ACTUALIDAD
Queda rigurosamente prohibida, sin previa autorización por escrito de los editores, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier procedimiento.
Medical & Marketing Communications
c/ Riaño 1, 7ºC • 28042 Madrid
La importancia de una alimentación saludable
en las personas con diabetes
ARTÍCULO COMENTADO
Coordinador
Dr. José Javier Mediavilla
Médico de Familia
Estudios de seguridad cardiovascular
con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4)
Novedades más importantes en las recomendaciones
de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 2015
L
a alimentación es un importante determinante del
riesgo de padecer diabetes y otras enfermedades
cardiovasculares, de tal manera que, algunos tipos
de patrones dietéticos se han asociado con una reducción
de la morbimortalidad
1.
La alimentación saludable es parte integral de la prevención,
el tratamiento y la educación para el autocontrol de la
diabetes, tanto de la diabetes mellitus tipo 1, como tipo 2.
En personas con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2
(personas con sobrepeso u obesidad) la reducción de
peso es la estrategia más efectiva para retrasar la aparición
de la enfermedad.
La
Preventive Service Task Force
Americana, recomienda a
los sistemas sanitarios y comunitarios proveer de consejos
y apoyo institucional a largo plazo a aquellos individuos
con un riesgo incrementado de presentar diabetes, ya que,
según diversos estudios, los programas que permiten
alcanzar una pérdida de peso del 2,5% al año generan una
reducción del riesgo de presentar una diabetes del 60% a
seis años, con aproximadamente la mitad de los pacientes
que normalizan su glucemia. Estas prácticas son además
coste-efectivas
2.
Los objetivos del tratamiento dietético en las personas con
diabetes, recomendados por la
Asociación Americana de
Diabetes
3, son:
Promover y apoyar patrones alimenticios saludables,
subrayando una variedad de alimentos ricos en nutrientes,
con un tamaño adecuado de las porciones, al fin de mejorar
la salud general y específicamente para lograr alcanzar
los objetivos glucémicos, de presión arterial y lípidos,
con-seguir y mantener los objetivos de peso corporal y retrasar
o prevenir las complicaciones de la diabetes.
Abordar las necesidades dietéticas individuales de
acuerdo a las preferencias personales y culturales, el
nivel de educación, acceso a los alimentos, etc.
Mantener el placer de comer proporcionando mensajes
positivos sobre las opciones de alimentos
y limitar
aquellos que la evidencia científica así lo indique.
Proporcionar a la persona con diabetes instrumentos
prácticos para planificar la alimentación cotidiana
, en
lugar de centrarse en macronutrientes, micronutrientes o
alimentos únicos.
La importancia de
una alimentación saludable
en las personas con diabetes
La alimentación saludable
es parte integral
de la prevención,
el tratamiento y
la educación para
el autocontrol de la diabetes,
tanto de la diabetes mellitus
tipo 1, como tipo 2
En personas con diabetes con
so-brepeso u obesidad, una reducción
de peso de 2-8 kg puede
proporcio-nar beneficios clínicos
4,5.
Los estudios de reducción de peso
han utilizado una variedad de patrones
alimenticios con limitación de calorías
y no hay datos claros de que un
patrón alimenticio o una distribución
óptima de macronutrientes sea la
ideal, lo que sugiere que las
propor-ciones de macronutrientes deben ser
personalizadas
3.
Para conseguir/mantener la pérdida
de peso se aconseja utilizar dietas
hi-pocalóricas junto con un programa
adecuado de ejercicio físico e
inter-vención motivacional. Las dietas altas
o bajas en hidratos de carbono se
comportan igual en reducción de peso,
aunque, según algunos estudios, las
bajas en hidratos lograrían un mejor
control metabólico
6.
La totalidad de Guías de Práctica Clínica
reconocen la necesidad de adoptar
diversas estrategias de alimentación y
hacen hincapié en el concepto de que
un consumo adecuado de energía total
y una alimentación baja en sal, en la
que predomine el aporte de frutas,
verduras, cereales integrales y proteínas,
con escasez de grasas, es más
impor-tante que las porciones exactas de
energía total aportada por los principales
macronutrientes
7.
Diversos patrones alimenticios son
efi-caces para tratar la diabetes, como
son: la
dieta mediterránea
4, la
dieta
DASH
8y otras
9.
Solo la introducción de programas
estandarizados que incluyan cambios
en el comportamiento, dieta y ejercicio,
es capaz de reducir el peso corporal
y mejorar los objetivos metabólicos
en los pacientes con diabetes mellitus
tipo 2
6.
Los programas de control de peso
que incluyen consejo dietético, en
es-pecial los que son de carácter intensivo,
han demostrado grandes beneficios
no solo en la reducción de peso, sino
también en el control glucémico y de
otros factores de riesgo cardiovascular
en las personas con diabetes obesas.
Estas intervenciones no solo son
im-portantes al comienzo de la
enferme-dad, sino que debe mantenerse e
intensificarse oportunamente a lo largo
de la misma en pacientes que no
consiguen un control glucémico
ade-cuado con tratamiento dietético
es-tándar y fármacos, en aquellos con
presencia de otros factores de riesgo
o con enfermedad cardiovascular
6,10.
