VIII.4. Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina

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CONSIDERACIONES GENERALES

Lesión pigmentada, de carácter congénito y por lo general asintomática. Coloración variable de marrón os-curo a casi negro, homogénea, plana, redondeada y típi-camente solitaria. Respecto al tamaño, este oscila de me-nos de 100 micras de diámetro a varios diámetros de papila.

La distribución topográfica de las lesiones es varia-da, pero lo más común es que se localicen en periferia temporal y ocasionalmente en polo posterior. Las le-siones más pequeñas se encuentran más próximas al disco óptico, sin embargo las mayores lo hacen en la periferia media.

En su forma clásica son unifocales, pero pueden en-contrarse lesiones agrupadas con morfología denomina-da «patrón en huellas de oso o pisadenomina-das de oso».

Si son de gran tamaño, pueden contener lagunas de despigmentación (fig. 1) e incluso en algunos casos se observan lesiones con halo de hipopigmentación relativa, en otros, en lugar de una morfología completamente pla-na, se observan lesiones nodulares.

La hipertrofia congénita de Epitelio Pigmentario de la Retina (HCEPR) es una lesión estable en el tiempo, pero existen trabajos que describen un crecimiento desde sus márgenes.

CLÍNICA

Respecto a la clínica, lo habitual es que su hallazgo sea casual tras un examen funduscópico, pero si se loca-liza en área macular, el paciente referirá pérdida de agu-deza visual en grado variable.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS Campimetría

El estudio con campimetría computerizada pone de manifiesto escotomas relativos en pacientes jóvenes y absolutos en pacientes ancianos, que concuerdan en ta-maño y localización con las lesiones descritas en fondo de ojo.

Electrofisiología

Electrorretinograma y Electrooculograma son nor-males.

Angiografía fluoresceínica

La hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano (EPR) produce un bloqueo de la fluorescencia de la co-roides. La retina suprayacente y coroides subyacente se revelan con características normales en el estudio.

Los vasos retinianos que discurren por encima de la lesión, no tienen fugas en el estudio angiográfico, Cohen et al, encontraron en el 91% de una serie de pacientes con lesiones típicas de HCEPR, cambios vasculares como rarefacción capilar, áreas de no perfusión mayores de 1 diámetro de disco, microaneurismas capilares, e in-cluso anastomosis coriorretinianas.

Autofluorescencia

La HCEPR muestra una acusada hipoautofluorescen-cia y esto, se correlaciona con la evidenhipoautofluorescen-cia histopatológi-ca del hallazgo de pigmento oscuro en el EPR de la HCEPR (fig. 2).

Las lagunas atróficas son hiperautofluorescentes por la autofluorescencia escleral. Comparado con la porción central, el margen, muestra iso o trazas de hiperautofluo-rescencia en función del grado de hipopigmentación.

VIII.4. Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario

de la retina

María José Domínguez Fernández, Fernando González del Valle, Javier Celis Sánchez,

Javier Gálvez Martínez

Figura 1. HCEPR con lagunas de hipopigmentación intrale-sional.

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Histología

En el estudio histológico se describe como una capa monocelular de EPR hipertrofiado agrupado densamen-te, con grandes gránulos redondos de pigmento, y situa-da sobre una membrana de Bruch engrosasitua-da y PAS+, que en la microscopía electrónica (ME), está constituida por el ensanchamiento de la membrana basal de las células del EPR hipertrofiado. Los gránulos redondos de pig-mento, realmente son macromelanosomas (no gránulos de lipofuscina) identificados también con microscopía electrónica.

La transición del EPR hipertrofiado al normal, es brusca, en este último, al estudio con ME, se encuentran gránulos de melanina en forma de cuña.

En el halo de hipopigmentación que rodea algunas le-siones, vemos que se trata de células de EPR hipertrofia-das pero con menor cantidad de pigmento, sin embargo en las lagunas intralesionales no existe ni EPR hipertro-fiado ni capa de fotorreceptores, su lugar lo ocupa una capa multicelular de neurogliocitos. El espacio restante entre la membrana de Bruch y capas internas retinianas son normales.

Sobre el EPR anómalo, los fotorreceptores retinianos están degenerados, faltan sus segmentos externos en el estudio electrónico, otras estructuras como la vasculatu-ra, coriocapilar, coroides, resto de capas retinianas y membrana de Bruch, son normales.

En estudios recientes de ojos enucleados por otras patologías y donde se encontraron lesiones de HCEPR agrupados en huellas de oso, se encontraron hallazgos similares a las clásicas solitarias, las células involucra-das de EPR contienen un número muy aumentado de grandes gránulos de pigmento, pero a diferencia de la

HCEPR solitaria, la mayor parte conservan la forma elipsoidal.

CARÁCTER CONGÉNITO Y DEGENERACIÓN TISULAR

El hecho de haber encontrado lesiones de HCEPR en niños y recién nacidos da solidez a las hipótesis del ori-gen congénito. Meyer et al, concluyen que la pigmenta-ción sectorial del fondo de ojo refleja la direccionalidad del crecimiento y migración del EPR durante la embrio-génesis.

