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Visión evolutiva en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

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Autores

Julio Ancocheaa, Marc Miravitllesb

a Servicio de Neumología, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid, España b Servicio de Neumología, Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España

Correspondencia Marc Miravitlles

Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron P. Vall d’Hebron 119-129. 08035 Barcelona, España Tel.: +34 93 274 61 07. E-mail: mmiravitlles@vhebron.net

Órgano Ofi cial de la Sociedad Española deNeumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

de Archivos de

Bronconeumología

VOLUMEN 3 · NÚMERO 6 · AÑO 2016

Avances en el tratamiento broncodilatador de la EPOC

Visión evolutiva en el tratamiento de la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (EPOC)

INTRODUCCIÓN

La EPOC es una enfermedad compleja y heterogénea, con una alta inci-dencia y una elevada morbimortalidad, pero prevenible y tratable1,2. A lo largo de los últimos años son muchos los avances que se han conseguido relacionados con esta enfermedad. Se ha caracterizado con mayor detalle la heterogeneidad de la EPOC y se han definido los diferentes estadios y el concepto de fenotipo clínico1-3. Además, se han desarrollado nuevas terapias farmacológicas, dentro de las que destacan los broncodilatadores combinados de acción prolongada, compuestos por un anticolinérgico de acción prolongada (LAMA) y un agonista beta-2 de acción prolon-gada (LABA). Asimismo, se ha evolucionado en el conocimiento dispo-nible acerca de las exacerbaciones y de cómo estas afectan a la calidad de vida y a la mortalidad de los pacientes con EPOC1. Estos avances se han ido reflejando tanto a nivel nacional, con la guía de práctica clí-nica española de la EPOC, GesEPOC2,3, como a nivel internacional, con la iniciativa Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), que recoge recomendaciones sobre la enfermedad1.

El objetivo de este artículo es realizar una revisión de la evolución de las guías clínicas de tratamiento de la EPOC a lo largo de los últimos años,

así como ofrecer una visión de cómo ha ido evolucionando el tratamien-to farmacológico de esta enfermedad. Asimismo, se responderán algunos interrogantes clínicos sobre estas cuestiones.

VISIÓN Y EVOLUCIÓN DE LAS GUÍAS DE

TRATAMIENTO DE LA EPOC

Las guías de práctica clínica tienen como objetivo caracterizar al pacien-te con EPOC y servir como herramienta para orientar al médico en el tratamiento de la enfermedad2,3. Estas guías han evolucionado mucho a lo largo de los últimos años. En 1998 se creó la iniciativa GOLD y en 2001 se publicó el primer documento de consenso que recogía la estra-tegia global para el diagnóstico, manejo y prevención de la EPOC. Entre 2001 y 2013 este informe se actualizó cada cinco años. Desde 2013 las revisiones han sido anuales, debido a la necesidad de incluir la gran cantidad de información proveniente de los numerosos ensayos clínicos y avances realizados en este periodo de tiempo. Los informes GOLD originales aportaban un enfoque de la enfermedad centrado en los da-tos espirométricos, especialmente en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). Sin embargo, las versiones más recientes

aportan una evaluación más multidimensional de la EPOC, y la versión publicada en 2011 ya incluía escalas de evaluación de síntomas

(cuestio-RESUMEN

A lo largo de los últimos años se han realizado numerosos avances relacionados con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La EPOC es una enfermedad prevalente, compleja y heterogénea. Durante las últimas dos décadas se han desarrollado numerosas guías de práctica clínica na-cionales e internana-cionales que han ido englobando y adaptando las nuevas evidencias disponibles sobre la enfermedad. En un primer momento, las guías ofrecían un tratamiento de la EPOC basado fundamentalmente en datos espirométricos; sin embargo, las versiones más actualizadas incluyen una visión mucho más multidimensional y holística de la enfermedad, centrada en el paciente y en sus síntomas. Paralelamente a la evolución de las guías de tratamiento de la EPOC, se ha producido también una evolución en el tratamiento farmacológico, con un cambio de paradigma basado principalmente en la aparición de los broncodilatadores combinados de acción prolongada. Este artículo revisa la evolución de las guías clínicas de manejo de la EPOC a lo largo de los últimos años y ofrece una visión de cómo ha ido cambiando el tratamiento farmacológico de esta enfermedad.