Hoy por hoy, no existe una norma o
plan de comidas que funcione para
todas las personas con diabetes, por
lo tanto, la terapia nutricional debe
ser individualizada para cada
per-sona en función de sus objetivos de
salud, preferencias culturales y
per-sonales, educación sanitaria, acceso
a las opciones saludables y su
pre-paración, voluntad y capacidad para
el cambio
11.
Las intervenciones nutricionales deben
proporcionar a la persona con diabetes
herramientas prácticas para el plan
de comida del día a día y para el
cambio de comportamiento, de manera
que este pueda mantenerse a largo
plazo.
Solo la introducción
de programas
estandarizados que
incluyan cambios en
el comportamiento,
dieta y ejercicio, es capaz
de reducir el peso corporal
y mejorar los objetivos
metabólicos
en los pacientes
con diabetes mellitus tipo 2
61. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud
I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet,
traditional risk factors, and the rate of
car-diovascular complications after myocardial
infarction: final report of the Lyon Diet
He-art Study. Circulation 1999;99(6):779-85.
2. Pronk NP, Remington PL, on behalf of the
Community Preventive Services Task Force.
Combined Diet and Physical Activity Promotion
Programs for Prevention of Diabetes:
Com-munity Preventive Services Task Force
Re-commendation Statement. Ann Intern Med
2015;163(6):465-8.
3. American Diabetes Association. Standards of
Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care
2015;38 (suppl 1):s20-s30.
4. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al.;
PRE-DIMED Study Investigators. Primary prevention
of cardiovascular disease with a Mediterranean
diet. N Engl J Med 2013;368:1279-90.
5. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al.;
Look AHEAD Research Group. Reduction in
weight and cardiovascular disease risk factors
in individuals with type 2 diabetes: one-year
results of the Look AHEAD trial. Diabetes
Care 2007;30:1374-83.
6. Rock CL, Flatt SW, Pakiz B, et al. Weight loss,
glycemic control, and cardiovascular disease
risk factors in response to differential diet
composition in a weight loss program in type
2 diabetes: a randomized controlled trial.
Dia-betes Care 2014;37(6):1573-80.
7. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC
Gui-delines on diabetes, pre-diabetes, and
car-diovascular diseases developed in collaboration
with the EASD: the Task Force on diabetes,
pre-diabetes, and cardiovascular diseases of
the European Society of Cardiology (ESC)
and developed in collaboration with the
Eu-ropean Association for the Study of Diabetes
(EASD). Eur Heart J 2013;34(39):3035-87.
8. Azadbakht L, Fard NRP, Karimi M, et al. Effects of
the Dietary Approaches to Stop Hypertension
(DASH) eating plan on cardiovascular risks among
type 2 diabetic patients: a randomized crossover
clinical trial. Diabetes Care 2011;34:55-7.
9. Stern L, Iqbal N, Seshadri P, et al. The effects
of low-carbohydrate versus conventional
weight loss diets in severely obese adults:
one-year follow-up of a randomized trial. Ann
Intern Med 2004;140:778-85.
10.Coppell KJ1, Kataoka M, Williams SM, Chisholm
AW, Vorgers SM, Mann JI. Nutritional
inter-vention in patients with type 2 diabetes who
are hyperglycaemic despite optimised drug
treatment--Lifestyle Over and Above Drugs
in Diabetes (LOADD) study: randomised
con-trolled trial. BMJ 2010; 341:c3337.
11.Evert AB, Boucher JL, Cypress M, et al. Nutrition
therapy recommendations for the management
of adults with diabetes. Diabetes Care. 2013;
36(11):3821-42.
Estudios de seguridad
cardiovascular con inhibidores
de la dipeptidilpeptidasa 4
(iDPP-4)
T
ras el debate surgido con la retirada de la
rosiglita-zona por el aumento de riesgo cardiovascular en las
personas en tratamiento con la misma, y la
publica-ción de grandes estudios sobre el impacto del control
glu-cémico intensivo en variables clínicas cardiovasculares, en
los que no se encontró beneficio e incluso se produjo un
aumento de la mortalidad
1-3, el tema de la seguridad
car-diovascular de los fármacos para el tratamiento de la
hiper-glucemia ha tomado gran notoriedad.
Dados estos hechos, las agencias reguladoras, a finales de
la pasada década, cambiaron las condiciones necesarias
para la aprobación de nuevos fármacos hipoglucemiantes,
lo que hace que actualmente se exija demostrar que los
nuevos fármacos son capaces de disminuir la glucemia,
pero además se debe efectuar una evaluación sólida de su
seguridad cardiovascular. Por esto se modificaron los
en-sayos en fase tres, de manera que permitieran realizar
metaanálisis sobre los efectos cardiovasculares más
consistentes y se pusieron en marcha mega-ensayos
poscomercialización que permitieran descartar el exceso
de riesgo cardiovascular,
que quedó definido como un
límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC95%)
para eventos cardiovasculares mayores (MACE) de menos
de 1,80 en estudios preaprobación y menos de 1,30 en
es-tudios posaprobación
4. A los fármacos ya comercializados
con anterioridad no se les ha exigido cumplir estas normas.
Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios
de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a
los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a
medio/cor-to plazo, puesmedio/cor-to que incluyen pacientes de más almedio/cor-to riesgo
cardiovascular, siendo más representativos de la diana
tera-péutica real de estas intervenciones farmacológicas.
Hasta la fecha se han publicado tres estudios de seguridad
cardiovascular con iDPP-4, son los estudios SAVOR-TIMI
(saxagliptina)
5, EXAMINE (alogliptina)
6y TECOS (sitagliptina)
7.
Aproximadamente en el 2018 se publicarán otros dos estudios
en marcha actualmente, que evaluarán la seguridad
cardio-vascular de linagliptina, son el CARMELINA
8y el CAROLINA
9,10(Tabla 1).
Tabla 1.
Estudios de seguridad cardiovascular con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4)
Estudio
iDPP-4
Comparador
Número
de pacientes
Principal criterio de inclusión
Objetivo primario
SAVOR-TIMI 53
5Saxagliptina
Placebo
16.492
Alto riesgo de eventos CV
Muerte cardiovascular, IAM no
fatal, accidente cerebrovascular
isquémico no fatal
EXAMINE
6Alogliptina
Placebo
5.380
Historia de síndrome coronario
agudo o angina inestable que
requiere hospitalización 15- 90
días antes de la inclusión
Muerte cardiovascular, IAM no
fatal, accidente cerebrovascular
no fatal
TECOS
7Sitagliptina
Placebo
14.671
Enfermedad cardiovascular
preexistente
Muerte cardiovascular, IAM no
fatal, accidente cerebrovascular
no fatal u hospitalización por
angina inestable
CAROLINA
9,10Linagliptina
Sulfonilureas
6.000
Complicaciones cardiovasculares
previas; evidencia de daño renal;
≥2 factores de riesgo CV
Muerte cardiovascular, IAM no
fatal, accidente cerebrovascular
no fatal u hospitalización por
angina inestable
CARMELINA
8Linagliptina
Placebo
8.300
Complicaciones vasculares
previas y albuminuria;
evidencia de daño renal
Muerte cardiovascular, IAM no
fatal, accidente cerebrovascular
no fatal u hospitalización por
angina inestable
Estudio SAVOR-TIMI 53
En el estudio SAVOR-TIMI 53 (The
Sa-xagliptin Assessmentof Vascular
Out-comes Recorded in Patients with
Diabetes Mellitus trial)
5, se incluyeron
un total de 16.492 pacientes con
dia-betes mellitus tipo 2, enfermedad
car-diovascular establecida y/o múltiples
factores de riesgo cardiovascular. Fueron
seguidos durante un promedio de 2,1
años.
Los objetivos del estudio de eficacia y
de seguridad se midieron mediante
una variable principal combinada
com-puesta por muerte cardiovascular, infarto
de miocardio (IAM) no fatal o accidente
cerebrovascular isquémico no fatal.
El evento primario ocurrió en 613
pa-cientes en el grupo de saxagliptina y
en 609 en el del placebo (7,3% frente
al 7,2% respectivamente; hazard ratio
(HR) =1,00; IC95%: 0,89-1,12; p=0,99
para superioridad, p<0,001 para no
inferioridad). En cuanto al evento
com-binado secundario (muerte
cardiovas-cular, infarto de miocardio, ictus,
hospitalización por angina inestable,
revascularización coronaria o
insufi-ciencia cardiaca) ocurrió en 1.509
pa-cientes en el grupo de saxagliptina y
en 1.034 pacientes en el de placebo
(12,8% frente al 12,4% respectivamente;
HR=1,02; IC 95%: 0,94-1,11; p=0,66).
Un número mayor de pacientes del
grupo de saxagliptina fueron
hospita-lizados por insuficiencia cardiaca que
con placebo (3,5% frente al 2,8%
res-pectivamente; HR=1,27; IC95%:
1,07-1,51; p=0,007). Las tasas de pancreatitis
aguda y crónica fueron similares en
ambos grupos.
Los autores, a la vista de los resultados,
concluyen que el uso de saxagliptina
ni aumenta ni reduce los eventos
car-diovasculares en pacientes con
dia-betes mellitus tipo 2, aunque las tasas
de hospitalización por insuficiencia
cardiaca fueron mayores en el grupo
de los tratados con saxagliptina.
Estudio EXAMINE
El EXAMINE (Examination of
Cardio-vascular OutcoMes with AlogliptIn versus
Standard of Care in Patients with Type
2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary
Syndrome)
6, incluyó un total de 5.380
pacientes con síndrome coronario
agu-do reciente, que fueron asignaagu-dos a
recibir alogliptina o placebo. Se realizó
seguimiento durante un máximo de
40 meses, la mediana de seguimiento
fue de 18 meses.
El objetivo primario del estudio (muerte
cardiovascular, IAM no fatal, accidente
cerebrovascular no fatal) sucedió en
305 pacientes asignados a alogliptina
(11,3%) y en 316 pacientes asignados a
placebo (11,8%) (HR de 0,96; límite
su-perior del intervalo de confianza de 1,16
con p<0,001 de no inferioridad). Los
ni-veles de hemoglobina glucosilada fueron
significativamente menores con
aloglip-tina que con placebo (diferencia media,
-0,36 puntos porcentuales, p<0,001). La
incidencia de hipoglucemia, cáncer,
pan-creatitis, y el inicio de la diálisis fueron
similares con alogliptina y placebo.
