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1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO

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(1)

DIMETILFUMARATO

en esclerosis múltiple remitente-recurrente

Informe para la Comisión Regional de Farmacia y Terapéutica de

la Región de Murcia

Junio 2015

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO

Fármaco:

Dimetilfumarato (Tecfidera®)

Indicación clínica solicitada:

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Tipo de informe

: Actualizado, basado en el

i

nforme para la Guía Farmacoterapéutica de

Hospitales de Andalucía de mayo 2012.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Solicitante:

Comisión Regional de Farmacia y Terapéutica de la Región de Murcia.

Indicación clínica solicitada:

Tratamiento de pacientes adultos con Esclerosis

Múltiple Remitente-Recurrente (EMRR).

Justificación de la solicitud:

Revisión

a solicitud de la

Comisión Regional de Farmacia y

Terapéutica de la Región de Murcia.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 Área descriptiva del medicamento

Nombre genérico

: Dimetilfumarato

Nombre comercial

: Tecfidera®

Laboratorio

: Biogen Idec

Grupo terapéutico

. Otros fármacos para el sistema nervioso Código ATC: N07XX

Vía de administración

: Oral

Tipo de dispensación

: Uso hospitalario

Vía de registro

: Centralizado EMA

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y

dosis

Unidades/envase

Código

Coste por unidad PVL

Cápsula

gastroresistente 240 mg

56

701634

15,34 € (859,52 envase)

Cápsula

gastroresistente 120 mg

14

701633

7,67 € (107,44 envase)

3.2 Área descriptiva del problema de salud

(2)

Descripción del problema de salud (1)

Definición

Enfermedad crónica, impredecible, desmielinizante del sistema nervioso central, caracterizada por presentar placas (áreas) de tejido endurecido en el cerebro o en la médula espinal que ocasiona trastornos sensoriales y del control muscular.

Principales manifestaciones

clínicas

Generalmente se manifiesta con una disfunción

neurológica que abarca trastornos visuales, alteraciones de la deambulación, fatiga, trastornos sensitivos,

problemas urinarios, y otros.

Incidencia y prevalencia

La EM es una enfermedad frecuente y es la causa

más frecuente de discapacidad no traumática en

adultos jóvenes y de mediana edad. Habitualmente,

la EM aparece en la segunda o tercera década de

la vida, siendo la edad media de aparición alrededor

de los 30 años y apareciendo más frecuentemente

en mujeres que en hombres. En España, la

prevalencia se sitúa en los 100-125 casos por cada

100.000 habitantes (2,3)

la incidencia de la EM es de 4 a 8 casos por cada 10.000 habitantes.(4 )

Evolución / Pronóstico

Puede evolucionar a una fase progresiva caracterizada por una degeneración neurológica con o sin brotes añadidos.

Grados de gravedad / Estadiaje

Las formas clínicas son básicamente dos: las formas que se inician con brotes y posteriormente mejoran, llamadas remitentes-recurrentes (EMRR), un porcentaje de éstas con el tiempo pasarán a ser progresivas y se llamarán secundariamente progresivas (EMSP) y las que se inician con una progresión de síntomas sin brotes ni mejoras marcadas llamadas primariamente progresivas (EMPP).

Carga de la enfermedad

No se dispone de información adicional sobre años de vida perdidos y años de vida vividos con incapacidad.

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias (1)

A continuación se clasifican los fármacos utilizados para Esclerosis Múltiple Remitente Recidivante según la evidencia clínica en cuanto a su eficacia. La calidad de la evidencia está estratificada según las directrices del grupo de trabajo GRADE. Los datos se han obtenidos de la Guía de Práctica Clínica sobre la atención a las personas con Esclerosis Múltiple de la Agencia de Información, Evaluación y Calidad de Salud (2).

INTERFERÓN BETA: Esclerosis múltiple remitente recurrente o recidivante

Calidad moderada: En pacientes con EMRR, el IFN beta (INFB) ha mostrado eficacia en la

reducción de la tasa de recaídas a los 2 años de tratamiento (INFB MS 1993, MSCRG 1996, PRISMS 1998 y PRISMS4 2001). Los ensayos mostraron una reducción del número de pacientes que presentaron incremento de la discapacidad a los 2 años (INFB MS 1993, MSCRG 1996, PRIMS 1998). No obstante, hay importantes pérdidas de seguimiento y si se analizaran los resultados de los pacientes que abandonaron los diferentes ensayos, el efecto del IFN en la reducción del número de pacientes con progresión desaparecería.

(3)

Calidad moderada: En los pacientes con EMRR, el tratamiento con Acetato de Glatirámero (AG) en comparación con placebo mostró una reducción significativa en el número de brotes o recaídas y en el porcentaje de pacientes libres de brotes, así como una disminución en la media de la puntuación de la EDSS. No obstante, no se modificó el riesgo de progresión de la enfermedad a los 24 ni a los 35 meses.

Calidad moderada: En pacientes con EMRR, el tratamiento con AG comparado con IFN beta-1a no mostró diferencias significativas en el tiempo hasta el primer brote, ni en el número y volumen de lesiones activas en T2 o en el volumen de lesiones que realzan con gadolinio. Los pacientes tratados con IFN beta-1a tuvieron significativamente un menor número de lesiones que realzaron con gadolinio.

El AG comparado con IFN beta-1b tampoco mostró diferencias en la tasa anual de recaídas, ni en el porcentaje de pacientes libres de recaídas o en la progresión de la discapacidad a los 2 años. Sí se detectaron diferencias a favor de IFN beta-1b en el número acumulado de nuevas lesiones en T2, así como en el cambio de volumen de lesiones en T2 y en el volumen de lesiones que realzaron con gadolinio.

Calidad moderada: En pacientes con EMRR, el tratamiento con AG mostró una mayor proporción de nuevas lesiones cerebrales en el primer año que evolucionaron a agujeros negros a los 2 años comparado con IFN beta- 1b a dosis de 500 mcg, sin diferencias para la dosis de 250 mcg.

NATALIZUMAB: Esclerosis múltiple remitente recurrente o recidivante

Calidad moderada/alta: En los pacientes con EMRR, el natalizumab a una dosis de 300 mg cada 4 semanas redujo el número de pacientes que tuvieron al menos un recaída durante los 2 años de tratamiento y el número de pacientes que progresaron a los 2 años, en comparación con el placebo. El tratamiento con natalizumab también disminuyó el número de pacientes que mostraron una lesión que realza con gadolinio y la carga lesional en T2.

FINGOLIMOD: Esclerosis múltiple remitente recurrente o recidivante

Calidad moderada: En pacientes con EMRR, el fingolimod a dosis de 1,25 y 0,5 mg vía oral ha mostrado una menor tasa anual de recaídas y un porcentaje mayor de pacientes sin recaídas, así como un mayor porcentaje de pacientes libres de progresión a los 24 meses, en comparación con placebo. Respecto al efecto en la inflamación medida por Resonancia Magnética, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con el porcentaje de pacientes sin lesiones que realzaron con gadolinio y en el porcentaje de pacientes sin lesiones nuevas o aumentadas.

Calidad moderada: Comparado con IFN beta-1a, fingolimod oral presentó una menor tasa anual de recaídas y un porcentaje mayor de pacientes sin recaídas a los 12 meses. No hubo diferencias en relación con el porcentaje de pacientes sin progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses, aunque sí se observaron variaciones en las puntuaciones EDSS. Asimismo, se encontraron diferencias en el número de lesiones que realzan con gadolinio y en el número de lesiones nuevas o que aumentan de volumen; así como en el porcentaje de pacientes sin lesiones que realzaron con gadolinio para ambas dosis y en porcentaje de pacientes sin lesiones nuevas o que aumentaron de volumen, solo para fingolimod 0,5 mg.