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nario mMRC, modified British Medical Research Council) y de calidad de vida (cuestionario CAT, COPD Assessment Test), así como información más extensiva sobre las exacerbaciones. Asimismo, la clasificación de los pacientes en estadios GOLD A-D (estadios 1-4) ha sido controvertida, pero ha supuesto un paso hacia delante al reconocer la heterogeneidad de esta enfermedad1.

En nuestro país disponemos de la guía española de la EPOC, GesEPOC2,3. La elaboración de esta guía ha involucrado a diez socie-dades científicas y a más de 150 profesionales de la EPOC. GesEPOC nació siguiendo la línea de GOLD, y supone una continuidad de las guías elaboradas por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), a las que incorpora los últimos avances sobre la enfermedad y también una adaptación de contenidos de los informes GOLD1-6. GesEPOC reconoce que la EPOC es una enfermedad he-terogénea y compleja, lo que ha supuesto un cambio en el enfoque del tratamiento de esta patología. Esta guía ha recogido el reconocimiento de los fenotipos clínicos y la clasificación de la gravedad basada en las es-calas multidimensionales BODE/BODEx, con el objetivo de identificar características clínicas tratables que permitan personalizar el tratamiento del paciente3,7-9. Asimismo, aborda conceptos controvertidos, como el fenotipo mixto EPOC-asma, la retirada de corticoides inhalados, el tra-tamiento antibiótico a largo plazo o el tratra-tamiento de la EPOC al final de la vida. Además, este documento se encuentra en continua evolución, a medida que van incorporándose las nuevas evidencias. La próxima edi-ción contará con la colaboraedi-ción de la Cochrane Library Iberoamericana y ahondará en temas como el asthma-COPD overlap syndrome (ACOS), el fenotipo mixto EPOC-asma, la estratificación, las comorbilidades, los modelos de atención integrada, el tratamiento combinado frente a la doble broncodilatación y la broncodilatación de monoterapia frente a la broncodilatación combinada.

Es importante subrayar que el público diana de GesEPOC no son sola-mente los médicos especialistas en EPOC, sino que dicha guía procura ser un documento dirigido también a los médicos no especialistas en la enfermedad: pretende reunir de una manera completa, rápida y eficiente la evidencia disponible sobre la enfermedad, de manera que el médico pueda usarla para tomar decisiones acerca de cuál es el mejor tratamien-to para el paciente con EPOC. Por ello, la guía GesEPOC ha utilizado una terminología que pretende ser práctica y aplicable a la clínica dia-ria, como, por ejemplo, los conceptos de fenotipo mixto EPOC-asma, no

agudizador o bronquitis crónica3. De hecho, la orientación práctica de la guía GesEPOC ha sido utilizada como ejemplo para la elaboración de otras guías europeas sobre la EPOC10,11. Esto también ha impulsado que, recientemente, especialistas en neumología de diferentes países eu-ropeos se hayan reunido para redactar un documento de revisión sobre las similitudes y diferencias de las guías europeas disponibles hasta la fecha12. Se ha observado, por ejemplo, que muchas de las guías europeas reconocen los diferentes tipos o fenotipos clínicos, con pacientes que responden de manera también diferente a los tratamientos. A raíz de este proyecto conjunto, se ha concluido que las guías deben incluir informa-ción tanto sobre las mediciones objetivas de la funinforma-ción pulmonar (por ejemplo, pruebas espirométricas) como sobre los resultados informados por el paciente (patient-reported outcomes). El objetivo a medio plazo es redactar documentos globales, fundados en la evidencia, que cada país pueda después adaptar a su realidad nacional12.

