, la falla al tratamiento inicial o regímenes subsecuentes, y en mujeres embarazadas.
Un metaanálisis de Torre y Tambini del 2002, sostiene que la utilización de tests de genotipificación en pacientes con falla terapéutica es beneficiosa para mejorar los resultados del nuevo esquema, especialmente si los resultados de la prueba son interpretados por un experto.
7- INDICACIONES
El tratamiento estándar para la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida tipo 1 (VIH-1) involucra combinaciones de drogas que inhiben la transcriptasa reversa y la proteasa. Si el régimen farmacológico no suprime completamente la replicación viral, cepas de virus resistentes suelen aparecer, y los virus pueden desarrollar resistencia cruzada a otras drogas relacionadas. Cuando los pacientes fracasan con una terapia antirretroviral altamente activa (HAART) de primera línea, típicamente reciben una segunda línea de fármacos con un nuevo inhibidor de proteasa. Entonces, los tests de resistencia pueden ser de utilidad para el manejo de la infección por VIH-1 en estos pacientes.
Genotipificación y fenotipificación suelen indicarse en pacientes con fallo de la primera línea terapéutica de HAART. Generalmente estas pruebas se cubren una vez durante el curso del tratamiento (un esquema de drogas), y habitualmente no se demandan más de 3 pruebas a lo largo de toda la vida del paciente. Por su mayor rapidez y menor costo se comienza con una
genotipificación. En general, solo si sus resultados son cuestionables, puede solicitarse una subsecuente fenotipificación durante el mismo curso de tratamiento.
Los tests de resistencia no están indicados y se consideran experimentales en las siguientes situaciones:
• Para determinar susceptibilidad a drogas en pacientes vírgenes de tratamiento.
• Para determinar profilaxis óptima post-exposición
• Para monitorizar sensibilidad o resistencia de drogas antirretrovirales en pacientes que responden a la terapia convencional con carga viral estable o indetectable
• Para determinar susceptibilidad farmacológica en pacientes sin medicación en un contexto terapéutico adecuado
• Para testear pacientes que no reciben terapia antiretroviral al momento en que la prueba se realiza
SADI (Sociedad Argentina de Infectología) y Ministerio de Salud de la Nación (B.O. 13/07/04
SALUD PUBLICA Resolución 623/2004 - MS - Apruébanse las Normas Actualizadas sobre Tratamiento Antirretroviral. Bs. As., 6/7/2004)
La SADI en las últimas recomendaciones sobre la Terapia Antirretroviral (setiembre de 2003), adoptadas por el Ministerio de Salud de la Nación, expresa:
“Finalmente, en el caso en que se dispongan de estudios de sensibilidad (genotipo o fenotipo), el nuevo esquema ARV podría elegirse en base a dichos resultados. Teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento que indica que la resistencia cruzada entre diferentes INTI -producto de las mutaciones comunes a la mayoría de estas drogas- es alta, y considerando que -como fue arriba señalado- esto ocurre en forma similar para los IP, habría que considerar la realización de un
estudio de resistencia al menos en los pacientes que deberán cambiar por segunda vez su TARV por fallo terapéutico (es decir que comenzarán su tercer esquema ARV). Estos
pacientes en su mayoría han recibido ya las tres clases de drogas, y los datos que podrá aportar el estudio de resistencia muy probablemente permitirán:
1. evitar el uso de drogas poco útiles que conducirán rápidamente a un nuevo fallo.
2. evitar el uso de mayor número diario de comprimidos -desconociendo incluso si el esquema es eficaz-, lo que redundará en una mayor calidad de vida, mejor adherencia, y menores posibilidades de intolerancia o toxicidad.
3. Tener en cuenta que los test de resistencia serán útiles siempre que sean efectuados mientras el paciente está bajo tratamiento. Caso contrario; la técnica detectará la cepa salvaje; que rápidamente aventaja en su capacidad replicativa a las cepas mutadas; por lo que la genotipificación detectará pocas o a aún ninguna mutaciones; las que sin embargo están archivadas en el genoma celular”
ESQUEMAS SUGERIDOS ANTE FRACASO TERAPEUTICO (SADI 2003)
Régimen anterior Régimen alternativo
1º fracaso
- paciente con biterapia 2 nuevos INTI + 1 IP1
ó
2 nuevos INTI + 1 INNTI - paciente con triterapia
Régimen que contiene INNTI 2 nuevos INTI + 1 IP1 Régimen que contiene IP 2 nuevos INTI + 1 INNTI
2 nuevos INTI + 2 nuevos IP2 + 1 INNTI
2º fracaso: si es posible, un nuevo INTI y
procurar realizar test de resistencia genotípico dos nuevos IP2 ± INNTI 3
1. El IP puede en estos casos ser prescripto sólo o con la dosis booster de ritonavir correspondiente
2. En pacientes que fallaron con IP, deben utilizarse dosis eficaces de cada uno de los nuevos IPs prescriptos, no confundir con dosis booster de ritonavir. La excepción es la combinación lopinavir/r. 3. Basados en resultados de test de resistencia
8- IMPACTO ECONÓMICO
Los costos internacionales de la genotipificación oscilan entre u$s 300 a u$s 600, mientras que la fenotipificación tiene un rango de u$s 800 a u$s 1.000.