(4)

3.3 Características comparadas con otras alternativas similares

En la tabla siguiente se exponen las alternativas disponibles para la misma indicación (5).

*La dosis inicial es de 120 mg dos veces al día durante 7 días y mantenimiento de 240 mg dos veces al día. Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre TERIFLUNOMIDA

(6) DIMETILFUMARATO (7) ALEMTUZUMAB(8) NATALIZUMAB (9) FINGOLIMOD (10) INTERFERÓN β1B (11) INTERFERÓN β1A

ACETATO DE GLATIRAMERO

(14) Presentación AUBAGIO® 14 mg 28 comprimidos

recubiertos con película TECFIDERA® 120mg y 240mg cáps. duras gastrorresisten-tes LEMTRADA® 12 mg en 1,2 ml (10 mg / ml) solución para infusión TYSABRI 300 mg 1 vial Solución para perfusión GILENYA® 0,5 mg 28 cápsulas BETAFERON®/ EXTAVIA® 8MUI 15 jeringas REBIF® 44 y 22

12 jeringas (12) AVONEX 30mcg 4 jeringas (13) COPAXONE® 28 jeringas

Posología 14 mg/día Dosis inicio: 120mg/12h Dosis mantenimiento: 240mg/12h 12 mg/24 h durante 5 días en el mes 0 y 12 mg /24h durante 3 días en el mes 12 300 mg /4

semanas 0,5 mg/día 8MUI/48 horas 22-44 mg 3 veces a la semana 30µg/semana 20 mg/día

Indicación en FT Tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recidivante Tratamiento de formas recidivantes de esclerosis múltiple Tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR) con enfermedad activa definida por rasgos clínicos o de imagen Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en EMRR muy activa

para: • Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta • Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida. Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en pacientes con EMRR muy activa

para: • Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta • Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida. Indicado en EMRR en - Pacientes con al menos 2 recaídas en últimos 3 años. -Pacientes con un único episodio desmielinizante si fue lo bastante agudo como para

requerir corticoides intravenosos. -Pacientes con EMSP activa evidenciada con brotes. Indicado para -EMRR o EMSP en brotes (al menos 2 brotes en los últimos 2 años). -No en EMSP sin

brotes activos Indicado en EMRR en - pacientes con al menos 2 recaídas en últimos 3 años sin evidencia de progresión continua en ese periodo. - Pacientes con un único episodio desmielinizante si fue lo bastante agudo como para

requerir corticoides intravenosos.

Indicado en -EMRR (al menos

2 brotes en últimos 2 años) -Paciente con primer episodio clínico bien definido con riesgo de EM clínicamente definida -No en EM progresiva Vía

administración oral oral i.v. i.v. oral s.c. s.c.

i.m. rotando el lugar de

(5)

Eventos adversos Aumento de ALT, alopecia, diarrea, gripe, náuseas, y parestesia. Enrojecimiento, dolor abdominal, diarrea y náuseas. Náuseas, infección, urticaria, rash, prurito, fiebre y fatiga, linfopenia y leucopenia. Efectos secundarios relacionados con la glándula tiroides (incluyendo la glándula hiperactiva o poco activa tiroides o bocio y las condiciones autoinmunes) Infecciones, Urticaria, Cefaleas, Mareos, Vómitos, Náuseas, Temblores, Fiebre y Fatiga Bradiarritmia, Prolongación intervalo Q-T, Infecciones, Edema macular, Incremento transaminasas Síntomas pseudogripa les, reacciones en el lugar de inyección (Enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor, hipersensibilidad y necrosis) Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitope nia, anemia, Elevación de transaminasa, depresión, insomnio, Cefalea, diarrea, vómitos, reacción en el punto de inyección, síntomas pseudogripales Síntomas pseudogripales, episodios transitorios de hipertonía y/o debilidad muscular intensa. Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, cefalea, diarrea, vómitos, náuseas Reacciones en el lugar de inyección (Enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor, hipersensibilidad y necrosis). Reacción Inmediata Post-Inyección, asociada con al menos uno o más de los siguientes síntomas: vasodilatación, dolor torácico, disnea, palpitaciones o taquicardia, dolor de espalda. Características diferenciales Obtener niveles de bilirrubina y transaminasas 6 meses antes del inicio. Controlar los

niveles de ALT mensualmente durante seis meses

tras inicio Contraindicado en insuficiencia hepática grave Teratógeno. Contraindicado en embarazo. Administración 2 veces al día Riesgo de linfopenia Asociado a un incremento del riesgo de Leucoencefalo- patía multifocal progresiva. Recomendado la determinación de anticuerpos anti-VJC. Administración mensual Segunda línea Monoterapia Requiere monitorización tras la administración de la primera dosis. Se recomienda seguimiento, especialmente tras la aparición de problemas de seguridad relacionados con la administración del fármaco (muerte súbita e infarto) Tratamiento modificador de la enfermedad Segunda línea Requiere escalado inicial de la dosis. Contraindicado en hepatopatía grave descompensada.

Primera línea Primera línea

Suspender en pacientes que desarrollen EMSP. Primera línea No en EM progresiva No contraindicado en pacientes con depresión Primera línea.

(6)

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. (7)

4.1 Mecanismo de acción.

El mecanismo mediante el cual el dimetilfumarato (DMF) ejerce sus efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple no se conoce por completo. Los estudios preclínicos indican que las respuestas farmacodinámicas del dimetilfumarato parecen estar principalmente mediadas por la activación de la vía de transcripción del factor nuclear 2 (derivado de eritroide 2) (Nrf2). El dimetilfumarato ha demostrado regular al alza los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H deshidrogenasa, quinona 1; [NQO1]).

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.

AEMPS Y EMA: Tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente. Fecha de aprobación: ENERO 2014. Tecfidera (dimethyl fumarate). European Public Asessment Report. EMEA, http://www.ema.europa.eu/ema/index [accedido: Mayo 2015].

FDA: Tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente.

Fecha de aprobación: MARZO 2013. Tecfidera (dimethyl fumarate). Label information. FDA, http://www.fda.gov [accedido: Mayo 2015].

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

La dosis inicial es de 120 mg dos veces al día. Después de 7 días, se incrementa a la dosis recomendada de 240 mg dos veces al día.

Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede reducir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales y de rubefacción. En el plazo de 1 mes, se debe reanudar la dosis recomendada de 240 mg dos veces al día.

Se debe tomar con alimentos. En pacientes que experimentan rubefacción o reacciones adversas gastrointestinales, la toma de DMF con alimentos puede mejorar la tolerabilidad.

No se debe triturar, dividir, disolver, chupar ni masticar la cápsula o el contenido de la misma, ya que la película entérica de los microcomprimidos evita los efectos irritantes en el intestino.

4.4 Utilización en poblaciones especiales.

Personas de edad avanzada

En los estudios clínicos con DMF la exposición de pacientes de 55 años de edad y mayores fue limitada, y no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de forma diferente a los pacientes de menor edad (ver sección 5.2). En base al modo de acción del principio activo, en teoría no existen motivos para realizar ningún ajuste de la dosis en las personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha estudiado DMF en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En función de los estudios de farmacología clínica, no es necesario realizar ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2). No obstante, se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave o hepática grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de DMF en niños y adolescentes de 10 a 18 años. No se dispone de datos. No existe una recomendación de uso específica para DMF en niños menores de 10 años con esclerosis múltiple.