Dos de los aspectos clave de las ediciones más actuales de las guías son, en primer lugar, las novedades terapéuticas para el tratamiento de la EPOC, especialmente con el desarrollo de los broncodilatadores de ac-ción prolongada, y, en segundo lugar, el papel más relevante otorgado

a las exacerbaciones. La evolución del tratamiento farmacológico de la EPOC se revisará en la siguiente sección de este artículo. En cuanto a las exacerbaciones, existe una gran controversia sobre cómo definir qué es una exacerbación en la EPOC. Es obvio que el número de exacerba-ciones se ha reducido a lo largo de los años. Por ejemplo, los estudios iniciales con tiotropio reportaron un número de exacerbaciones más elevado que los estudios más recientes13-18. Esto se debe, por una parte, a un cambio en el perfil del paciente y, por otra, a que los tratamientos han mejorado. La importancia de las exacerbaciones radica en que estos pacientes son los que tienen un riesgo más alto de morbimortalidad y son los que deben ser tratados con una especial dedicación por parte del especialista.

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO DE LA EPOC

Los avances en el conocimiento de la EPOC han ido acompañados de una evolución en el tratamiento farmacológico de la enfermedad. En un primer momento, se desarrollaron los broncodilatadores de acción corta, como el bromuro de ipratropio o el salbutamol19,20. Los bronco-dilatadores de acción corta implicaban una administración frecuente y problemas de adherencia. Unos años después, aparecieron los bronco-dilatadores combinados, constituidos por un anticolinérgico de acción corta (SAMA) y un agonista beta-2 de acción corta (SABA)21. Más re-cientemente, se han desarrollado los broncodilatadores de acción larga, LAMA y LABA, primero en monoterapia y, en los últimos años, tam-bién en combinación.

La utilización de los corticoides inhalados para el tratamiento de la EPOC también ha cambiado a lo largo de las últimas décadas. En general, se reconoce que se ha realizado un uso excesivo de los corticoides inhalados en el tratamiento de esta enfermedad, lo cual se debe a varias razones. En primer lugar, la confusión existente entre las respuestas inflamatorias del asma y la EPOC y los resultados positivos que se habían obtenido tratando el asma con corticoides inhalados hicieron pensar que el uso de los mismos también podría ser beneficioso en la EPOC, a pesar de las diferencias fisiopatológicas entre ambas enfermedades. Además, no exis-tía ningún otro fármaco antinflamatorio disponible para el tratamiento de la EPOC. Por otro lado, en los estudios realizados usando corticoides inhalados en EPOC, estos casi siempre se han combinado con agonistas beta-2, y existe información limitada sobre el uso aislado de corticoides inhalados para el tratamiento de esta enfermedad22. En una amplia ma-yoría de los estudios que utilizaban corticoides inhalados + LABA para el tratamiento de la EPOC se vio que los pacientes mejoraban y se atribuyó gran parte de dicha mejoría a los corticoides inhalados; sin embargo, es muy probable que una gran parte de la misma fuera atribuible a la acción del LABA, puesto que sí que hay datos que demuestran que los LABA por sí solos producen una mejoría en pacientes con EPOC. Asimismo, muchos de esos estudios interpretaron los datos en función del prome-dio de la mejoría de la población, y no de la individual de cada paciente. La importancia de esto radica en que el promedio de una mejoría no puede aplicarse a la práctica clínica diaria, ya que lo que interesa en esta es la respuesta individual de cada paciente. Como consecuencia, se originó el concepto de paciente “respondedor”, que permite identificar de manera más exacta a aquellos individuos que realmente responden al tratamiento. Además, hay ensayos clínicos que han demostrado que el uso generalizado de corticoides inhalados en EPOC no siempre es tan beneficioso como se pensaba en un principio23,24.