Respecto a la degeneración progresiva de los fotorre-ceptores suprayacentes, se cree que este EPR alterado, no puede mantener la integridad de los mismos. Los macro-melanosomas, son consecuencia probable de una anoma-lía en el catabolismo y esto genera degeneración de los fotorreceptores, muerte celular del EPR así como forma-ción de lagunas de despigmentaforma-ción.

TUMORES ADQUIRIDOS QUE SURGEN DESDE LA HCEPR

Las lesiones de HCEPR suelen ser planas y no progre-sivas, sin embargo en algunos casos pueden mostrar un mínimo incremento de diámetro, en otros pueden dar lu-gar a un crecimento nodular de progresión lenta, causando en la mayoría una retinopatía exudativa, edema macular cistoide en los que se localizan más próximos al area ma-cular, o incluso en tumores de gran tamaño, desprendi-miento de retina. Shields and cols creen que representan adenomas adquiridos o proliferación reactivas del EPR.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE HCEPR

Teniendo en cuenta que existen casos documentados de verdadera hiperplasia de EPR con bordes mal defini-dos, e incluso invasión retiniana con deformación secun-daria, es necesario definir las características diferencia-doras con otros procesos pigmentados que pueden hallarse en el fondo de ojo (tabla 1).

Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR)

Lesión bien definida de tamaño aproximado de 1 dis-co de diámetro, hasta aproximadamente 10 mm. En oca-siones de bordes festoneados, homogéneamente pigmen-tado en los individuos jóvenes y con áreas de despigmentación en mayores. Pueden crecer, pero no son malignas. La OCT (fig. 3) muestra adelgazamiento reti-niano y pérdida de fotorreceptores sobre el EPR, este es màs grueso que el normal. Se observa ensombrecimien-to de la coroides subyacente, aumenensombrecimien-to de la transmisión en las áreas de hipopigmentación.

Figura 2. Hipoautofluororescencia en la zona del EPR hiper-trofiado.

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Figura 3. Estudio con OCT de una lesión de HCEPR. Tabla 1. Diagnóstico diferencial de lesiones pigmentarias

HECPR Melanoma Nevus Melanocitoma

Tamaño 1 Diámetro de disco a 10 mm

Variable generalmente > de 2 mm de espesor

0,5-1 mm < 2 mm espesor Variable. Clásicamente 1 diámetro de disco e involucra a papila y coroides/retina adyacente Color Marron oscuro a negro Oscuro. Pigmento naranja,

moteado, irregular.

Marrón claro a oscuro. Drusas o moteado naranja más regular Depósitos más pequeños que melanoma.

Prácticamente negro.

Pigmentación Homogenea, pueden existir lagunas hipo o despigmentadas.

Irregular. Pigmento naranja-Lipofuscina.

Mas regular. Pueden existir drusas en superficie.

Regular

Bordes Festoneados Peor delimitado Desflecado con células

névicas a lo largo de los vasos.

A pinceladas. No siempre plano.

Crecimiento Puede crecer desde sus bordes

Crecimiento en las tres dimensiones.

Vigilar estrechamente si crece.

Vigilar estrechamente si crece.

OCT EPR más grueso de lo

normal. Pérdida de fotorreceptores suprayacentes. Adelgazamiento retiniano, ensombrecimiento de coroides. Aumento de transmisión en areas despigmentadas. Capa de fotorreceptores preservada. Retinosquisis. Edema intrarretiniano. Fluido subretiniano.

Puede existir destrución de EPR. Pérdida de fotorreceptores. Adelgazamiento retina suprayacente. Edema intrarretiniano.

Similar a Nevus. No existe atrofia del EPR.

AFG Bloqueo de la fluorescencia coroidea.Vasos sobre la lesión, generalmente normales. Hallazgos angiográficos más o menos sugestivos o compatibles. No imágenes patognomónicas. Completar estudio con Ecografía A y B/RMN/Verde Indocianina.

No hallazgos específicos. Patrón moteado Drusas Hiperfluorescentes. Hipofluorescentes en todo el estudio. AUTOF+ HipoAutofluoescente. Lagunas Hiper Autofluorescentes. Márgenes iso o Hiper Autoflorescentes.

Lipofuscina Autofluorescente.

Drusas Autofluorescentes. HipoAutofluorescentes.

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Melanoma maligno de coroides

Generalmente peor delimitado y habitualmente so-breelevado, asimismo con pigmentación irregular y cre-cimiento en las tres dimensiones. Si es menor de 2 mm de espesor, con pigmento naranja (lipofuscina) distribui-do de forma más irregular, a nivel del EPR en el 20-25% de los casos, puede asociar desprendimiento de retina bu-lloso. El diagnóstico diferencial dependerá del tamaño, localización y características. Las lesiones más típicas tienen forma de cúpula o lobuladas. La forma más ade-cuada para llegar al diagnóstico de melanoma es por es-tudio de oftalmoscopia indirecta. La diferenciación de las lesiones pigmentadas benignas de las lesiones malig-nas menores de 3 mm de espesor y menores de 6 mm de diámetro es verdaderamente difícil.