(7)

4.5 Farmacocinética.

Tras su administración oral, DMF se absorbe casi por completo en el intestino delgado. A este nivel, y también en la circulación, es rápidamente hidrolizado por esterasas a MMF. El MMF entra en el ciclo de Krebs, degradándose a CO2 y agua, siendo la vía principal de eliminación que representa el 60 % de la dosis. La eliminación renal y fecal son las vías secundarias, representan el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis respectivamente sin intervención del sistema del citocromo P450. DMF posee una vida media de eliminación de 12 minutos, y MMF de 36 horas, aunque los efectos biológicos persisten durante mucho más tiempo. La concentración plasmática máxima de MMF se alcanza a las 5-6 horas (tmax), y su unión a proteínas plasmáticas es del 50%.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Pub Med: “dimethyl fumarate multiple sclerosis” CLINICAL TRIAL

Phase III

6 artículos con estos criterios: 2 EC Pivotales y 4 subestudios derivados de estos.

SUBESTUDIOS:

Quality of life outcomes with BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis: the DEFINE study. Kappos L, Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Sarda SP, Agarwal S, Zhang A, Sheikh SI, Seidman E, Dawson KT.

Mult Scler. 2014 Feb;20(2):243-52.

Effects of BG-12 (dimethyl fumarate) on health-related quality of life in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: findings from the CONFIRM study.Kita M, Fox RJ, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Sarda SP, Agarwal S, Kong J, Zhang A, Viglietta V, Sheikh SI, Seidman E, Dawson KT. Mult Scler. 2014 Feb;20(2):253-7.

Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple

sclerosis: subgroup analyses of the DEFINE study. Bar-Or A, Gold R, Kappos L, Arnold DL, Giovannoni G, Selmaj K, O'Gorman J, Stephan M, Dawson KT. J Neurol. 2013 Sep;260(9):2297-305.

Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple

sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Kita M, Havrdova E, O'Gorman J, Zhang R, Novas M, Viglietta V, Dawson KT. J Neurol. 2013 Sep;260(9):2286-96.

PIVOTALES

Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis.

Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT; DEFINE Study Investigators. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107. Erratum in: N Engl J Med. 2012 Dec 13;367(24):2362.

Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis.

Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, Yang M, Raghupathi K, Novas M, Sweetser MT, Viglietta V, Dawson KT; CONFIRM Study Investigators.

N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1087-97. Erratum in: N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1673.

(8)

Se dispone de 2 ensayos clínicos fase III pivotales, que evaluaron la eficacia y seguridad del DMF en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo, doble ciego, aleatorizados, de 2 años de duración, el estudio 1 [DEFINE], con 1234 sujetos y el estudio 2 [CONFIRM], con 1417 sujetos) con sujetos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Los sujetos con formas progresivas de EM no fueron incluidos en estos estudios.

1. Estudio DEFINE: Ensayo clínico randomizado, doble ciego, de 2 años de duración, que incluyó a 1.234 pacientes con EMRR. El DMF redujo el riesgo de recaída en un 49% y un 50% frente a placebo, a las dosis de 2 y 3 veces al día (BID-TID), respectivamente, a los dos años (p<0.001). La tasa anual de recaídas se redujo un 53% (BID) y un 48% (TID), un 27% de los pacientes tratados 2 veces al día experimentó una recaída vs. 46% de los pacientes en el grupo placebo. Respecto a los efectos adversos, un 32% de los pacientes tratados con DMF-BID sufrieron rubor facial, como el más frecuente aunque fue pasajero. (

Gold R et al, 2012) (15)

2. Estudio CONFIRM: Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y acetato de glatiramero (20 mg/día sc) de dos años de duración, cuyo objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administración de 240 mg de DMF administrado 2 ó 3 veces al día (BID/TID) en pacientes con EMRR. Se incluyeron 1.417 pacientes. Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG) fueron comparados frente a placebo. La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaídas. El DMF redujo en un 44% y un 51% dicha variable frente a placebo a las dosis de 2 y 3 veces al día, respectivamente, a los dos años. AG redujo dicha tasa de recaída en un 29% frente a placebo a los dos años. En todos los casos estas diferencias fueron

estadísticamente significativas frente a placebo. La variable secundaria de eficacia fue la proporción de pacientes que recayeron a los dos años con una reducción de 34% a la dosis de 2 veces al día frente a placebo. AG mostró un 29% de reducción frente a placebo. En los tres casos la diferencia frente a placebo fue estadísticamente

significativa. (

Fox RJ et al, 2012) (16)

5.1.b Variables utilizadas en los ensayos

Variables empleadas en los ensayo clínicos: DEFINE y CONFIRM

EFICACIA Enunciado Descripción Tipo de variable

Variable

principal Tasa recaida a los 2 años Recaída: Sasociados con fiebre o infección con duración de un mínimo de íntomas neurológicos nuevos o recurrentes no 24 horas, y distanciados al menos 30 días desde la aparición de una recaída anterior

Final Variable

secundaria Riesgo progresión de de la discapacidad

Progresión de la discapacidad se definió como aumento ≥ de 1,0 punto en sujetos con una EDSS (Expanded Disability Status Scale) basal ≥1.0, o un incremento ≥1.5 puntos en sujetos con valor basal EDSS = 0, y requiere que este aumento persista durante al menos 12 semanas. A su vez la discapacidad es valorada por resonancia magnética.

Subrogada Variable secundaria (DEFINE) Variable principal (CONFIRM) Tasa anualizada de recaída a los 2 años

La tasa anual de recaídas ajustada se calcula a partir de un modelo de regresión binomial negativo, ajustado por EDSS basal (≤ 2,0 vs.> 2,0), edad (<40 frente a ≥40 años), la región y el

(9)

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

Estudio DEFINE: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. Gold R, et al., N Engl J Med. 2012

-Nº de pacientes:1.234

-Diseño: Fase III, randomizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo.

-Tratamiento grupo activo y control: DMF 240 mg/2veces al día vs. DMF 240 mg/3 veces al día vs. Placebo.

-Criterios de Inclusión: pacientes con EMRR (criterios de McDonald), 18-55 años, EDSS 0-5. Al menos un brote en los últimos 12 meses o una lesión Gd+ en las 6 semanas previas.

-Criterios de Exclusión: otras enfermedades inmunológicas, oncológicas, urológicas, pulmonares o gastrointestinales. Embarazo o lactancia. Formas progresivas de EM

-Subgrupos: Según edad, tasa de recaídas en el año previo a la inclusión (<1 ó >2), haber recibido tratamiento previo para la EM y EDSS basal ( <2 ó >2).