Como resumen de resultados
pode-mos decir que la tasa de eventos
cardiovasculares adversos no
aumen-taba con alogliptina en comparación
con placebo. Los autores no aportan
datos de insuficiencia cardiaca.
Estudio TECOS
El estudio TECOS (Trial to Evaluate
Cardiovascular Outcomes after
Treat-ment with Sitagliptin)
7, incluyó a 14.671
pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(7.332 asignados a recibir sitagliptina y
7.339 a placebo). La media de
segui-miento de los pacientes fue de tres
años, con un seguimiento máximo de
5,7 años.
El objetivo primario del estudio, fue el
desarrollo combinado de muerte
car-diovascular, IAM no fatal, ictus no fatal
u hospitalización por angina inestable.
En conjunto, el criterio de valoración
principal ocurrió en el 11,4% de los
pacientes del grupo tratado con
sita-gliptina y el 11,6% del grupo con otros
tratamientos según el análisis por
in-tención de tratar. El criterio de valoración
principal ocurrió en el 9,6% de los
pa-cientes tratados con sitagliptina y el
9,6% de los tratados con placebo
según el análisis por protocolo.
Con todo ello, se determinó que
si-tagliptina no fue inferior al placebo
en el objetivo primario cardiovascular,
HR 0,98 (IC95% 0,88-1,09; p<0,001).
Según otros criterios de valoración
secundarios, sitagliptina no
incre-mentó la tasa de hospitalización por
insuficiencia cardiaca, siendo la HR
de 1,00 (IC95%: 0,83-1,20), ni las
ta-sas de mortalidad por cualquier causa
que fueron similares en los dos
gru-pos de tratamiento. La HR para el
de-sarrollo de pancreatitis fue de 1,93
(IC95%: 0,96- 3,88 p=0,065) y para
el cáncer de páncreas fue de 0,66
(IC 95%: 0,28-1,51; p=0,32). La HR
Estudios
1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Goup. Effects of intensive glucose lowering in type 2
diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
2. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.
3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
4. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention
[consultado 26 diciembre 2013]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071624.pdf.
5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369(14):1317-26.
6. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35.
7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2015;373(3):232-42.
8. CARMELINA: A Multicenter, International, Randomized, Parallel Group, Double-blind, Placebo-controlled, Cardiovascular Safety and Renal Microvascular
Outcome Study With Linagliptin, 5 mg Once Daily in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. Disponible en
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01897532.
9. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the
active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013;10:289-301.
10.Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2
Diabetes: CAROLINA
®. Diab Vasc Dis Res 2015;12(3):164-74.
11.Rosenstock J, Marx N, Neubacher D, et al. Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively
adjudicated cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol 2015;14:57.
para el desarrollo de algún cáncer
fue de 0,91 (IC95%: 0,77-1,08).
Estudios CARMELINA
y CAROLINA*
Linagliptina, según un estudio
publi-cado este mismo año en el que se
incluyeron estudios en fase 3 y un
estudio en fase 2b, no se asocia
con incremento de riesgo
cardio-vascular frente a otros tratamientos.
El estudio incluye 5.847 personas con
diabetes que recibieron linagliptina
frente a 3.162 pacientes que recibieron
otros fármacos hipoglucemiantes o
pla-cebo. Los resultados obtenidos en
cuanto a eventos cardiovasculares
MACE-plus (muerte cardiovascular, IAM
no fatal, accidente cerebrovascular no
fatal y hospitalización por angina
ines-table) fueron de 13,4 por 1.000
pacien-tes-años en el grupo de linagliptina
(60 eventos) frente a 18,9 del total de
comparadores (62 eventos), HR 0,78
(IC95%: 0,55-1,12). La HR para
hospi-talización por insuficiencia cardiaca fue
de 1,04 (IC95%: 0,43-2,47)
11.
En relación a este mismo fármaco,
li-nagliptina, estamos a la espera de
los resultados de los estudios
espe-cíficos de seguridad cardiovascular
que actualmente están en marcha, el
estudio CARMELINA* (CArdiovascular
safety and Renal Microvascular
out-come with Linagliptin in patients with
Type 2 Diabetes mellitus at high
vas-cular risk)
8y CAROLINA*
(Cardiovas-cular Outcome Study of Linagliptin
versus Glimepiride in Patients with
Type 2 Diabetes)
9,10, que se espera
sean publicados en el año 2018.
El estudio CARMELINA es un estudio
a largo plazo para conocer la eficacia
y seguridad de linagliptina 5 mg una
vez al día frente a placebo, en
resulta-dos microvasculares, cardiovasculares
y renales en personas con diabetes
tipo 2 con riesgo cardiovascular alto.
Por su parte, el CAROLINA posee un
diseño único, puesto que se trata del
primer estudio de un fármaco de la
fa-milia de los iDPP-4 que incluye un
comparador activo en estudios de
se-guridad cardiovascular.
