Josefina Cruz HUC. Tenerife Coordinadora comité de sarcomas

(1)

Josefina Cruz

HUC. Tenerife

(2)

LIPOSARCOMAS

15%

1. WHO 2013

2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Soft Tissue Sarcoma; Version 1.2015 3. Taylor BS. Advances in sarcoma genomics and new therapeutic targets. Nat Rev Cancer. 2011 Jul 14;11(8):541-5

(3)

(4)

The most common subtype of LPS is well-differentiated

1,2,3,4

Unlike well-differentiated LPS, dedifferentiated LPS is associated with 15–20% risk of distant

metastasis and ~30% 5-year survival rate

1

Between 25% to 40% of patients with well-differentiated ADI will ultimately manifest dedifferentiated

histology at recurrence

LPS subtype

Frequency

Progression

Atypical lipomatous/well-differentiated

40–45%

Locally aggressive*

Dedifferentiated

10%

Progressive, high-grade

Myxoid

15–20%

Low- to high-grade

Pleomorphic

5%

High-grade

Histopathologic specimens showing typical

appearance of subtypes of atypical

lipomatous tumor (A1–4), dedifferentiated

(B), spectrum of myxoid (C1–3), and

pleomorphic (D)

LIPOSARCOMAS

4

1. Guan et al 2015

2. WHO 2013 3.4. Banerjee et al 2013;Singer et al 2011.

*References cited indicate that this tumor“shows no potential for metastasis”; however, per team review the tumor“does rarely metastasize”

(5)

LIPOSARCOMA BIEN DIFERENCIADO O

LIPOSARCOMA ATIPICO

• 4 subtipos

– Lipoma like

– Escleroso

– Inflamatorio

– Células fusiformes

• Biología molecular

– MDM2 fish + DD con el

lipoma benigno

• Tto: Cirugía amplia

– Rt ocasional

(6)

(7)

MDM2 FISH +

TTO enfermedad localizada

Cirugía en bloque en retroperitoneo

Tto adyuvante No hay datos

(8)

LIPOSARCOMA MIXOIDE

• Aparece con más frecuencia en adultos

jóvenes

• Puede ser multifocal sincrónica y/o

metacrónicamente

• Metastatiza frecuentemente en áreas

extrapulmonares

• Tumor de bajo grado. Se considera de

alto grado si presenta > 5% de células

redondas

o Sarcoma con traslocación

específica 95% presenta t(12;16)

(p13;p11) : FUS-DDIT3

o 5% t(12;22) (q13;q12):

EWSR1-DDIT3

• Tto: cirugía amplia

• Bajo grado RT puede reducir

volumen

• Alto grado papel quimioterapia

sistémica

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

TRATAMIENTO EN ENFERMEDAD

(14)

CIRUGIA : TTO PRINCIPAL

Retroperitoneo:

• Liposarcoma bien

diferenciado

• Liposarcoma

desdiferenciado

• Liposarcoma pleomórfico

Extremidades y tronco

• Liposarcoma mixoide

• Liposarcoma

desdiferenciado con areas

de alto grado

• Liposarcoma pleomórfico

• Liposarcoma bien

diferenciado

QUIMIOTERAPIA

ADYUVANTE Y/O

RADIOTERAPIA EN

INVESTIGACIÓN…

GRADO III, PROFUNDOS,

> 5 CM: RT

+/-QUIMIOTERAPIA NEO /

ADYUVANTE?

(15)

(16)

(17)

(18)

(19)

(20)

(21)

(22)

(23)

(24)

Estudios GEIS

• TRASTS fase 2

– 2 cohortes

• Liposarcoma mixoide localizado > 5 cm profundo

– RT + trabectedina x 3 ciclos a dosis 1.5 mg/m2

– Cirugía posterior

(25)

MOTIVO DE CONSULTA:

Mujer de 31 años, gestante de 24 semanas, acude a consultas de OM por

tumoración en región posterior de muslo izquierdo.

ECOGRAFÍA 5.2.15: masa en compartimento muscular posterolateral externo de

muslo izqdo

de 7’8 x 7’1 x 18’7 cm. Predominio sólido, mínimas áreas quísticas y

moderada vascularización arterial y venosa. Impresiona de lesión sarcomatosa.

(26)

• RMN 16.2.15: Gran tumoración de partes blandas, polilobulada, bordes

bien delimitados y con cápsula periférica, de 17 cm, con captación intensa y

heterogénea del contraste, más prominente en región inferoposterior,

(27)

AP 18.02.15 (TRUCUT) : LIPOSARCOMA MIXOIDE: Grado: 2 (OMS)

; Ki67: 1-2%, positividad débil y focal para S-100.