Laboratorios que ofrecen pruebas de resistencia al VIH
Compaña Prueba Costo *
P R U E B A S G E N O T Í P I C A S Applied Sciences/Visible
Genetics HIV-1 TruGene Assay u$s 380
LabCorp/Virco VircoGen u$s 450
ViroLogic GeneSeq u$s 450
Specialty Labs GenotypR PLUS u$s 600
P R U E B A S F E N O T Í P I C A S
LabCorp/Virco Antivirogram u$s 880
ViroLogic PhenoSense u$s 775/995
* Costo en USA
En nuestro medio el costo aproximado de las pruebas de resistencia antirretroviral oscila en: • Genotipificación: $700 a $1.500
• Fenotipificación: $1.800 a $2.500
Costoefectividad
Un estudio de costoefectividad (Lauria FN, Angeletti C, 2003) basado en un modelo específico que utilizaba pruebas de genotipificación para guiar la elección de la terapia subsecuente en pacientes infectados por HIV, mostró que el mismo sería costoefectivo bajo una serie de supuestos en lo que hace a efectividad y costos. La disponibilidad de evidencia científica sobre la costoefectividad de las pruebas de resistencia antirretroviral es limitada. En nuestro medio, no se dispone de trabajos científicos al respecto.
9- POLÍTICAS DE COBERTURA
¾ AETNA
Aetna cubre pruebas de resistencia genotípica y fenotípica para pacientes que tienen un aumento confirmado de los niveles de ARN viral del VIH-1 en plasma a pesar de tratamiento con regímenes combinados de antirretrovirales, y para aquellos en los que otras posibles causas de falla terapéutica fueron ya consideradas, incluyendo pobre adherencia a la medicación y demás factores causantes de niveles subóptimos de las drogas.
I. Aetna considera a las pruebas de susceptibilidad y resistencia a los fármacos contra el VIH (feno y genotipificación) como médicamente necesarios para cualquiera de los siguientes grupos:
A. Pacientes con falla terapéutica durante HAART para determinar el rol de la resistencia en el fracaso farmacológico y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen indicado
B. Pacientes con supresión subóptima de la carga viral después de la instauración de tratamiento antirretroviral para determinar el rol de la resistencia en el fracaso farmacológico y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen indicado
C. Durante la infección aguda por VIH (primoinfección) para determinar si una cepa resistente fue transmitida y planear en concordancia el régimen terapéutico.
II. Aetna considera como médicamente innecesaria la realización simultánea de geno y fenotipificación ya que esta estrategia es duplicativa. La prueba de resistencia alternativa (ya sea genotipificación o fenotipificación) puede considerarse médicamente necesaria en excepcionales casos de pacientes con fala farmacológica (indicada ya sea por una creciente concentración de ARN viral o carga viral en individuos infectados por el VIH que reciben dosis adecuadas de drogas antirretrovirales donde otras causas potenciales de fracaso terapéutico fueron excluídas) a pesar de la aparente falta de resistencia a fármacos según uno de los tests de resistencia del VIH (geno o fenotipificación).
III. Aetna considera como médicamente innecesaria la realización de pruebas de resistencia a pacientes con infección crónica por VIH antes de la iniciación del tratamiento por la incertidumbre respecto de la prevalencia de virus resistentes. Los actuales tests pueden no detectar especies menores resistentes a drogas.
IV. Aetna considera como médicamente innecesaria la realización de pruebas de resistencia a pacientes que hayan abandonado la terapia antirretroviral pues las mutaciones que confieren resistencia a drogas pueden transformarse en especies menores en ausencia de presión farmacológica selectiva. Los actuales tests pueden no detectar especies menores resistentes a drogas.
V. Aetna considera como médicamente innecesaria la realización de pruebas de resistencia a pacientes con cargas virales menores de 1.000 copias de ARN viral /ml ya que los actuales tests pueden no detectar fielmente estos bajos niveles de carga viral.
¾ California State Department of Health
Office of AIDS HIV Resistance Testing Program Pruebas de Resistencia a Drogas para VIH
Genotipificación:
• ViroSeq™ (Applied Biosystems)
• TRUGENE™ (Visible Genetics)
• Quest Diagnostics HIV-1 Genotyping for Drug Resistance to Protease Inhibitors and Reverse Transcriptase Inhibitors
• HIV-1 GenotypR™ PLUS (Specialty Laboratories)
• Stanford University Medical Center Diagnostic Virology Lab HIV RT and Protease Genotype
Phenotipificación:
• PhenoSense™ (ViroLogic)
¾ National Heritage Insurance Company
Indicaciones y limitaciones de cobertura y/o necesidad médica:
Cuando los pacientes tienen fracaso terapéutico con HAART de primera línea, una prueba genotípica o fenotípica puede ser de utilidad para el manejo de la infección por VIH 1.