-Pérdidas: 23%

-Tipo de análisis: Por intención de tratar

Resultados Variable A (DMF BID) (410) B (DMF TID) (416) Placebo (408) RRR (IC95%) p NNT (IC 95%) Resultado principal

-% pacientes con recaídas a los 2 años (IC 95%) 27% HR: 0.51 (0.40-0.66) 46% A: 49% (34-60%) <0.001 Dif R: 46-27=19 A: 6 Resultados secundarios de interés

-Riesgo de progresión de la

discapacidad a los 2 años

confirmada 12 semanas(IC 95%) -Tasa anualizada de recaída a los 2 años(IC 95%)

-Calidad de Vida (SF-36)* Subgrupo cohorte MRI (n=540):

- % pacientes libres de

lesiones Gd+

- nº de lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en T2 a lo largo de 2 años años (95%IC)

- de lesiones realzadas con Gd en T1 observadas mediante RM durante 2 años (95%IC) 16% HR: 0.62 (0.44- 0.87) 0,17 (0,14-0,21) Razón tasas: 0.47 (0.37-0.61) 43.4 93% Media aj: 2,6 (2,0-3,5) Razón med: 0.15 (0.10-0.23) Nº med: 0.1+/- 0.6 Odds R: 0.10 (0.05-0.22) 27% 0,36 (0.30-0.44) 41.9 62% 17,0 (12,9-22,4) 1.8+/-4.2 A: 38% A: 53% A: 31% A: 85% A: 90% P=0.005 <0.001 0.001 <0.0001 <0.001 <0.001 A= 6 (5-7)

Ambas dosis de DMF demostraron mejorar, frente a placebo, la tasa de recaída y la mejora en la progresión de la enfermedad en todos los subgrupos de pacientes.

* la proporción de pacientes con mejor calidad de vida fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento a los 6, 12 y 24 meses.

(10)

Estudio CONFIRM: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. Fox RJ et al., N Engl J Med. 2012

-Nº de pacientes:1417

-Diseño: Fase III, randomizado (1:1:1:1), doble ciego, controlado con placebo.

-Tratamiento grupo activo: DMF 240 mg/2veces al día vs. DMF 240 mg/ 3 veces al día vs. Placebo vs Acetato de glatiramero 20 mg sc/día

-Criterios de inclusión: pacientes con EMRR (criterios de McDonald), 18-55 años, EDSS 0-5.

-Criterios de exclusión: otras enfermedades inmunológicas, oncológicas, urológicas, pulmonares o gastrointestinales. Embarazo o lactancia. Formas progresivas de EM

-Pérdidas: 20%

-Tipo de análisis: Por intención de tratar

Resultados Variable A (DMF BID) (359) B (DMF TID) (345) C: Glatir (350) Placebo (363) RRR (IC95%) p NNT (IC 95%) Resultado principal -tasa anualizada de

recaídas a los 2 años (IC 95%) 0.22 (0.18-0.28) Razón tasa: 0.56 0.29 (0.23-0.35) Razón tasa: 0.71 0.40 (0.33-0.49) A: 44% (26.0-57.7) C: 29% (6.9-45.2) A:<0.001 C= 0.01 Dif R: 0.18 (0.15-0.21) A:6 (5-7) C:9 (7-10) Resultados secundarios -Proporción de

pacientes que recaen en 2 años (IC 95%) -Riesgo de progresión

de la discapacidad

(mantenida 12

semanas) en 2 años (IC 95%)

Subgrupo cohorte MRI (n=681): - Nº de lesiones nuevas o aumentadas de tamaño en T2 a lo largo de 2 años (IC 95%) - de lesiones nuevas hipointensas en T1 durante 2 años (IC 95%) - de lesiones captante Gd en 2 años (IC 95%) - % pacientes libres de lesiones Gd+T2 29% HR: 0.66 (0.51-0.86) 13% HR: 0.79 (0.52-1.19) Med aj: 5.1 (3.9-6.6) Razón med: 0.29 Med aj: 3.0 (2.3-4.0) Razón med: 0.43 Nº medio: 0.5 Odds ratio: 0.26 27% 32% HR: 0.71 (0.55-0.92) 16% HR: 0.93 (0.63-1.37) Med aj: 8.0 (6.3-10.2) Razón med: 0.46 Med aj: 4.1 (3.2-5.3) Razón med: 0.59 Nº medio: 0.7 Odds ratIio: 0.39 24% 41% 17% Med aj:17.4 (13.5-22.4) Med: 7.0 (5.3-9.2) Nº medio: 2.0 12% A: 34% C: 29% A: 21% C: 7% A: 71% C: 54% A: 57% C: 41% A: 74% C: 61% A: <0.01 C: <0.01 n.s. (todos) <0.001 (todos) <0.001 (todos) <0.001 (todos)

MRI: Resonancia magnética por imagen

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:

Diseño: Los dos estudios en fase III de los que se dispone en la evaluación de este fármaco son ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 2 años de duración. Las

variables utilizadas para medir la eficacia son las habituales en los ensayos clínicos de EM (tasa de recaídas e incidencia de nuevas lesiones). A ambas variables se las considera de utilidad clínica.

La duración mínima de los ensayos clínicos para demostrar eficacia en EM es de dos años, según la Guía publicada por la EMA (17) lo que se corresponde con la duración de estos ensayos clínicos,

(11)

de tratar, las pérdidas de pacientes son entre 20-23% en cada ensayo, siendo mayor en grupo placebo.

Población: En ambos ensayos clínicos, los pacientes incluidos en las ramas de tratamiento disponían de características basales similares en cuanto a edad, tiempo desde aparición de los síntomas, puntuación EDSS, número de brotes en los dos años previos y número de lesiones captadoras de gadolinio.

Está formada por sujetos con puntuaciones en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) que oscilaban entre 0 y 5, ambos inclusive, que habían experimentado al menos una recaída durante el año anterior a la aleatorización o se habían sometido, en las 6 semanas previas a la aleatorización, a una resonancia magnética (RM) cerebral que demostraba al menos una lesión captante de gadolinio (Gd+). El estudio 2 contenía un comparador de referencia, acetato de glatiramero, enmascarado para el evaluador (es decir, el médico/investigador del estudio que evaluaba la respuesta al tratamiento del estudio estaba en condiciones de ciego). En el estudio 1 los pacientes presentaban las siguientes medianas de valores de las características basales: 39 años, duración de la enfermedad 7,0 años y puntuación en la escala EDSS de 2.0. Además, un 16 % de los pacientes presentaba una puntuación EDSS > 3,5; un 28 % tuvo ≥ 2 brotes el año anterior y un 42 % había recibido anteriormente otros tratamientos aprobados para la EM (interferon beta-1a ( 27%), glatiramer acetate (15%), interferon beta-1b (14%), y natalizumab (3%)). En la cohorte de RM, un 36 % de los participantes presentaba lesiones Gd+ al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd+: 1,4).

En el estudio 2 los pacientes presentaban las siguientes medianas de valores de las características basales: edad 37 años, duración de la enfermedad 6,0 años, puntuación EDSS de 2,5. Además, un 17 % de los pacientes presentaba una puntuación EDSS > 3,5; un 32 % tuvo ≥ 2 brotes el año anterior y un 30% había recibido anteriormente otros tratamientos aprobados para la EM (interferon beta-1a (21%), interferon beta-1b (11%), natalizumab (1%), y glatiramer acetate (<1%)). En la

cohorte de RM un 45% de los participantes presentaba lesiones Gd+ al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd+: 2,4).

Comparador: Según las recomendaciones actuales (18) la estrategia a seguir cuando los

pacientes fracasan a un primer tratamiento de EMRR es variada: se puede continuar con un mismo principio activo, cambiando la dosis o frecuencia de administración (interferón), cambiar a otro fármaco aprobado en primera línea (acetato de glatirámero), cambiar a un fármaco no aprobado (azatioprina) o bien realizar una escalada terapéutica a fármacos de segunda línea (natalizumab o fingolimod). En ambos ensayos, una proporción de pacientes habían recibido al menos un tratamiento previo, en estos, el grupo comparador (placebo) estaba en una clara desventaja en cuanto a los resultados de eficacia que podían esperarse.

Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: Las variables utilizadas para medir la eficacia son las habituales en los ensayos clínicos de EM (tasa de recaídas e incidencia de nuevas lesiones). A ambas variables se las considera de utilidad clínica. Las características de los pacientes incluidos son similares a la práctica habitual.

Relevancia clínica de los resultados:

Las variables medidas son de utilidad clínica y los resultados obtenidos son relevantes y de utilidad para modificar la práctica clínica en el tratamiento de la EM.

En el análisis por subgrupos, se evaluó la influencia de varios factores relevantes en la eficacia de DMF, como la edad, la puntuación EDSS basal, tratamientos previos (naïve versus tratados previamente), número de brotes durante el año previo y tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad, entre otros. En todos los subgrupos analizados se demostró una eficacia clínica y estadísticamente significativa frente a placebo. Se observó un efecto de magnitud ligeramente mayor sobre los brotes en pacientes con EDSS basales menores (<3,5), en pacientes naïve y en pacientes < 40 años de edad con las dos pautas de tratamiento. En la siguiente figura se

(12)

representa la proporción de pacientes con recaída a los 2 años con la dosis de DMF cada 12 horas vs. Placebo (19

).

Con respecto a la eficacia a largo plazo, la eficacia y la tolerabilidad de dimetilfumarato a largo plazo actualmente está siendo evaluada en el ensayo de extensión a 5 años, ENDORSE, cuyos resultados provisionales demuestran los mismos resultados que los dos estudios anteriores. En conclusión, aunque se necesitan datos comparativos sobre todo para establecer plenamente la eficacia relativa y la tolerabilidad de dimetilfumarato en comparación con otras terapias y a largo plazo, dimetil-fumarato es una adición importante a las opciones terapéuticas disponibles para la EMRR. (20, 21)

5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas

No procede

(13)

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus

conclusiones

5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas

Se ha realizado una busqueda en Pub Med Clinical Queries “dimethyl fumarate multiple sclerosis”

Dimethyl fumarate for multiple sclerosis. (Xu Z, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015) (22) Revisión sistemática para Evaluar el beneficio y seguridad de dimetilfumarato DMF como

monoterapia o terapia combinada versus placebo u otros fármacos modificadores de la

enfermedad aprobados (interferón beta, acetato de glatiramer, natalizumab, mitoxantrona, fingolimod, teriflunomida, alemtuzumab) para los pacientes con EM. Se realizarón búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple y Grupo de Enfermedades Raras del SNC (4 de junio de 2014) y se recuperaron los artículos y los informes de búsquedas (de 2004 a junio de 2014) de las asociaciones de EM en Europa y América. Se incluyeron ensayos clínicos (ECA) aleatorios controlados, de grupos paralelos con una duración de seguimiento igual o superior a un año, sin restricciones en cuanto a la dosis, frecuencia de administración y duración del tratamiento. Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar de la Colaboración Cochrane. Se incluyeron dos ECA, con 2.667 pacientes adultos con EMRR para evaluar la eficacia y seguridad de dos dosis de fumarato de dimetilo (240 mg por vía oral tres veces al día o dos veces al día) por comparación directa con el placebo durante dos años. Entre ellos, una submuestra de 1.221 (45,8%) pacientes fueron seleccionados para participar en las evaluaciones de MRI. No se encontró ningún estudio potente con un comparador de tratamiento activo.

Resultados: Los metanálisis mostraron que dimetilfumarato ambos tres veces al día y dos veces

al día redujeron el número de pacientes con una recaída (razón de riesgo (RR) 0,57; intervalo de confianza del 95% (IC) ,50-,66; p <0,00001 y 0,64 (BID), IC del 95% 0,54-0,77; p <0,00001, respectivamente) o empeoramiento discapacidad (RR 0,70; IC del 95%: 0,57 a 0,87; P = 0,0009 y 0,65 (BID), IC del 95%: 0,53 a 0,81; P = 0,0001, respectivamente) durante dos años, en comparación con el placebo, considerando el efecto de los abandonos. Ambas dosis también

redujeron la tasa anual de recaídas. Datos de lesiones activas en la resonancia magnética no

se combinaron porque había un alto riesgo de sesgo de selección para los resultados de resonancia magnética y la imprecisión de los datos de resonancia magnética en ambos estudios, así como la heterogeneidad evidente entre los estudios. Ambas dosis incrementaron el riesgo

de eventos adversos y de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos. Los eventos

adversos más comunes incluyen enrojecimiento y eventos gastrointestinales (dolor abdominal superior, náuseas y diarrea). Eventos adversos poco frecuentes incluyen linfopenia y

leucopenia, pero eran más propensos a pasar con dimetilfumarato que con placebo (dosis alta:

RR 5,25, IC del 95% 2,20-12,51; p = 0,0002 y 5,23; IC del 95%: 2,47 a 11,07; p < 0,0001, respectivamente; dosis baja: RR 5,69, IC 95% 2,40-13,46; p <0,0001 y 6,53, IC 95% 3,13-13,64;

p <0,00001, respectivamente). Ambos estudios tenían un sesgo alto de desgaste resultante de

los abandonos no equilibrados entre los grupos. La calidad de las pruebas para el resultado de recaída fue moderada, pero para el empeoramiento de la discapacidad fue baja.

Conclusión: Hay pruebas de moderada calidad que apoyan que DMF 240 mg 2 o 3 veces al día

reduce el número de pacientes con una recaída y la tasa anual de recaídas en dos años de

tratamiento en comparación con el placebo. Baja calidad de la evidencia para apoyar el beneficio en la reducción del número de pacientes con empeoramiento de la discapacidad. No hay

datos de alta calidad disponibles para evaluar el beneficio en los resultados del MRI. Los

efectos adversos comunes tales como enrojecimiento y gastrointestinales son de leves a

moderados en la mayoría de los pacientes. La linfopenia y leucopenia son eventos adversos

poco frecuentes pero se asociaron significativamente con dimetilfumarato. Ambas dosis

tienen perfil beneficio-seguridad similar, que apoya la opción de la administración de dosis bajas. Se necesitan nuevos estudios de alta calidad y de largo plazo de seguimiento para evaluar el

(14)

beneficio de DMF en la prevención del empeoramiento de la discapacidad y observar a largo plazo los efectos negativos incluyendo leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies. (Wingerchuk DM, et al. Mayo Clin Proc. 2014) (23)

Se revisa la evidencia de riesgo-beneficio de terapia modificadora de la enfermedad,

disponible y emergentes, mediante una búsqueda exhaustiva en MEDLINE, PubMed,

EMBASE, Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas y el Registro Cochrane

Central de Ensayos Controlados, a partir del 1 de enero de 1990 y el 31 de agosto de

2013. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: la esclerosis múltiple , ensayos

controlados aleatorios, interferón-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, natalizumab,

fingolimod, teriflunomida, fumarato de dimetilo, BG-12, alemtuzumab, rituximab,

ocrelizumab, daclizumab, anticuerpos neutralizantes, leucoencefalopatía multifocal

progresiva controlada. Se resumen los siguientes aspectos destacados:

1.

Existen diez terapias modificadoras de la enfermedad (TMD) aprobados para

formas recidivantes de esclerosis múltiple (MS).

2.

TMD autoinyectables de primera generación, medicamentos beta interferón y

glatiramer acetato,

tienen una eficacia moderada y una buenos perfiles de

seguridad

, pero relativamente bajas tasas de adherencia.

3.