CITOGENÉTICA 18.2.15: se observa reordenamiento del gen CHOP (12q13)

Evaluación resultados en Comité: se acuerda biopsia de la zona inferior (captación más intensa de contraste, posible zona de alto grado)

AP 24.2.15 (TRUCUT): LIPOSARCOMA MIXOIDE CON ZONAS DE

TRANSICIÓN A CÉLULAS REDONDAS. Grado: 2 (OMS); P53 -, Ki67: 10% . Reordenamiento del gen CHOP.

TTO

• Esquema: Trabectedina infusión 24 horas seguida de RT 1h tras infusión durante, 45 Gy, 25 fracciones. Trabectedina c/3 semanas, 3 ciclos. Dosis máxima 2.6mg/ciclo.

– 3ª Paciente incluida dentro del Fase I a dosis de 1’3mg/m2

• Disminución significativa de tamaño: pasa de 17 a 13 cm e incremento de la difusión.

Cirugía:

26/jun/2015 resección en bloque en cara

posterior de muslo izdo

AP:liposarcoma mixoide de 9 x 3.7 x 3 cm .

Componente tumoral a 0.1mm de la superficie.

Porcentaje de tumor viable 5%

(28)

TRATAMIENTO SISTEMICO DE LOS

LIPOSARCOMAS AVANZADOS

(29)

(30)

Página 30

Siglo XXI en el tto de sarcoma:

Drogas seleccionadas para

subtipos seleccionados

2000

Todos los sarcomas



Doxorubicina



Ifosfamida



DTIC

2018

◼

_Trabectedina

_{, Gem/Tax}

◼

_GIST:

_{Imatinib, sunitinib}

_,

_regorafenib,

masitinib?

◼

_LPS:

_{Dox, Trabectedina}

_{(MRCL++ )}

_ERIBULINA

◼

LMS:

Dox, Trabectedina

GemTax

◼

_EWS:

_A,I,C,V,Ac

_{, Topo I inh., IGF1R}

◼

A/E RMS: Topo I inhibidores

◼

_{ESS : Inhibidores Aromatasa}

◼

_{Todos?: mTOR}

◼

Todos menos LPS: VEGFR TKI

Pazopanib

◼

_{Angio: Dox, Paclitaxel, GemTax}

◼

DFSP:

Imatinib

◼

_{PVNS: Sorafenib}

◼

_{Tumores Desmoides: Imatinib}

(31)

DIFERENCIAS POR

SUBTIPOS???

(32)

PRIMERA LINEA

ADRIAMICINA

ADRIAMICINA –OLARATUMAB

(33)

a_{During Cycles 5-8, patients receiving doxorubicin could receive dexrazoxane, at the investigator’s discretion}

Primary endpoint: Progression-free survival (PFS) (predefined statistical significance: 2-sided alpha=0.2)

Secondary endpoints: Overall survival (OS), objective response rate, PFS, safety and pharmacokinetics

Biomarker: PDGFR

α (IHC) and related ligands

R A N D O M I Z E

Olaratumab

monotherapy until

progression

Olaratumab 15 mg/kg D1,8

+

Doxorubicin 75 mg/m

2

_D1

 8 cycles (21 days)

a

Optional

olaratumab

monotherapy after

progression

Doxorubicin 75 mg/m

2

_D1

 8 cycles (21 days)

• Same entry criteria as Phase 1b

• Stratification:

• PDGFRα (IHC)

• Lines of prior treatment

• ECOG PS

• Histology (leiomyosarcoma,

synovial sarcoma, other)

Phase 2 (N=133)

An Open-label, Multicenter, Phase 1b/2 Trial –

Study Design for Phase 2 Portion

(34)

Histological Type

(1 of 2)

a_{The following 8 subtypes were prespecified in the original study case report form: angiosarcoma, fibrosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma,}

neurofibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma (MFH), synovial sarcoma, and other. MFH was subsequently included into the undifferentiated pleomorphic sarcoma category to align with the most recent WHO soft tissue sarcoma classification

b_{Other subtypes were entered into the case report form as free text fields; therefore, some histologies were consolidated} Tap WD et al. Lancet 2016;388:488-97

Histological type,

a

_{n (%)}

Olara + Dox

(N=66)

Dox

(N=67)

Leiomyosarcoma

24 (36)

27 (40)

Undifferentiated pleomorphic sarcoma

10 (15)

14 (21)

Liposarcoma

8 (12)

15 (22)

Angiosarcoma

4 (6)

3 (5)

Synovial sarcoma

1 (2)

2 (3)

Neurofibrosarcoma

1 (2)

0 Fibrosarcoma

1 (2)

0 Other

b

_{17 (26)}

_{6 (9)}

(35)

