TOXICOLOGÍA CELULAR. Toxicidad sin órgano blanco 14/09/2009. Toxicología celular. Toxicología celular. Daño a la membrana plasmática

(1)

Toxicidad sin órgano blanco

1

Dr. Francisco Alvarado Guillén Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Dr. Francisco Alvarado Guillén

Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica

TOXICOLOGÍA CELULAR

2

Dr. Francisco Alvarado Guillén Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica

Toxicología celular

y

Daño a la membrana plasmática

3

y

Formación de puentes disulfuro

y

Ruptura del RE

y

Inflamación de la mitocondria

y

Aumento en los niveles de calcio

Toxicología celular

(2)

Daño a la membrana

5

Dr. Francisco Alvarado G. Toxicología FA5026

Daño al citoesqueleto

6

Daño a la mitocondria

7

Daño a la mitocondria

8

(3)

Disminución en los niveles de ATP y cofactores

y

ATP es la moneda energética de la célula

9

y

Producción de ATP

y

Interferencia con la fosforilación oxidativa

y

Activación masiva de mecanismos de reparación

y

Disminución de NADPH, NADH, UTP

Disminución en los niveles de ATP y cofactores

1. Incapacidad de mantener equilibrio iónico

10

2. Aumento del contenido de agua intracelular

3. Incrementa fosforilación a nivel de sustrato

4. Acumulación de ADP, H

+

y Mg

2+

5. Fallo de células excitables

Cambios en la concentración de calcio

11

Cambios en la concentración de calcio

12

(4)

Consecuencias del aumento de Calcio

y

Alteraciones del citoesqueleto

y

Activación de fosfolipasas ligadas al calcio

13

y

Activación de fosfolipasas ligadas al calcio

(fosfolipasa A2)

y

Activación de proteasas ligadas al calcio (calpaínas)

y

Activación de endonucleasas ligadas al calcio

y

Activación de la expresión genética (MAPK)

E

d d

l i

l

i

d i

y

Entrada de calcio a la mitocondria

Consecuencias del aumento de Calcio

14

Muerte celular

15

Muerte celular

16

(5)

Muerte celular

17

Dr. Francisco Alvarado G. Toxicología FA5026 18

Apoptosis

19

Apoptosis

(6)

Apoptosis

21

Apoptosis

22

Apoptosis

23

Apoptosis

Caspasas involucradas en

inflamación

Caspasa 1 (ICE), 4 y 5

24

inflamación

Caspasas involucradas en apoptosis

Iniciadoras Caspasa 2, 8, 9, 10

Ejecutoras Caspasa 3, 6, 7

(7)

Apoptosis

25

Apoptosis

26

Apoptosis

27

Necrosis

(8)

Proteínas chaperonas

29

Proteínas chaperonas

30

TOXICOLOGÍA DEL

DESARROLLO

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Dr. Francisco Alvarado Guillén Toxicología FA5026 Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica

Definiciones

y

Toxicología del desarrollo:

{

Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo

32

{

Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo

embionario, fetal, neonatal causadas por agentes químicos.

y

Teratogénesis:

{

Concerniente a malformaciones.

(9)

Embriogénesis

33

Embriogénesis

34

Principios generales de la teratología

1. Susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo.

2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la

35

2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la

etapa del desarrollo en el momento de exposición.

3. Los agentes teratogénicos actúan mediante mecanismos

específicos en células en desarrollo y tejidos.

4. El acceso de agentes nocivos al tejido en desarrollo

depende del agente.

L t

if t i

d l

d

ll d

i d

5. Las cuatro manifestaciones del desarrollo desviadoson:

muerte, malformaciones, crecimiento retardado y función

anormal.

6. Las manifestaciones del desarrollo anormal incrementan

(10)

37

Características

y

Selectividad

38

y

Selectividad

{

Los teratógenos interfieren con el desarrollo embrionario o

fetal , pero pocas veces lo hacen con la placenta o el organismo

materno.

{

Los teratógenos más potentes serán los que no tengan efectos

sobre la madre, pero causan malformaciones severas en el feto.

{

E.g. Talidomida

Características

y

Influencia genética

39

RATÓN

HUMANO

Características

y

Susceptibilidad y etapa del embarazo

40

(11)

Características

y

Especificidad

y

Manifestaciones del desarrollo anormal

41

y

Manifestaciones del desarrollo anormal

Características

y

Acceso al embrión o al feto

42

Características

y

Dosis-Respuesta

43

Características

y

Dosis-Respuesta

44

(12)

Características

y

Dosis-Respuesta

45

Mecanismos de teratogénesis

y

Citotoxicidad

46

y

Teratogenicidad mediada por receptor

y

Mutagénesis

y

Aberraciones cromosómicas

y

Interferencia mitótica

Mecanismos de teratogenicidad

y

Interferencia con ácido nucleicos

47

y

Deficiencia de sustratos

y

Deficiencia de energía

y

Inhibición enzimática

y

Cambios en osmolaridad

Mecanismos de teratotenicidad

y

Cambios en la permeabilidad

48

y

Cambios en la homeostasis materna y placentaria

(13)

Teratogenicidad mediada por el hombre

49