El estudio investiga el impacto a largo
plazo del tratamiento con linagliptina y
glimepirida sobre los eventos
cardio-vasculares y la mortalidad.
Los aproximadamente 6.000 pacientes
incluidos han sido aleatoriamente
asig-nados a recibir linagliptina o glimepirida
en un seguimiento promedio de 6,17
años. En comparación con la población
de los otros estudios realizados con
iDPP-4, este incluye pacientes
recien-temente diagnosticados en los que la
proporción de eventos cardiovasculares
previos es menor (34%).
Para aumentar la oportunidad de
demostrar protección cardiovascular
y valorar efectividad, sería necesario
que futuros estudios engloben
pa-cientes con factores de riesgo
car-diovascular frente a pacientes sin
factores de riesgo, e incluyan controles
activos como en el caso del
CARO-LINA y no solo frente a placebo.
el estudio CAROLINA
con linagliptina posee
un diseño único, puesto
que se trata del primer
estudio de un fármaco
de la familia de los iDPP-4
que incluye un comparador
activo en estudios de
seguridad cardiovascular
* Carmelina y Carolina son estudios clínicos en desarrollo en posibles indicaciones no contempladas.
Información no disponible en Ficha Técnica.
Figura 1.
Algoritmo tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2, ADA/EASD 2015
1Novedades más importantes
en las recomendaciones
de la Asociación Americana
de Diabetes (ADA) 2015
1
ARTÍCULO COMENTADO
DOBLE TERAPIA
TRIPLE TERAPIA
COMBINACIÓN
TERAPIA
INYECTABLE
Eficacia ...elevada ... Hipoglucemia ...bajo riesgo... Peso ...neutro/pérdida... Efectos 2.arios...gastrointestinales/acidosis láctica...Coste ...bajo ... Eficacia ... Hipoglucemia . Peso ... Efectos 2.arios. Coste ... Sulfonilureas Elevada ... Moderado ... Aumento... Hipoglucemia .. Bajo... Metformina + Tiazolidindiona Elevada... Bajo ... Aumento... Edema, IC, fx .. Alto ... iDPP-4 Intermedia.. Bajo ... Neutro ... Raros ... Alto ... METFORMINA TZD iDPP-4 aGLP1 Insulina + O O O SU + iDPP-4 aGLP1 Insulina O O O SU TZD Insulina + O O
Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1cen 3-6 meses, se intensificará la terapia con insulina y generalmente con asociación de 1-2 fármacos
Si no se ha consegido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1cen 3 meses,
se añadirá un tercer fármaco sin orden de preferencia
Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1cen 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia
Metformina +Metformina +
Metformina + Metformina + Metformina + Sulfonilureas iDPP-4
ADA: American Diabetes Association; aGLP-1: agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1; EASD: European Association for the Study of Diabetes; FX: fractura; GU: genitourinarios; IC: insuficiencia cardiaca; iDPP-4: inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4; iSGLT2: inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; TZD: tiazolidindiona; SU: sulfonilureas
Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad física
Tiazolidindiona Metformina + iSGLT2 Intermedia ... Bajo ... Pérdida... GU, deshidratación.. Alto ... aGLP-1 Elevada ... Bajo Pérdida ... Gastrointestinales .. Alto... Metformina + Insulina (basal) Muy elevada Alto riesgo Aumento Hipoglucemia Variable Metformina + Metformina + SU TZD Insulina + O O TZD iDPP-4 aGLP1 + O O Metformina + Metformina + aGLP-1 Insulina (basal)
iSGLT2 O O iSGLT2 iSGLT2 O iSGLT2 SU + TZD O iDPP-4 O Insulina O iSGLT2 O
Insulina (basal) + Insulina en las comidas O aGLP1
Metformina +
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-9
TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO
INICIAL
E
n el año 2015, la
ADA
re-aliza algunos cambios en
sus recomendaciones
an-teriores para la atención médica
de las personas con diabetes.
Quisiera destacar los siguientes
por su importancia para la actividad
cotidiana del médico de familia:
La ADA introduce un cambio
en el objetivo glucémico
pre-pandial
a conseguir. Pasa de
la recomendación anterior de
valores de 70-130 mg/dl a
va-lores de 80-130 mg/dl, con la
finalidad de reflejar mejor los
nuevos datos que comparan
los niveles promedio de glucosa
con los objetivos de
hemoglo-bina glucosilada (HbA
1c).
Respecto a la actividad física,
se recomienda alentar a todos
los individuos, incluidas las
personas con diabetes, para
que limiten sus actividades
se-dentarias. No se recomienda
permanecer sentado por
pe-riodos de tiempo prolongados
(más de 90 minutos).
Se actualiza el algoritmo de
tratamiento
de la diabetes
tipo 2, con el objetivo de
refle-jar todos los tratamientos
dis-ponibles en la actualidad
(Figura 1).
a 90 mmHg desde los 80 mmHg
anteriores, con el fin de reflejar mejor
los datos de los ensayos clínicos.
Se revisan las recomendaciones
para el control lipídico y el
trata-miento con estatinas. Se debe
re-alizar el perfil lipídico de las
personas con diabetes en la
eva-luación inicial o a los 40 años de
edad y periódicamente desde
en-tonces. El inicio del tratamiento con
estatinas y las dosis a utilizar
de-penden fundamentalmente del
ni-vel de riesgo (edad y presencia de
factores de riesgo) y no del
coles-terol LDL (Figura 2).