INVESTIGATOR

assessment Olara + Dox Dox

Patients/Events 66/55 67/48 Median, months (95% CI) 6.6 (4.1, 8.3) 4.1 (2.8, 5.4) HR (95% CI) 0.67 (0.44, 1.02) Stratified p-value .0615 Number at Risk Dox Olara + Dox 66 50 39 29 21 38 13 67 28 7 11 3 15 6 3 7 2 7 4 1 2 2 1 1 1 0 1 0 1 0 0 0 INDEPENDENT

assessmenta _{Olara + Dox} _Dox

Patients/Events 66/37 67/34 Median, months (95% CI) 8.2 (5.5, 9.8) 4.4 (3.1, 7.4) HR (95% CI) 0.67 (0.40, 1.12) Stratified p-value .1208

Progression-free Survival for Olaratumab + Doxorubicin vs.

Doxorubicin Alone (ITT Population)

Tap WD et al. Lancet 2016;388:488-97

Olara + Dox Dox

(36)

Number at Risk 62 57 66 60 52 61 46 67 51 43 50 43 51 47 41 34 28 37 32 23 39 41 19 21 33 19 29 13 32 15 26 13 16 10 16 7 15 6 8 6 3 5 3 3 1 2 1 1 0 0 INVESTIGATOR

assessment Olara + Dox Dox

Patients/Events 66/39 67/52 Median, months (95% CI) 26.5 (20.9, 31.7) 14.7 (9.2, 17.1) HR (95% CI) 0.46 (0.30, 0.71) Stratified p-value .0003

Overall Survival for Olaratumab + Doxorubicin

versus Doxorubicin Alone (ITT Population)

Tap WD et al. Lancet 2016;388:488-97

Dox

Olara + Dox

Olara + Dox Dox

(37)

SEGUNDA LINEA

TRABECTEDINA

PAZOPANIB

ERIBULINA

(38)

TRABECTEDINA

• TODOS L SARCOMAS

• PRINCIPALMENTE ACTIVIDAD EL

LIPOSARCOMA MIXOIDE

• ENSAYOS EN MARCHA POR HISTIOTIPO

MIXOIDE LOCALIZADO

– GEIS 25

– TRAST

(39)

(40)

PAZOPANIB

• Desechado tras el fase 3

• Geis 30 2 cohortes:

– A lipo bien dif/desdif

– B lipo mixoides

(41)

ERIBULINA

• Aprobado tras fallo a antraciclinas en

liposarcomas exclusivamente!!

(42)

Study 309: Study Design and

Objectives

Primary endpoint

•Overall survival (OS)

Selected secondary endpoints

•Progression-free survival (PFS) •Progression-free rate at 12 weeks (PFR_12wks)†

•Safety & tolerability (AE

assessments based on CTCAE 4.022₎

•Selected exploratory endpoints •Objective response rate (ORR; CR or PR)

•Health-related quality of life

Dacarbazine*

850, 1000, or 1200 mg/m2_IV

Day 1 every 21 days

n=224

Eribulin

1.23 mg/m2 _IV

Days 1 and 8 every 21 days

n=228

1:1

*Dacarbazine starting dose selected by the local investigator at study initiation; †PFR12wks, proportion of patients who were

still alive without disease progression at 12 weeks from randomization.

CR, complete response; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; IV, intravenous; OS, overall survival; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

Select eligibility criteria •LMS or ADI of high or intermediate grade •≥2 prior regimens for advanced disease •Measurable disease (RECIST v1.1)1

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Schöffski P, et al. Presented at ASCO 2015 Annual Meeting, Chicago IL, June 3-7, 2015:abstr LBA10502 Schöffski P, et al. Lancet. 2016 Apr 16;387(10028):1629-37

N=452

Stratification

• Geographical Region • Histology

(43)

Study 309: Key Patient Characteristics

Subgroup

Eribulin (n=228)

n (%)

Dacarbazine (n=224)

n (%)

Histology

ADI

LMS

Other

75 (32.9)

152 (66.7)

1 (0.4)

78 (34.8)

145 (64.7)

1 (0.4)

ADI histological subtype

Dedifferentiated

Myxoid/round cell

Pleomorphic

32 (14.0)

30 (13.2)

13 (5.7)

37 (16.5)

26 (11.6)

15 (6.7)

LMS primary site

Uterine

Nonuterine

67 (29.4)

85 (37.3)

62 (27.7)

83 (37.1)

Tumor grade

High

Intermediate

Not done

150 (65.8)

77 (33.8)

1 (0.4)

152 (67.9)

69 (30.8)

3 (1.3)

Number of prior

regimens for advanced

disease

0

1

2 >2

1 (0.4)

15 (6.6)

116 (50.9)

96 (42.1)

1 (0.4)

14 (6.3)

98 (43.8)

111 (49.6)

1. Schöffski P, et al. Presented at ASCO 2015 Annual Meeting, Chicago IL, June 3-7, 2015:abstr LBA10502 2. Schöffski P, et al. Lancet. 2016 Apr 16;387(10028):1629-37

(44)

Eribulin Dacarbazine

Median (months) 2.9 1.7

HR (95% CI) 0.52 (0.346–0.784) P-value 0.0015

CI, confidence interval; HR, hazard ratio.

