DOCTOR, SOY INCOMPATIBLE CON MI PAREJA? SISTEMA KIR Y HLA.

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DOCTOR, ¿SOY INCOMPATIBLE CON MI

PAREJA? SISTEMA KIR Y HLA.

Dr. A. Pacheco Castro

IVI Madrid, Avenida del Talgo 68, 28023 Madrid

1. INTRODUCCIÓN: PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN LA CONSECUCIÓN DE GESTACIÓN.

Uno de los puntos claves en la obtención de una gestación es la implantación del embrión. En este complejo proceso, en el que toman contacto células maternas y embrionarias, cumple un papel determinante el sistema inmune. Durante años se ha pensado que el sistema inmune materno quedaba inhibido, especialmente en el primer trimestre, para poder aceptar al embrión semi alogénico y no generar un rechazo; al mismo tiempo, la placenta cumplía, desde el punto de vista inmunológico, una función pasiva de evasión del sistema inmune materno, basado en la eliminación de moléculas que pudiesen ser detectadas por los leucocitos maternos. Pero cada vez está más demostrado que en realidad se produce un potente mecanismo de regulación (o podríamos decir adaptación) específico, ejercidos tanto por el propio sistema inmune materno, como por las células del trofoblasto (Arck P y cols 2013). Esta regulación/adaptación, en la que en muchos casos se activan mecanismos específicos y en otros se modulan o cambian las características inmunológicas de la mujer, permite la implantación del embrión y el correcto desarrollo del embarazo.

Dentro de los mecanismos inmunológicos que se activan o se modulan durante la implantación podemos citar:

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- Función de células NK uterinas e interacción de moléculas HLA-C del trofoblasto con receptores KIR de células NK maternas (Hiby SE y cols 2004) - Función de células T reguladoras

- Ausencia de expresión en superficie de HLA-A y HLA-C en células del trofoblasto placentario

- Modulación inmunológica mediante HLA-G

-Producción de IgG asimétrico por parte del trofoblasto (Gu y cols 2015)

Cuando alguno o varios de estos mecanismos no se producen en las condiciones adecuadas, pueden ocasionar alteraciones inmunológicas que impidan (generando fallos de implantación) o bloqueen (generando pérdida del embarazo) el proceso de implantación adecuado.

Dentro de estos mecanismos destaca la función de las células NK uterinas y su relación con las células del trofoblasto en los estadíos iniciales de la implantación.

2. LAS CÉLULAS NK UTERINAS Y SUS RECEPTORES KIR

Las células NK están dotadas de la capacidad de inspeccionar células del propio individuo para detectar en ellas signos de infección viral, actividad tumoral, o determinados tipos de estrés celular, pero también participan en la distinción entre lo propio y lo no propio. Estas funciones las llevan a cabo mediante unos receptores de membrana, entre los que destaca la familia de receptores denominados KIR (killer immunoglubuline-like receptor), que actúan como sensores, capaces de recibir señales al unirse a las diferentes moléculas (ligandos) de la célula diana.

Existen diferentes moléculas KIR, aunque quedan englobadas en 2 tipos distintos de receptores: receptores activadores (denominados KIR2DS) y receptores inhibidores (denominados KIR2DL) (Hsu KC y cols 2002). Por otro lado, existen diferencias en la expresión de estas moléculas KIR en los individuos: así, en determinados individuos, denominados con “haplotipo A”,

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predominan los KIR inhibidores, mientras que en otros individuos, denominados de “haplotipo B”, aunque también tienen receptores inhibidores, predominan los KIR activadores.

A su vez, estos receptores KIR reconocen y se unen,en la célula diana, a distintos tipos de moléculas HLA de clase I, pero predominantemente a moléculas HLA-C, y además con distinta afinidad: los receptores inhibidores KIR2DL1 se unen a moléculas HLA-C de grupo 2 (HLA-C2, caracterizadas por presentar Lysina en posición 80), mientras que los KIR2DL2/3 se unen a moléculas HLA-C de grupo 1 (HLA-C1, caracterizadas por presentar Aspártico en posición 80); por otro lado, los receptores activadores KIR2DS1 se unen a moléculas HLA-C2, mientras que los KIR2DS2 se unen a moléculas HLA-C1. Existen diferentes tipos de células NK, con distinto origen y función. Desde el punto de vista reproductivo, son fundamentales las células NK uterinas, ya que constituyen la población leucocitaria predominante en el endometrio en el momento de la implantación (representando entre el 70% y el 90% de la población leucocitaria total), manteniéndose sus niveles altos durante el primer trimestre de gestación, a partir del cual sus niveles decaen progresivamente (Moffett -King A y cols 2002). Las NK uterinas juegan un papel protagonista en el proceso normal de implantación, remodelación vascular y en el control de la invasión trofoblástica. Estos procesos están mediados en parte por las interacciones HLA-C (Hiby SE y cols 2008), por lo que estas uniones KIR-HLA-C en el momento de la implantación podrían ser claves en algunos individuos, dependiendo de los receptores KIR que posea la mujer y las moléculas HLA-C que presenten las células semialogénicas del trofoblasto.

3. ¿ES NECESARIO ANALIZAR LAS MOLÉCULAS HLA-C EN LOS DONANTES?