Natalizumab

es altamente eficaz para la esclerosis múltiple recidivante pero se

asocia con el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los factores de

riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva incluyen la exposición al virus

de John Cunningham, uso inmunosupresor anterior, el consumo de drogas, y la

terapia con natalizumab durante más de 2 años.

4.

fingolimod

es un TMD por vía oral una vez al día con una eficacia moderada,

pero varias contraindicaciones y los requisitos específicos importantes,

cardiovasculares, para el laboratorio y seguimiento oftalmológico.

5.

teriflunomida

es un TMD por vía oral una vez al día con una eficacia similar a

que los medicamentos de auto-inyectable

y las características que requieren

evaluación de seguridad especial y monitorización (embarazo, categoría X, el

potencial de hepatotoxicidad, y larga vida media).

6. dimetil fumarato / BG-12 es un TMD por vía oral dos veces al día con moderada

eficacia

y, hasta ahora, un perfil de seguridad favorable con enrojecimiento

autolimitado y síntomas gastrointestinales. La relación beneficio-riesgo conocido

de DMF hace que sea una opción razonable para la mayoría de los pacientes con

EMRR en la etapa inicial o posterior.

7. Múltiples TMD pueden ser utilizados como monoterapias secuenciales o como

parte de las estrategias de escalada o de inducción.

8. Las terapias de combinación y la medicina personalizada son el futuro para

mejorar las oportunidades terapéuticas.

5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)

No evidence of disease activity: indirect comparisons of oral therapies for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. (Nixon R, et al. 2014) (24)

Se evaluó la no evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) como la proporción de

pacientes libres de recaídas y durante 3 meses libres de progresión de la discapacidad

(variable clínica compuesta), libre de lesiones T1 realzadas con gadolinio y lesiones

nuevas o recién ampliadas T2 (compuesta de resonancia magnética) o libre de todas las

(15)

medidas de la enfermedad (compuesta en general). Para cada medida, la eficacia de

fingolimod se estimó mediante el análisis de datos de pacientes individuales de ensayos

fase 3 utilizando metodologías de estudios de otras terapias orales. Estos datos se

utilizaron para construir modelos de regresión binomial ajustados por diferencias en las

características basales entre los estudios. Los modelos predijeron el riesgo relativo

indirecto de lograr el estado NEDA para fingolimod frente dimetilfumarato o

teriflunomida en un paciente medio de sus respectivos ensayos de fase 3. Resultados:

Los riesgos relativos estimados de alcanzar la condición NEDA para fingolimod versus

placebo en una población del ensayo agrupada fueron numéricamente mayor (es decir,

fingolimod más eficaz) que los riesgos relativos estimados de fumarato de dimetilo o

teriflunomida versus placebo en cada población del ensayo correspondiente. En las

comparaciones indirectas, los riesgos relativos predichos para todas las medidas

compuestas fueron mejores para fingolimod que los comparadores: Con

dimetilfumarato (riesgo relativo, clínica: 1,21 [IC 95% 1,06-1,39]; en general: 1.67

[1,08-2,57]), teriflunomida 7 mg (clínica: 1,22 [1,02-1,46]; en general: 2,01 [1,38 a 2,93]) y

teriflunomida 14 mg (clínica: 1,14 [0,96-1,36]; en general: 1.61 [1.12 a 2.31 ]).

Conclusión: Nuestro modelo sugiere que los resultados de la terapia de fingolimod

tienen una mayor probabilidad de NEDA que dimetilfumarato y teriflunomida

cuando se comparan indirectamente con ajuste de diferencias de los datos de los

ensayos fase 3.

Efficacy and safety of BG-12 (dimethyl fumarate) and other disease-modifying therapies for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review and mixed treatment comparison. (Hutchinson M, et al. 2014) (25)

Este estudio es una revisión sistemática de datos y síntesis de los ensayos clínicos

aleatorizados publicados que comparan la eficacia y seguridad de tratamientos

modificadores de la enfermedad (DMTs) existentes con BG-12 para la esclerosis múltiple

recurrente-remitente (EMRR). Método: Revisión sistemática mediante la búsqueda en

MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library de las publicaciones en idioma Inglés a partir

01 de enero 1960 al 15 de noviembre de 2012. Clinicaltrials.gov, metaRegister de

Ensayos Controlados, y las actas de congresos y simposios anuales. Dos revisores

independientes extrajeron los datos recogidos y, con discrepancias conciliadas por un

tercer revisor. Los estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios (ECA) de

DMTs (interferón [IFN] beta-1a, IFN beta-1b, acetato de glatiramer [GA], BG-12,

fingolimod, natalizumab, y teriflunomida) en adultos con EMRR. Se realizaron

comparaciones mixtas

de tratamientos para obtener el tamaño del efecto relativo de

los tratamientos incluidos. Fueron evaluados la tasa anualizada de recaídas (ARR),

progresión de la discapacidad, y los resultados de seguridad.

Resultados:

BG-12 240 mg dos veces al día (BID) reduce significativamente ARR en

comparación con el placebo (cociente de tasas: 0.529 [95% IC: 0,451-0,620]), los IFN

(0,76 [IC 95%: 0,639-0,904]), GA (0.795 [IC 95%: 0,668-0,947]), teriflunomida 7 mg

(0,769 [IC del 95%: 0,610 a 0,970] y teriflunomida 14 mg (0.775 [IC 95%: 0,614-0,979]), y

no

muestra una diferencia significativa en comparación con fingolimod. Sólo

natalizumab

fue significativamente superior a BG-12 en la reducción de ARR. BG-12

también demostró resultados favorables en los resultados de discapacidad y de

seguridad. Conclusión: Basado en la comparación indirecta, BG-12 ofrece una opción

de tratamiento oral eficaz para los pacientes con EMRR con un perfil de eficacia y

seguridad prometedor en comparación con DMTs actualmente aprobados. Limitaciones

clave

de la revisión sistemática fueron la gran heterogeneidad de los pacientes incluidos

(16)

Otras limitaciones detectadas: Esta comparación indirecta No refiere ser ajustada y

colabora el laboratorio Biogen.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

5.4.1 Guías de Práctica clínica

Documento del Grupo de Consenso de la Sociedad Española de Neurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple. (García-Merino A, et al. 2013) (18)

Resumen de recomendaciones EMRR:

— Tratamiento inicial: IFN-ˇ 1-b sc, IFN-ˇ 1-a im, IFN-ˇ 1-a sc y AG.

— Casos de inicio agresivo: fingolimod o natalizumab.

— Ineficacia de tratamiento inicial: fingolimod, natalizumab, mitoxantrona (usada

raramente en la actualidad).

Agencia canadiense de evaluación de medicamentos y tecnologías (CADTH).

Recomendaciones de uso RRMS. Julio 2013 (26)

Se recomienda como terapia inicial IFN-beta 1a, y acetato de glatirámero. Para

pacientes no respondedores o para pacientes con contraindicaciones

demostradas para estos fármacos, se aconseja el intercambio entre ellos. Si el

paciente sigue sin responder se recomiendan los nuevos fármacos, DMF,

fingolimod y natalizumab. No se incorporan a este esquema de tratamiento

alemtuzumab y teriflunomida por no haber sido aprobado su uso en Canadá,

aunque están incluidos en el estudio de evaluación comparada de eficacia y

seguridad.