Uno de los cambios de paradigma más importantes dentro del trata-miento de la EPOC ha sido la aparición de los LAMA, especialmente del

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tiotropio. El tiotropio es el único LAMA que tiene evidencia científica de eficacia y seguridad a largo plazo, más allá de un año de seguimiento, con disminución de las exacerbaciones y de la mortalidad16-18. Hay más de 176 ensayos clínicos y más de 30 millones de pacientes tratados con esta medicación. Existen evidencias suficientes de que el tiotropio mejora la función pulmonar, la capacidad inspiratoria, los síntomas en reposo y con ejercicio, la calidad de vida y, sobre todo, las exacerbaciones16-18,25-27. El estudio UPLIFT mostró que el tiotropio reducía las exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida, además de mantener la broncodilatación a lo largo de varios años16-18. El estudio POET demostró que el tiotropio era superior al LABA salmeterol en la prevención de las exacerbaciones25. De manera similar, el tiotropio también proporcionó mayor protección frente a las exacerbaciones que el LABA indacaterol28.

De manera similar a la evolución de los LAMA, los LABA también han ido avanzando. Olodaterol es un LABA que se sustenta en diez estudios de fase III, con más de 4.000 pacientes tratados29. Olodaterol tiene un inicio de acción rápido, y cuando se añade al tiotropio potencia la me-joría en la función pulmonar, la calidad de vida y la reducción de la dis-nea. Por tanto, la combinación tiotropio + olodaterol ofrece una nueva perspectiva en el tratamiento de la EPOC. Los efectos beneficiosos de esta doble broncodilatación de larga acción ya se han demostrado en los estudios pivotales, que incluyeron a más de 5.000 pacientes30,31. Además, este broncodilatador combinado continúa estudiándose dentro de los diferentes ensayos clínicos que componen el programa de desarrollo clí-nico TOviTO®, los cuales aportarán más datos a lo largo de los próximos dos o tres años32,33.

INTERROGANTES CLÍNICOS

¿Cuáles son los avances más importantes que se han

produci-do en el conocimiento de la EPOC?

Fundamentalmente, han existido tres avances muy importantes:

1. Se ha identificado que la EPOC es una enfermedad compleja y he-terogénea.

2. Se ha pasado de una visión pesimista y negativa sobre las posibilida-des de tratamiento y el pronóstico de esta enfermedad a una visión mucho más optimista. Ahora sabemos que esta enfermedad no es solo prevenible, sino que tenemos tratamientos mucho más eficaces. 3. Asimismo, se ha pasado a disponer de una base importante de evi-dencia gracias a los avances en la investigación y a los grandes ensayos clínicos que se han realizado a lo largo de los últimos 10-15 años.

¿Qué ha aportado el estudio UPLIFT a la EPOC?

El estudio UPLIFT ha aportado información muy valiosa16-18. Es el es-tudio de referencia que demuestra la eficacia y seguridad a largo plazo (4 años) del tiotropio, que actualmente es el broncodilatador LAMA por excelencia. Aunque sabemos que es difícil llegar a diagnosticar y tratar a pacientes en fases tempranas de la enfermedad, el estudio UPLIFT demostró la eficacia del tiotropio en pacientes en estadio moderado (GOLD 2). Por último, aunque en este estudio el tiotropio no frenó la progresión de la enfermedad, sí que confirmó tener un efecto positivo sobre la supervivencia16-18.

¿Cuál ha sido la principal aportación del tiotropio al

trata-miento de la EPOC?

El tiotropio fue el primer broncodilatador de acción prolongada que se administró una vez al día. Además, demostró mejorar la función pul-monar por encima de las medicaciones que se habían utilizado ante-riormente. Con los datos provenientes de los grandes ensayos clínicos, como el estudio UPLIFT, se vio que esa mejoría en la función pulmonar iba asociada a una reducción en las exacerbaciones y a una mejoría en la calidad de vida16-18. Anteriormente, estas mejorías habrían sido impen-sables en la EPOC, pero a raíz de tener disponibles medicaciones como el tiotropio, se ha visto que es una enfermedad tratable y en la que se pueden conseguir mejorías sustanciales.

¿Nos encontramos ante un inicio de cambios en el paradigma

del tratamiento de la EPOC con las nuevas terapias de

com-binación LAMA + LABA y, en concreto, con el

broncodilata-dor combinado de tiotropio + olodaterol?