Chawla SP, et al. Presented at CTOS 2015 Annual Meeting, Salt Lake City, UT, November 4-7, 2015

1.2 month improvement in median OS with eribulin

(45)

Study 309 (LPS): Liposarcoma Overall Survival

In Liposarcoma population,

7.2 month improvement in median OS with eribulin

Chawla SP, et al. Presented at CTOS 2015 Annual Meeting, Salt Lake City, UT, November 4-7, 2015

Eribulin Dacarbazine

Median (months) 15.6 8.4

HR (95% CI) 0.511 (0.346–0.753) P-value 0.0006

CI, confidence interval; HR, hazard ratio.

(46)

Study 309 (LPS): OS by Liposarcoma

Histology

*For the Myxoid/round cell subtype, unity is included in the CI.

(47)

• 1 de febrero de 2016 se

interviene objetivando gran

masa dependiendo del

mesosigma sin afectar a los

vasos .. Se reseca

– AP: liposarcoma desdiferenciado

intraabdominal G III de 24 x 21

cm que pesa 3.36 kg..márgenes

no claros con zonas sin

pseudocápsula…

• Es vista en oncología el 29 de

febrero de 2016

– Estudio de extensión con TC y

RMN no queda claro si hay enf

residual o no…

– Se decide QT epi ifos x 3 ciclos

adyuvante??? Fin abril 2016 Y

posteriormente ver de nuevo

con imagen.. Que demuestran

NEE.. Se continua seguimiento…

(48)

Recidiva

• Julio de 2017 2 lesiones de 19

y 8 mm sugestivas de

implantes

– Han pasado 15 m desde fin

tto..

– Se decide intento de rescate

quirúrgico

• 21/8/17 se opera y se

encuentran 5 nódulos que se

extirpan

– 2 son liposarcoma

desdiferenciado

– 3 liposarcoma bien diferenciado

(49)

Primera Línea

• Nuevo TC en octubre

2017

– 2 nuevos nódulos

peritoneales

• Se decide tto con QT y

se acaba de aprobar

olaratumab… decidimos

adriamicina olaratumab

x3 ciclos y evaluar

inciando en noviembre

hasta enero de 2018

– TC : aparición de nuevo

implante y crecimiento

del mayor previo..

(50)

Segunda Línea

• Se decide iniciar

eribulina desde

enero a marzo x 3

ciclos con

tolerancia

excelente

• TC MARZO

– Enfermedad

estable

• TC junio tras 7

ciclos…

– EE sigue…

• Mantenemos tto…

(51)

(52)

(53)

(54)

(55)

(56)

“ENSAYO FASE II MULTICÉNTRICO DE PALBOCICLIB EN

SEGUNDA LÍNEA DE SARCOMAS AVANZADOS CON

SOBREEXPRESIÓN CDK4”

Nº EudraCT: 2016-004039-19

Promotor: Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)

Sobreexpresión de CDK4 (expresión de mRNA) y una expresión

baja o normal de p16 (expresión de mRNA) medidas en muestras

(57)

(58)

Of the 40 patients with soft

tissue sarcoma, 7 (18%)

patients had an objective

response, which included 4

of 10 patients with

undifferentiated

pleomorphic sarcoma, 2 of

10 with liposarcoma, and 1

of 10 with synovial

sarcoma.

PDL-1 + only 3: all undiff

pleomorphic sarcoma: 1 CR

and 1 PR

(59)

Conclusiones

• Los liposarcomas son uno de los subtipos de SPB con diferentes ”

histiotipos “que le confieren distinto comportamiento con

diferencias biológicas específicas…

• La cirugía es el tto principal en la enfermedad localizada.. Siendo

la adyuvancia con QT un tto que hay que individualizar.. Aunque

en liposarcoma mixoide trabectedina puede tener un papel similar

a la epi-ifos.. Con menor toxicidad. Pend de confirmación

• En enfermedad avanzada adriamicina olaratumab es la primera

línea. En 2º líneas eribulina, trabectedina , ifosfamida altas dosis..

No tenemos forma de saber cuál va mejor antes que el otro..

• Fututo: inhibidores MDM-2, inhibidores de ciclinas, selinexor..

Inmunoterapia.. En investigación

(60)