5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes

DMF ha sido evaluado por varias Agencias Europeas, entre las que destacan las

evaluaciones realizadas por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE),

el Scottish Medicines Consortium (SMC) y la Agencia de Beneficios Farmacéuticos y

Dentales Sueca (TLV). Como principales conclusiones destacar:

NICE:consideró a DMF como un tratamiento coste-efectivo frente a AG.

TLV: consideró la eficacia de DMF superior a la de AG y los INF indicados en primera

línea de tratamiento, destacando su fácil manejo y bajo riesgo de efectos adversos.

http://www.tlv.se/Upload/Beslut_2014/bes140508-tecfidera.pdf

SMC: posicionó a DMF en primera y segunda línea de tratamiento, sugiriendo que podría

utilizarse en segunda línea como alternativa a fingolimod o natalizumab.

NICE: Nacional Institute for Health and Care Excellence, en la Guía de evaluación de

Dimethyl fumarate for treating relapsing-remitting multiple sclerosis. Agosto de 2014

Recomienda DMF como tratamiento de EMRR, entendida como 2 recaídas en los dos

años anteriores, sólo si no tienen severa y rapida evolución de la enfermedad y además

el laboratorio aplica los descuentos acordados.

Comparado con interferon beta y AG, DMF es más efectivo en reducir la tasa de

recaidas e igual en evitar la progresión de la discapacidad.

(17)

Scottish Medicines Consortium (SMC). 07 April 2014

DMF es un nuevo tratamiento oral para RRMS en naïve y pacientes pretratados.

Considerado económicamente favorable.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica

6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos (7)

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10 %) en los pacientes tratados con DMF fueron rubefacción y acontecimientos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen), suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y los pacientes que presentan estas reacciones pueden experimentarlas de forma intermitente durante el tratamiento con DMF.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que dieron lugar a la interrupción del

tratamiento (incidencia > 1 %) en los pacientes tratados con DMF fueron rubefacción (3 %) y acontecimientos gastrointestinales (4 %).

En los estudios clínicos controlados con placebo y no controlados, un total de 2468 pacientes recibieron DMF con un seguimiento durante periodos de hasta 4 años y una exposición total equivalente a 3588 persona-año. Aproximadamente 1056 pacientes recibieron más de 2 años de tratamiento con DMF. La experiencia en los ensayos clínicos no controlados es consistente con la experiencia de los ensayos clínicos controlados con placebo.

Los datos proceden de los 2 ensayos clínicos pivotales con un total de 1529 pacientes tratados con DMF durante un periodo de hasta 24 meses con una exposición total de 2371 persona-año. Las frecuencias descritas en la siguiente tabla se basan en 769 pacientes tratados con 240 mg de DMF dos veces al día y 771 pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas se presentan conforme a los términos preferentes de MedDRA utilizando la clasificación de órganos del sistema MedDRA. La incidencia de las siguientes reacciones adversas se expresan según las siguientes frecuencias:

- Muy frecuentes (1/10) - Frecuentes (1/100 a <1/10)

- Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100) - Raras (1/10.000 a <1/1.000)

- Muy raras (<1/10.000) - Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas, más frecuentes en los pacientes tratados con DMF que en los pacientes tratados con placebo, se presentan en la siguiente tabla:

(18)

Rubefacción: La incidencia de rubefacción (34 % frente al 4 %) y sofocos (7 % frente al 2 %) fue mayor en los pacientes tratados con DMF que en los tratados con placebo, respectivamente. La rubefacción normalmente se describe como rubefacción o sofocos. Los acontecimientos de rubefacción suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento. La intensidad fue leve o moderada en la mayoría de los casos, en general, el 3 % de los pacientes tratados

interrumpieron el tratamiento debido a la rubefacción. La incidencia de rubefacción grave, que puede caracterizarse por eritema generalizado, exantema y/o prurito, fue menor del 1 %.

Gastrointestinales: Diarrea (14 % frente al 10 %), náuseas (12 % frente al 9 %), dolor en la parte superior del abdomen (10% frente al 6 %), dolor abdominal (9% frente al 4 %), vómitos (8 % frente al 5 %) y dispepsia (5 % frente al 3 %). Suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento. Fueron de leves a moderados en la mayoría de los pacientes. El 4 % de los pacientes tratados con DMF interrumpieron el tratamiento debido a los acontecimientos gastrointestinales. La incidencia de los acontecimientos gastrointestinales graves, entre ellos la gastroenteritis y la gastritis, se observó en un 1 %.

Transaminasas hepáticas: Se observó aumento de las transaminasas hepáticas. En la mayoría de los pacientes que presentaron un aumento, los niveles de las transaminasas hepáticas eran < 3 veces el límite superior de normalidad (LSN). La mayor incidencia de aumentos se observó sobre todo durante los primeros 6 meses de tratamiento. Menos del 1 % de los pacientes suspendieron el tratamiento debido al aumento de las transaminasas hepáticas, y el porcentaje fue similar en los pacientes tratados con DMF o con placebo.

(19)

Renales: Proteinuria, tratados con DMF (9 %) placebo (7 %). La incidencia general de acontecimientos adversos renales y urinarios fue similar en los grupos control y placebo. No se notificaron casos de insuficiencia renal grave. La proteinuria observada en los análisis de laboratorio no fue de carácter progresivo.

Hematológicas: La mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían valores de linfocitos normales antes de iniciar el tratamiento. Al recibir tratamiento con DMF, el número medio de linfocitos descendió durante el primer año, alcanzando posteriormente una meseta. Como promedio, el número de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % del valor basal. La mediana y la media de número de linfocitos permanecieron dentro de los límites de la normalidad. La

incidencia de infecciones (58 % frente al 60 %) y de infecciones graves (2 % frente al 2 %) fue similar en los pacientes tratados con placebo o con DMF. No se observó un aumento de la incidencia de infecciones y de infecciones graves en los pacientes con un número de linfocitos < 0,8 x 109/l o < 0,5 x 109/l. Se observó un aumento transitorio en el número de eosinófilos durante los dos primeros meses de tratamiento.

6.2 Ensayos Clínicos comparativos.

No se han realizado estudios cuyo objetivo principal sea una variable de seguridad.

6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad

Lexicom: “Dimethyl fumarate: Patient drug information”. Access Lexicomp Online here. consultado Junio 2015

Special Alerts:

Dimethyl Fumarate Associated with Risk of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy February 2015

Biogen Idec Canadá, en colaboración con Health Canada, está informando a los servicios sanitarios de nueva e importante información de seguridad sobre el riesgo potencial de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) con dimetilfumarato. Un caso fatal de PML se ha informado en un paciente que desarrolló linfopenia severa y prolongada mientras recibe dimetilfumarato. La monografía del producto se actualizará para incluir el riesgo de PML y recomendaciones adicionales sobre la monitorización de linfocitos.

Case of Rare Brain Infection PML Reported with Dimethyl Fumarate November 2014

La FDA advierte que un paciente con esclerosis múltiple que estaba siendo tratado con Tecfidera (dimetilfumarato) desarrolló una infección cerebral rara y grave llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y más tarde murió .No tomaba otros medicamentos que pueden afectar el sistema inmunológico o que están asociados con la PML. Como resultado, se añade información que describe este caso al prospecto del medicamento Tecfidera.

Los pacientes que toman Tecfidera deben comunicar a su médico si desarrollan síntomas que pueden ser indicativos de PML (por ejemplo , debilidad en un lado del cuerpo , trastornos visuales , memoria / cambios de pensamiento ). Tecfidera se debe suspender de inmediato y reevaluar. Los médicos deben vigilar el recuento de linfocitos en pacientes tratados con Tecfidera según ficha técnica aprobada.