No se recomienda el uso de
cigarri-llos electrónicos como alternativa al
tabaquismo o para dejar de fumar.
Se recomienda realizar un examen
de los pies
en cada consulta en
aquellas personas con falta de
sen-sibilidad, deformidades o
antece-dentes de úlceras en los pies.
Se recomienda la vacunación
antineumocócica
en las personas
con diabetes de 65 o más años.
Se deben administrar tanto la
va-cuna antineumocócica conjugada
13, como la vacuna
antineumocó-cica polisacárida 23.
En niños y adolescentes con
dia-betes, el objetivo de HbA
1creco-mendado es de <7,5%, aunque
sigue recomendándose la
indivi-dualización de dichos objetivos.
Diabetes
en PRENSA
Casi el 15% de la población tiene un riesgo alto
o muy alto de desarrollar diabetes tipo 2
en los próximos diez años
Es una de las conclusiones del análisis de los resultados de la campaña
on-line La diabetes se puede prevenir, en la que colaboran la Fundación
para la Diabetes y SEMERGEN.
El objetivo de esta campaña ha sido determinar la probabilidad de
desarrollar diabetes tipo 2 entre la población española en los próximos años
—según los resultados del Test FINDRISK, uno de los métodos más eficaces
de cribado de la diabetes— y ofrecer recomendaciones personalizadas para
prevenir la diabetes tipo 2 y la obesidad en España.
Según sus resultados, Murcia, Extremadura y Castilla-La Mancha son las
comunidades con mayor riesgo de padecer diabetes, frente a Baleares y
Cataluña, con el porcentaje de riesgo más bajo.
EL RELOJ DE LA DIABETES
El Reloj de la Diabetes
es una herramienta que
recoge y unifica, de forma
sencilla y fácil de
recor-dar, las pautas de salud
que deben seguir los
pa-cientes con diabetes tipo
2, avaladas por expertos.
Un reloj diurno y otro
nocturno ofrecen, hora a
hora, consejos sobre alimentación, ejercicio, controles
de glucemia, visitas médicas y otros hábitos que
son necesarios seguir. Una guía adicional amplía
esta información para que los pacientes tengan en
su mano todo lo necesario para llevar un buen
control de la diabetes durante las 24 horas del día.
Más información
1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care 2015;38 (suppl 1):s1-s92.
Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/38/Supplement_1.toc
en personas con diabetes. ADA 2015
1Edad
Factores de riesgo
Potencia de estatina
recomendada*
<40 años
1. Ausencia
2. Presencia de FRCV
- cLDL ≥100 mg/dl
- HTA
- Tabaquismo
- Sobrepeso, obesidad
3. Presencia de enfermedad CV
Ninguna
Moderada o alta
Alta
40-75 años
1. Ausencia
2. FRCV
3. Presencia de ECV
Moderada
Alta
Alta
>75 años
1. Ausencia
2. FRCV
3. Presencia de ECV
Moderada
Moderada o alta
Alta
*Ademas del tratamiento para modificar los hábitos de vida
FRCV: factores de riesgo cardiovascular; cLDL: colesterol LDL; HTA: hipertensión arterial; ECV: enfermedad cardiovascular
Un estándar de pautas saludables para
gestionar la enfermedad las 24 horas del día
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película y Jentadueto® 2,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA
Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 2,5 mg de linagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de linagliptina y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina, respectivamente. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Dosis 850/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color naranja claro, ovalado, biconvexo, de 19,2 mm x 9,4 mm, grabado con la inscripción “D2/850” en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. Dosis 1.000/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color rosa claro, ovalado, biconvexo, de 21,1 mm x 9,7 mm, grabado con la inscripción “D2/1000” en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2: Jentadueto® está indicado como adyuvante
a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina. Jentadueto® está indicado en
combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. Jentadueto® está indicado en combinación con insulina (es decir, terapia
de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos cuando insulina y metformina por sí solas no proporcionen un control glucémico adecuado. 4.2 Posología y forma de administración. Posología. La dosis para el tratamiento antihiperglucémico con Jentadueto® debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del
paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más 2.000 mg de hidrocloruro de metformina. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina
dos veces al día (5 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. Para pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina. En pacientes que cambian de la administración concomitante de linagliptina y metformina, Jentadueto® debe
iniciarse a la dosis de linagliptina y metformina que ya estuvieran tomando. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La dosis de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina dos
veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina. La dosis de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina dos
veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para las diferentes dosis de metformina, Jentadueto® está disponible en concentraciones de 2,5 mg de linagliptina
junto con 850 mg de hidrocloruro de metformina o 2,5 mg de linagliptina junto con 1.000 mg de hidrocloruro de metformina. Poblaciones especiales. Personas de edad avanzada. Como la metformina se excreta por el riñón, Jentadueto® debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria
la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en las personas de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4). La experiencia clínica en pacientes > 80 años de edad es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población. Insuficiencia renal. No se debe usar Jentadueto® en pacientes con insuficiencia renal moderada
o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 4.4). Insuficiencia hepática. Jentadueto® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática
debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 5.2). No se dispone de experiencia clínica con Jentadueto® en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica. No se ha establecido la
seguridad y la eficacia de Jentadueto® en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No hay datos
disponibles. Forma de administración. Jentadueto® se debe tomar dos veces al día con las comidas para
reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina. Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta de bajo contenido energético. Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la dosis olvidada. 4.3 Contraindicaciones. s s (aclaramiento de creatiNINA por ejemplo: deshidratación, infección GRAVE hipoxia tisular, como por ejemplo: insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, SHOCK y precauciones especiales de empleo. General. Jentadueto® no se debe usar en pacientes con
diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. (IPOGLUCEMIA Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea más tratamiento de base con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo. Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaución cuando se use Jentadueto® en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se
puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o de la insulina (ver sección 4.2). La hipoglucemia no se ha identificado como una reacción adversa para linagliptina, metformina o linagliptina más metformina. En ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue comparativamente baja en pacientes que tomaban linagliptina en combinación con metformina o metformina en monoterapia. Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de hidrocloruro de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con hidrocloruro de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia. Diagnóstico. Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares con trastornos digestivos como por ejemplo dolor abdominal y astenia grave. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución dEL desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con hidrocloruro de metformina y se debe hospitalizar al paciente inmediatamente (ver sección 4.9). Función renal. Puesto que el hidrocloruro de metformina se excreta por el riñón, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma REGULAR veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en o por encima del límite superior de la normalidad y en personas de edad avanzada. El deterioro de la función renal en personas de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo. Cirugía. Como Jentadueto® contiene
hidrocloruro de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento con Jentadueto® no debe reanudarse
hasta pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal. Administración de medios de contraste yodados. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por tanto, Jentadueto® se debe interrumpir antes o
Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada. Debido a que Jentadueto® contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con
Jentadueto® que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no
concreta y mal definida) se debe evaluar cuanto antes para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricos, glucosa en sangre y, si está indicado, debe interrumpir Jentadueto® inmediatamente e iniciar otras medidas correctoras adecuadas. Pancreatitis.
En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de la linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis, se debe interrumpir Jentadueto®. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han
realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de Jentadueto® con otros medicamentos; sin
embargo, sí que se han realizado dichos estudios con los principios activos, esto es linagliptina y metformina, individualmente. La administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y metformina no alteró de manera significativa la farmacocinética ni de la linagliptina ni de la metformina en voluntarios sanos y en pacientes. Linagliptina. Evaluación in vitro de interacciones. La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P. Evaluación in vivo de interacciones. Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina. Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo. Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de hidrocloruro de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida). Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4. Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos. En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa tendencia a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT). Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de hidrocloruro de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9. Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-P. Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única. Simvastatina: Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmax plasmática, en un 10%. Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol. Metformina. Combinaciones que requieren precauciones de empleo. Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se suspenda. Combinaciones no recomendadas. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol. Las sustancias catiónicas que se eliminan mediante secreción tubular renal (p. ej. la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar insuficiencia renal, dando lugar a acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, Jentadueto® se debe interrumpir antes o en el momento
de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.4). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios con metformina en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Los estudios preclínicos sobre la reproducción no mostraron un efecto teratogénico aditivo atribuido a la administración concomitante de linagliptina y metformina. Jentadueto® no se debe usar durante el
embarazo. Si la paciente planea quedarse embarazada o se queda embarazada, debe interrumpir el tratamiento con Jentadueto® y cambiar a un tratamiento con insulina lo antes posible para disminuir el
riesgo de malformaciones fetales asociado a niveles anormales de glucosa en sangre. Lactancia. Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de metformina como de linagliptina en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche humana. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Jentadueto® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el
beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Jentadueto® en la fertilidad humana. No se han observado efectos adversos de la linagliptina sobre la
aparecer cuando Jentadueto se administra junto con una sulfonilurea (* 1 caso por cada 10 pacientes). Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de 3.500 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados con placebo, se trataron más de 1.300 pacientes con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante * 12/24 semanas. En el análisis conjunto de los cuatro ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas en pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). El abandono del tratamiento debido a las reacciones adversas en pacientes que recibieron placebo y metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina y metformina (2,6% y 2,3%). Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea. En un ensayo se administró linagliptina añadida al tratamiento de metformina más sulfonilurea establecido. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 22,9% frente a 14,8% en placebo más metformina más sulfonilurea). Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con insulina, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia, pero se produjo con una incidencia comparable cuando se combinaron placebo y metformina con insulina (linagliptina más metformina más insulina 29,5 % frente a 30,9 % en el grupo de placebo más metformina más insulina) con una baja incidencia de episodios graves (1,5 % frente a 0,9 %). Tabla de reacciones adversas. Reacciones adversas notificadas con la combinación a dosis fijas. A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos realizados con Jentadueto® según la
clasificación por órganos y sistemas. Durante el tratamiento con Jentadueto® pueden aparecer reacciones
adversas que se conoce que aparecen con cada uno de los principios activos de manera individual pero que no se han observado en los ensayos clínicos con este medicamento. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (* 1/10), frecuentes (* 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (* 1/1.000 a < 1/100), raras (* 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Jentadueto® (frecuencias
identificadas a partir de un análisis conjunto de ensayos controlados con placebo) en ensayos clínicos y a partir de la experiencia post-comercialización.