Los tests de resistencia se cubren en pacientes con fallo de primera línea de HAART una vez por curso terapéutico. Solo ante un resultado no concluyente o cuestionable de la genotipificación, puede autorizarse (con justificación documentada) una prueba de fenotipificación adicional durante el mismo curso de tratamiento.
Los tests de resistencia genotípica y fenotípica se consideran experimentales y por lo tanto no tienen cobertura en los siguientes casos:
• Para determinar susceptibilidad a drogas en pacientes HIV sin tratamiento farmacológico previo.
• Para determinar profilaxis óptima postexposición
• Para monitorizar la sensibilidad o resistencia a drogas antirretrovirales en un paciente que responde a la farmacoterapia habitual con carga viral estable o no registrable.
• Para determinar susceptibilidad a drogas en pacientes que no reciben la medicación adecuadamente desde el punto de vista terapéutico
• Para investigar pacientes que no están tomando medicación al momento en que se realiza la prueba de resistencia.
¾ CMS National Coverage Policy
Las guías de práctica clínica recomiendan pruebas de resistencia a drogas en dos situaciones: (1) Cuando los pacientes exhiben falla terapéutica durante HAART
(2) Cuando el paciente presenta supresión subóptima de la carga viral después de la iniciación de la terapia antirretroviral.
Las pruebas de resistencia no están recomendadas en infección por HIV crónica previas a la iniciación de farmacoterapia, después de la discontinuación de la medicación, y cuando la carga viral es menor de 1000 copias/ml de RNA HIV. En presencia de infección aguda por HIV, las guías sugieren que el financiador debe considerar la prueba de resistencia.
¾ PMO – PMOE
Los tests de resistencia antirretroviral no se encuentran explícitamente incluídos en el PMO. La cobertura del tratamiento del VIH-SIDA cuenta con el apoyo financiero del APE (Administración de Programas Especiales). En la descripción de los módulos diagnóstico-terapéuticos que reconoce para el subsidio consta: “Tercero o múltiples fallos (en la terapia antirretroviral) deben manejarse bajo recomendaciones de especialistas o centros de referencia en la atención de HIV/SIDA. En estos centros se evaluara la conveniencia de un test de resistencia para seleccionar un régimen de múltiples drogas. Se considerara el uso de Hydroxiurea en combinación con DDI, así como reutilizar drogas ya empleadas. Se evaluará respuesta virológica a las 8-12 semanas. Si no se observa caída mayor a 0.5 log10 o no hay tolerancia a tratamiento de múltiples drogas indicar tratamiento con IP/r mas dos nucleósidos o un nucleósido y un no nucleósido o mantener esquema previo. No se recomienda instaurar un nuevo mega HAART”.
10- CONCLUSIONES
Idealmente, una prueba de resistencia realizada en el momento adecuado debería ayudar al terapeuta a:
1. evitar el cambio innecesario de determinados fármacos; 2. descartar problemas de adherencia;
3. utilizar cada fármaco activo durante un tiempo más largo; 4. reducir costos, y
5. evitar toxicidad farmacológica innecesaria.
Existe consenso en la utilización de pruebas de resistencia en pacientes VIH positivos en los que fracasa HAART. Sin embargo, esta terapia puede fallar por diversas razones (principalmente adherencia al tratamiento y demás factores causantes de niveles subóptimos de las drogas). Solo cuando otras potenciales causas de falla terapéutica hallan sido descartadas deben considerarse las pruebas de resistencia.
Sin embargo, los problemas derivados del acceso a las pruebas, el costo, la demora en la entrega de resultados y las dificultades para su correcta interpretación, dificultan el uso extenso de este tipo de tests. A pesar de lo promisorio de su utilización en la práctica clínica, aún debe mejorarse su sensibilidad y control de calidad. La decisión de cuando iniciar o cambiar un esquema terapéutico debe depender primordialmente en los resultados de la carga viral, y no en los resultados de pruebas de resistencia. De hecho, la geno y fenotipificación no reemplazan a una minuciosa historia clínica y farmacológica. Además, aún resta determinar algunas cuestiones como los beneficios a largo plazo de la utilización de las pruebas de resistencia en la elección de la terapia antirretroviral, la interpretación de algunos patrones de resistencia genotípica específicos que deben definirse mejor, y la necesidad de establecer puntos de corte clínicos para la resistencia fenotípica.
En definitiva, las pruebas de resistencia antirretroviral son herramientas complementarias de utilidad en casos seleccionados, cuando se realizan en centros acreditados y son interpretadas por expertos en el tratamiento de pacientes VIH positivos, ya que tienen limitaciones que deben tenerse en cuenta a la hora de definir la conducta terapéutica basándose en sus resultados. ……….
11- REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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