Sí, nos encontramos ante una época de cambios en el tratamiento de la EPOC. Así como el tiotropio marcó una nueva era en su tratamien-to, la doble broncodilatación marcará otro cambio de paradigma en el tratamiento de esta enfermedad. Principalmente, este cambio consistirá en que se va a intentar conseguir la máxima broncodilatación en cada paciente. Se ha demostrado que consiguiendo una broncodilatación óp-tima se logra mejorar también otros parámetros de la enfermedad. Por tanto, no podemos conformarnos con una broncodilatación subóptima. Tradicionalmente, el tratamiento se realizaba de forma escalonada, apor-tando inicialmente un fármaco para alivio de los síntomas, sin llegar a indicar un segundo broncodilatador hasta no percibir una persistencia de los síntomas clínicos en el paciente. Así, el paciente podía encontrarse durante largos períodos con un tratamiento subóptimo, de forma que se le privaba de los potenciales beneficios de un tratamiento óptimo. Un aspecto que apoya este enfoque es que actualmente existen bronco-dilatadores combinados que son seguros y eficaces. Combinar LAMA + LABA, como en el caso de tiotropio + olodaterol, no aumenta los efectos adversos y, en cambio, potencia los efectos beneficiosos. Con una medicación que presenta estas características, hay una menor necesidad de hacer un tratamiento escalonado. Se puede pasar de ese abordaje esca-lonado a intentar obtener una broncodilatación máxima u óptima desde el principio para la mayoría de los pacientes. Dentro de este cambio de paradigma, también se plantearán cuestiones como el tratamiento de pacientes en estadios iniciales de la EPOC o la aplicación de evidencias recientes que apoyan la elección del tratamiento con LAMA + LABA frente a LABA + corticoides inhalados en la prevención de exacerbacio-nes en determinados subgrupos de pacientes.

¿Cuándo se debe administrar el broncodilatador combinado

tiotropio + olodaterol? ¿Debe administrarse en pacientes en

fase temprana?

En el estudio UPLIFT el tiotropio demostró que era especialmente efi-caz en los pacientes en estadio GOLD 2, al reducir la tasa de declive del FEV1 posbroncodilatación y el número y riesgo de exacerbaciones y

aumentar la función pulmonar y la calidad de vida17. Cuando se compa-ra la combinación de tiotropio + olodaterol frente a la monotecompa-rapia de tiotropio en pacientes GOLD 2, el tratamiento combinado se asoció de manera significativa a un declive menor del FEV1 posbroncodilatación

y a una reducción de la disnea en un 43%. Los resultados del estudio UPLIFT sugieren que se debe instaurar tratamiento para aquellos pa-cientes sintomáticos en el estadio GOLD 217.

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¿Cambiará la nueva guía GesEPOC la práctica clínica y el

tratamiento de los pacientes de EPOC?

El objetivo de guías clínicas como GesEPOC es, efectivamente, intentar racionalizar la práctica clínica y el tratamiento de la enfermedad6. Re-conocemos que conseguir esto no es fácil y que la implementación de las guías en la práctica diaria es un proceso que lleva tiempo y esfuerzo. Sin embargo, una encuesta reciente ha mostrado que casi la mitad de las historias clínicas de los hospitales españoles ya incluyen la determinación de los fenotipos de la EPOC. Esto indica que la información incluida en GesEPOC va asumiéndose en la práctica diaria. En nuestra opinión, este es el primer paso para conseguir un tratamiento más personalizado de la EPOC. GesEPOC tiene como objetivo principal poder resumir la in-formación más relevante sobre la enfermedad de manera que permita al médico poder enfocar el tratamiento de manera personalizada para cada paciente, elegir las mejores medicaciones para cada caso y, así, minimizar el riesgo de efectos adversos.

¿Son cambiantes los fenotipos en el tiempo?