(20)

Meta-analysis of adverse events in recent randomized clinical trials for dimethil fumarate, glatiramer acetate and teriflunomide for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. (Zagmutt FJ, et al. 2014) (27)

El objetivo del estudio fue realizar una revisión sistemática y comparación de tratamiento mixto de los AE totales en ECA de dimetilfumarato 240 mg dos veces (DMF2) o tres veces al día (DMF3), acetato de glatiramer 20 mg inyectable diaria (GA), y teriflunomida 7 mg (TERI7) o 14 mg (TERI14) al día en pacientes con EMRR. Se seleccionaron los artículos siguiendo guía Cochrane. Se utilizó una red de meta-análisis para comparar las probabilidades de que los pacientes experimenten al menos un AE con los fármacos, comparado con placebo. Los fármacos se compararon mediante la odds ratio (OR). El rango medio (mejor = 1) y la correspondiente superficie-Under-acumulativa-Ranking (Sucra) (mejor = 100%). Se incluyeron para su análisis 3.737 pacientes de tres ECA.

Resultados: Los pacientes que reciben GA mostraron los acontecimientos adversos más bajas

(DMF2 [OR = 2,67, pror = 98,7%], DMF3 [OR = 1,92, pror = 95,3%], Teri7 [OR = 2,74, pror = 95,2%], Teri14 [OR = 3,03, pror = 96,4%]), y equivalente a PB (OR = 1,60; pror = 94,3%). No se encontraron otras diferencias significativas. GA también se clasificó con los acontecimientos adversos más bajas (rango = 1,2, Sucra = 96,0%), mientras que DMF2 y Teri14 se clasifican más alto (rango = 4,8).

Conclusiones: EMRR pacientes tratados con AG tienen las probabilidades más bajas de

experimentar EA, mientras que los pacientes que toman DMF o teriflunomida tienen probabilidades similares y mayores, lo que sugiere que los pacientes tratados con AG pueden tener mayor calidad de vida que los pacientes con DMF o teriflunomida.

6.4 Precauciones de empleo en casos especiales (7)

Niños, adolescentes, insuficiencia renal y hepática

: No se ha estudiado la seguridad

y eficacia en estas poblaciones.

Advertencias y precauciones especiales de empleo en:

Perforaciones gastrointestinale, fístula, complicaciones en la cicatrización, hipertensión,

síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (SERP), proteinuria, tromboembolismo

arterial, tromboembolismo venoso, hemorragia (SNC), insuficiencia cardiaca congestiva

(ICC), neutropenia e infecciones, reacciones de hipersensibilidad / reacciones a la

perfusión, osteonecrosis del maxilar asociada con bifosfonatos por vía intravenosa.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino

(CHO), o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Embarazo

(21)

8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.

No procede

9. AREA DE CONCLUSIONES.

9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y

propuestas

A) Aspectos clínico-terapéuticos - Beneficio clínico comparado:

DMF comparado con placebo (Xu Z, et al. 2015) (22), es eficaz en reducir el riesgo de recaída en 2 años un 36% y la tasa anualizada de recaídas 49%, con datos de moderada calidad. Los resultados en cuanto a lesiones activas en resonancia magnética y disminución de la progresión de discapacidad son de baja calidad y necesitan ser confirmados en estudios posteriores, según se concluye del metanalisis de los ensayos clínicos.

No existen estudios comparativos directos potentes con otras alternativas de tratamiento, existe una comparación indirecta ajustada (Nixon R, et al. 2014) (24) en la que se compara con otros fármacos orales en la que se concluye que FINGOLIMOD es más eficaz que DMF: 1.67 [1,08-2,57] y Teriflunomida para reducir la probabilidad de evidencia de enfermedad en variables compuestas.

Hay una comparación indirecta no ajustada (Hutchinson M, et al. 2014) (25) de la que no se

pueden extraer resultados concluyentes, en la que DMF se compara con otros fármacos para EMRR, en la que DMF parece ser algo más eficaz que INFs, AG y TF en reducir la tasa anualizada de recaídas, no muestra diferencia significativa frente a FINGOLIMOD y es menos eficaz que NATALIZUMAB.

Seguridad:

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10 %) en los pacientes tratados con DMF fueron rubefacción y acontecimientos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen), suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y los pacientes que presentan estas reacciones pueden experimentarlas de forma intermitente durante el tratamiento con DMF. Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento (incidencia > 1 %) en los pacientes tratados con DMF fueron rubefacción (3 %) y acontecimientos gastrointestinales (4 %). (7)

Eventos adversos poco frecuentes pero que se asocian significativamente con DMF frente a placebo incluyen linfopenia y leucopenia, (RR 5,23 y RR 6,53, respectivamente). Es necesario observar a largo plazo los efectos negativos incluyendo leucoencefalopatía multifocal

progresiva (Xu Z, et al. 2015) (22)

9.2 Decisión

La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como criterio D: incluir

con recomendaciones específicas.

(22)

Primera línea:

Pacientes con inicio de EMRR moderadamente agresivo (EDSS 0-5, con al menos un

brote en el último año (criterios inclusión ensayos clínicos) y que presenten fobia a las

agujas y/o alguna contraindicación a los fármacos inyectables de 1ª línea

Segunda línea:

Cambio de tratamiento en aquellos pacientes con fracaso terapéutico en primera línea

(aparición de brotes moderadamente agresivos), intolerancia o problemas de adherencia

a los tratamientos inyectables.

9.4 Plan de seguimiento

10. BIBLIOGRAFÍA

1. Arévalo Navinés. Guía de práctica clínica sobre la atención a las personas con esclerosis múltiple [Internet]. 2012 [cited 2013 Jul 6]. Available from: http://www.gencat.cat/salut/depsan/units/aatrm/pdf/gpc_esclerosis_multiple_aiaqs2012es_co mpleta.pdf

2. Fernández et al. Multiple sclerosis prevalence in Malaga, Southern Spain estimated by the capture-recapture method. Mult Scler. 2012;18(3):372-6.

3. Ares B, Prieto JM, Lema M, Dapena D, Arias M, Noya M. prevalence of multiple sclerosis in Santiago de Compostela (Galicia, Spain). Mult scler 2007; 13: 262-4.

4. Fundación de Esclerosis Múltiple. Observatorio de Esclerosis Múltiple [Internet]. [cited 2013 Jun 7]. Available from: http://observatorioesclerosismultiple.com/esp/trabajar_con_la_em-_cuales_son_mis_derechosij/realidad_de_la_esclerosis_multiple_en_espana_necesidades_y _calidad_de_vida/detalle.html#.UbHNV-dIj6s

5. Informe del grupo GÉNESIS de la SEFH y GHEMA de la SAFH. FINGOLIMOD en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente [Internet]. 2011 Jan. Available from: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm#F

6. NDA 202992 – FDA. Ficha técnica AUDAGIO FDA [Internet]. 2012 [cited 2013 Jun 6]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202992s000lbl.pdf 7. EMA. Ficha Técnica de Tecfidera®. Disponible en:

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002601/WC500162069.pdf [Acceso: Marzo 2014].

8. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Summary of opinion1 (initial authorisation).Lemtrada (Alemtuzumab) [Internet]. 2013 [cited 2013 Aug 13]. Available from:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003718/WC500144904.pdf

9. EMA. Ficha técnica Natalizumab [Internet]. 2011 [cited 2013 Jun 11]. Available from:

Referencias

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