Como se ha comentado anteriormente, el genotipo KIR materno puede ser AA (no activan KIR), AB o BB (activan KIR) (Uhrberg M y cols. 1997). Durante el embarazo, la presencia del activador de KIR2DS1 (haplotipo B) confiere protección de trastornos del embarazo (Xiong S y cols 2103), y su ausencia

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(haplotipo A) aumenta el riesgo de complicaciones en el embarazo (Wang S y cols 2014;). De hecho, se ha descrito que las gestaciones tienen un riesgo elevado de abortos recurrentes, pre-eclampsia o retraso de crecimiento intrauterino en madres homocigotas para KIR AA comparado con madres heterocigotas AB o BB (Hiby SE y cols 2004). Pero es importante destacar que la función de estos receptores KIR depende de la unión a las diferentes moléculas HLA-C, por lo que su posible efecto dependerá en buena parte de las moléculas HLA-C que presente el trofoblasto fetal. Así, Hiby y colaboradores demostraron las alteraciones en el embarazo se producían en mujeres gestantes KIR AA cuando el feto tiene más HLA-C2 que la madre y cuando el alelo fetal HLA-C2 es de origen paterno (Hiby SE y cols 2008). A la vista de estos resultados, en el caso de que la mujer presente unos receptores KIR AA y necesite un donante de esperma para realizar el tratamiento, podría ser recomendable la utilización de un donante de semen que fuese HLA-C1, especialmente con casos previos de fallos de implantación o abortos de repetición.

Pero además, el que no solo la presencia de HLA-C2 sea importante, sino también la cantidad de expresión de esta molécula, puede tener asimismo una relevancia a la hora de enfocar los tratamientos de reproducción asistida, ya que en los ciclos de FIV es habitual la transferencia de más de un embrión. La transferencia de dos embriones induce la expresión de más de un alelo paterno HLA-C (y probablemente el HLA-C proveniente de la donante, en el caso de donación de óvulos, también se comporte como el HLA-C paterno alogénico) ¿Tiene alguna implicación inmunológica este procedimiento habitual? La respuesta podría ser afirmativa a la vista de un estudio retrospectivo recientemente publicado en el que se estudiaron un total de 291 pacientes con fallo de implantación o aborto recurrentes y un total de 1304 ciclos, para evaluar la influencia del haplotipo KIR materno en el embarazo, aborto y RNV después de doble transferencia o transferencia única, y separando el origen de los ovocitos (propios o donados). Los resultados mostraron una mayor tasa de aborto por embrión transferido en madres con haplotipo KIR AA comparado con haplotipos KIR AB y KIR BB cuando se realizaba una doble transferencia. Además, se observó un descenso

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significativo de las tasas de RNV por embrión transferido después de una doble transferencia con ovocitos donados en madres homocigotas KIR AA comparado con KIR AB y KIR BB (Alecsandru D y cols 2015). Por tanto, en determinadas situaciones, mujeres de fenotipo AA y varones con HLA-C2, puede ser perjudicial la transferencia de dos embriones frente a la de único embrión.

4. BIBLIOGRAFÍA

- Alecsandru D, Garrido N, Vicario JL, Barrio A, Aparicio P, Requena A, García-Velasco JA. Maternal KIR haplotype influences live birth rate after double embryo transfer in IVF cycles in patients with recurrent miscarriages and implantation failure, Hum Reprod 2015; 2637-43.

- Arck, P. C. and Hecher, K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring's health, Nat Med, 2013;19: 548-56.

- Gu J, Lei Y, Huang Y, Zhao Y, Li J, Huang T, Zhang J, Wang J, Deng X, Chen Z, et al. Fab fragment glycosylated IgG may play a central role in placental immune evasion, Hum Reprod 2015; 380-91.

- Hiby SE, Walker JJ, O'shaughnessy KM, Redman CW, Carrington M, Trowsdale J, Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success, J Exp Med 2004; 200: 957-65.

- Hiby SE, Regan L, Lo W, Farrell L, Carrington M, Moffett A. (), 'Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage', Hum Repro, 2008; 23: 972-6.

- Hsu KC, Chida S, Geraghty DE, Dupont B., The killer cell immunoglobulin-314 like receptor (KIR) genomic region: gene-order, haplotypes and allelic polymorphism, Immunol Rev 2002; 190: 40-52. - Moffett-King, A, Natural killer cells and pregnancy, Nat Rev Immunol

2002;2: 656-63.

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Corliss B, Tyan D, Lanier LL, Parham P., Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes, Immunity 1997; 329 7: 753-63.

- Wang S, Li YP, Ding B, Zhao YR, Chen ZJ, Xu CY, Fu YB, Wang XT. Recurrent miscarriage is associated with a decline of decidual natural killer cells expressing killer cell immunoglobulin-like receptors specific for human leukocyte antigen C, J Obstet Gynaecol Res.2014.

- Xiong S, Sharkey AM, Kennedy PR, Gardner L, Farrell LE, Chazara O, Bauer J, Hiby SE, Colucci F, Moffett A. Maternal uterine NK cell-activating receptor KIR2DS1 enhances placentation, J Clin Invest,2013; 123: 4264-72.

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