Los fenotipos suelen ser estables, pero en ocasiones existe la posibilidad de que cambien, bien de manera espontánea, bien como consecuencia del tratamiento. De hecho, en ocasiones hay interés en que el fenotipo varíe y este es uno de los objetivos del tratamiento, como en el caso del fenotipo agudizador. En este ejemplo, el fenotipo realmente no ha cambiado, pero puede ser modificado por la acción del tratamiento que mejora la prevención de la agudización.

¿Cuál es su opinión sobre la hospitalización domiciliaria de

los pacientes con EPOC?

La hospitalización domiciliaria es un área en creciente expansión. Por ejemplo, en algunos centros existen programas de alta precoz. Se ha ob-servado que los pacientes con EPOC que ingresan en el hospital tienen una estancia media de siete días, pero hay algunos que cumplen una serie de criterios y pueden ser dados de alta entre 24 y 72 horas tras el ingreso. Estos individuos pueden ser candidatos a recibir un alta precoz, y el resto de los días de seguimiento que sean necesarios se pueden realizar a domicilio, lo que garantiza la continuidad asistencial.

Es clave recordar que las hospitalizaciones asociadas a la EPOC no dejan de suponer un fracaso del tratamiento de la enfermedad. Dentro de los costes directos asociados a la EPOC, la mayor parte son los asociados a las hospitalizaciones. Por tanto, lo ideal es intentar minimizar las exacer-baciones graves, que son las que habitualmente conducen a la hospita-lización del paciente. Para ello existen tratamientos farmacológicos, así como otro tipo de estrategias que pueden implementarse. Por ejemplo, en la Comunidad de Madrid existe el programa PROMETE, proyecto de telemonitorización domiciliaria para enfermos con EPOC grave que se utiliza actualmente en este sentido. El objetivo de este programa es detectar precozmente una posible exacerbación, actuar rápidamente para intentar abortar el curso evolutivo de la misma e intentar evitar así el ingreso hospitalario.

¿Se llegará realmente a definir, al igual que en el asma, el

concepto de control en la EPOC?

Sí, el objetivo es llegar a definir también el concepto de control en la EPOC. El término control se usa en la clínica diaria, pero lo que ahora necesitamos es poder darle una forma más concreta y cuantificarlo con criterios objetivos que puedan ser usados por todos. Así, podremos

con-vertir el concepto de control en un concepto útil que pueda traducirse en actuaciones clínicas concretas. Se está trabajando para conseguir este objetivo y es probable que pronto se pueda desarrollar una propuesta ba-sada en la evidencia sobre cómo poder evaluar el control en los pacientes con EPOC.

¿Sería recomendable retirar los corticoides inhalados en

pa-cientes con EPOC grave con prueba broncodilatadora

positi-va si se vuelve negatipositi-va con el tiempo?

En principio, un paciente con EPOC grave no es el candidato ideal para retirar los corticoides inhalados. Sería mejor iniciar la retirada de corti-coides inhalados en pacientes leves o moderados estables que estén tra-tados de forma inadecuada con corticoides inhalados. En estos casos, la retirada de corticoides inhalados se puede realizar con seguridad siempre que no cumplan criterios de fenotipo mixto asma-EPOC y se sustituyan por doble broncodilatación.

Si hay tantos tratamientos para la EPOC, ¿por qué sigue

sien-do la tercera causa de muerte?

El tabaquismo es una enfermedad adictiva, crónica y recurrente. En Es-paña, el 80% de los casos de EPOC están íntimamente ligados al con-sumo de tabaco. Además, existen comorbilidades asociadas a la propia EPOC, al envejecimiento y al tabaquismo. En general, el paciente con EPOC que ingresa en el hospital tiene una media de tres a cuatro comor-bilidades al año. Por ello, los pacientes con EPOC son pacientes com-plejos, que en ocasiones mueren a consecuencia de la EPOC pero que en otras lo hacen a causa de sus otras comorbilidades asociadas al taba-quismo y a la edad. Es importante mencionar que, aunque la mortalidad asociada a la EPOC aún es alta, los datos de los últimos años indican que la mortalidad por esta enfermedad está disminuyendo gradualmente.

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