* Basado en la experiencia post-comercialización.
Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea. Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones.
Tabla 2. Reacciones adversas notificadas adicionalmente en pacientes cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con una sulfonilurea*:
*Para información adicional, ver la Ficha técnica de la sulfonilurea específica.
Ninguna de las hipoglucemias se clasificó como grave. Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina. Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con insulina, el estreñimiento se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. La administración de linagliptina y metformina en combinación con insulina puede estar asociada a un mayor riesgo de acontecimientos hepáticos.
Tabla 3. Reacciones adversas notificadas adicionalmente en pacientes cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con insulina*:
*Para información adicional, ver la Ficha técnica de la insulina y de la metformina. ** Está frecuencia se calcula a partir de datos conjuntos de 549 pacientes.
Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina* en monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron Jentadueto®.
*Para información adicional, ver la Ficha técnica de la metformina.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas. Los trastornos gastrointestinales como náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (Tabla 1) y dolor abdominal (Tabla 3) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento con Jentadueto® o hidrocloruro de metformina y remiten espontáneamente
en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que Jentadueto® se tome en 2 dosis diarias
durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado a una disminución de la absorción de vitamina B12 (Tabla 3) que muy raramente puede producir un déficit de vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej. anemia megaloblástica). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. 4.9 Sobredosis. No se dispone de datos relativos a la sobredosis de Jentadueto®. Linagliptina. Durante
ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) no se asociaron a un aumento de las reacciones adversas dependiente de la dosis. No se dispone de experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos. Metformina. No se ha observado hipoglucemia con dosis de hidrocloruro de metformina de hasta 85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de hidrocloruro de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y el hidrocloruro de metformina es la hemodiálisis. Tratamiento. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej. eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas, si es necesario. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS (ver ficha técnica completa). 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Dosis 850/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: Talco, Óxido de hierro amarillo (E172), Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. Dosis 1.000/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: rojo (E172), Propilenglicol. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Blíster. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Frasco. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Envases de 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 y 120 x 1 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) y 200 (2 packs de 100 x 1) comprimidos recubiertos con película en blísters unidosis perforados que se componen de una cubierta de aluminio y de una lámina formadora de PVC/policlorotrifluoruro etileno/PVC. Frasco de polietileno de alta DENSIDAD con tapón de rosca de plástico y un desecante de sílica gel. Envases de 14, 60 y 180 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Boehringer Ingelheim International 'MB( DE COMERCIALIZACIÓN. Dosis 850/2,5 mg: EU/1/12/780/001 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/002 (14 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/003 (28 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/004 (30 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/005 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/006 (60 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/007 (84 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/008 (90 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/009 (98 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/010 (100 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/011 (120 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/012 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/013 (60 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/014 (180 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos recubiertos con película). Dosis 1.000/2,5 mg: EU/1/12/780/015 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/016 (14 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/017 (28 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/018 (30 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/019 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/020 (60 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/021 (84 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/022 (90 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/023 (98 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/024 (100 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/025 (120 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/026 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/027 (60 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/028 (180 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos recubiertos con película). 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 20 de julio de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 24 de enero de 2014. 11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. 12. CONDICIONES DE PRESTACIÓN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. 13. PRESENTACIÓN Y PRECIOS. Jentadueto®
2,5 mg/850 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57 €. Jentadueto®
2,5 mg/1000 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57 €. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
Tabla 1. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa
Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina Infecciones e infestaciones
Nasofaringitis poco frecuente
Trastornos del sistema inmunológico (IPERSENSIBILIDAD
(p. ej. hiperreactividad bronquial) rara Trastornos respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Tos poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Disminución del apetito poco frecuente
Diarrea poco frecuente
Náusea poco frecuente
Pancreatitis frecuencia no conocida
Vómitos poco frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Angioedema* rara
Urticaria* rara
Exantema* poco frecuente
Prurito poco frecuente
Exploraciones complementarias
Aumento de la amilasa en sangre poco frecuente
Tabla 2. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa
Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina más sulfonilurea
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
(IPOGLUCEMIA muy frecuente
Tabla 3. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa
Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina más insulina Trastornos gastrointestinales
Estreñimiento poco frecuente
Trastornos hepatobiliares
Trastornos de la función hepática* frecuente**
Tabla 4. Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa
Reacciones adversas por régimen de tratamiento metformina en monoterapia Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Acidosis láctica muy rara
Déficit de vitamina B12 muy rara
Trastornos del sistema nervioso
Alteraciones del gusto frecuente
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal muy frecuente
Trastornos hepatobiliares
(EPATITIS muy rara
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacciones cutáneas como eritema y urticaria muy rara
( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas
*Cambio de HbA1c frente placebo (media ajustada) en pacientes tratados con Linagliptina 2,5 mg 2 v/día + Metformina 1000 mg 2 v/día durante 24 semanas
†Pacientes que completan el estudio, 104 semanas de seguimiento