Además del estudio a través de la ecografia en modo

A y B, resonancia magnética nuclear, la OCT nos

mues-tra la existencia de fluido subretiniano con preservación de fotorreceptores sobre el melanoma coroideo, edema intrarretiniano, retinosquisis y adelgazamiento retiniano en la región de irradiación.

El estudio angiográfico tiene un valor limitado, más bien se describen como hallazgos compatibles o no com-patibles, en los melanomas pequeños veremos un motea-do hiperfluorescente temprano en la fase venosa tempra-na y tinción tardía progresiva.

Si es de mayor tamaño, el llenado de los vasos tumo-rales, ocasiona una imagen en doble circulación, y pun-tos calientes por punpun-tos de fuga en el EPR de tinción tar-día y escasa difusión.

Verde Indocianina: hallazgos característicos que

pue-den ser de ayuda diagnóstica.

Ultrasonidos. Modo B: elevación sólida,

sonolucen-te, biconvexa, con silencio acústico posterior, excavación coroidea y sombreado en la órbita. Si ha perforado la membrana de Bruch, el corte ecográfico es en forma de hongo. Modo A: reflectividad interna de media a baja amplitud, con disminución progresiva de ecos, fluctua-ción rápida de ecos internos indicativo de vasos promi-nentes intralesionales.

Nevus coroideos

De coloración marrón claro a oscuro, bordes desfle-cados con frecuencia, de tamaño 0,5-1 mm y espesor menor de 2 mm, con extensión de células névicas a lo largo de los vasos coroideos más grandes. Planos o lige-ramente sobreelevados, pueden tener drusas en su super-ficie o alteraciones moteadas de pigmento, en este caso los depositos de pigmento anaranjado serían más preci-sos y pequeños que los que se pueden observar en el me-lanoma.

El estudio con OCT detecta una pérdida de fotorceptores, edema intrarretiniano y adelgazamiento de re-tina suprayacente.

A veces es casi imposible determinar la naturaleza de una lesión menor de 3 mm de espesor, sobre todo si es

menor de 6 mm de diámetro. Debemos observar con más atención si hay síntomas visuales, pigmento naranja, lí-quido subretiniano o si aumenta de tamaño.

Melanocitomas coroideos

Nevus congénito localizado en la papila que a menu-do involucra a la coroides peripapilar, con extensión al tejido epipapilar y retina yuxtapapilar. Es similar en ge-neral a un nevus común, pero mucho más pigmentado. Los márgenes son a pinceladas y en la AFG es hipofluo-rescente en todo el estudio.

Otras causas de hiperpigmentación local funduscópica

Lesiones, inflamación y toxicidad farmacológica, en estos casos la localización del pigmento es inespecífica, así como su distribución, con morfología más o menos irregular en función del origen.

ASOCIACIONES EXTRAOCULARES CON ALGUNAS LESIONES DE HCEPR

Shields et al estudiaron a 118 pacientes con una úni-ca lesión de HCEPR y no pudieron relacionar esta con la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) o el síndrome de Gardner (SG), tampoco encontraron asociación signifi-cativa con las huellas de oso.

Clasificaron las lesiones en 2 categorías (tabla 2):

Poliposis adenomatosa familiar

Enfermedad Autosómica dominante caracterizada por adenomas múltiples en colon y recto. Los pólipos aparecen en la segunda década de la vida y malignizan de forma invariable hacia los 30-40 años. Si no se tratan me-diante colectomía profiláctica total con conservación rectal entre los 15-20 años sobreviene la muerte en la 4.ª ó 5.ª décadas de la vida.

En caso de existir diagnóstico previo de poliposis adenomatosa familiar, encontraremos lesiones en la ex-ploración funduscópica aunque su no existencia no des-carta la ausencia de mutación.

El gen de la PAF esta localizado en el brazo largo del cromosoma 5, distintas mutaciones de este gen son cau-sa de la enfermedad.

La existencia de HCEPR asociada a esta, depende de dónde esté localizada la mutación, generalmente presente si ha sucedido después del exón 9. Se cono-ce que los pacientes con mutaciones en el exón 15 presentan un curso más agresivo y de inicio más pre-coz, por tanto la exploración funduscópica, puede ayudar a la detección precoz y no invasiva de estas patologías.

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Recientes hallazgos de una mutación en el codón 441 del exón 10 del gen de la PAF, se asocia con la existen-cia de lesión oftalmológica de HCEPR en una familia sudafricana, esta lesión no se presenta en el estudio oftal-mológico de las personas de la familia no afectadas por la mutación.

Síndrome de Gardner

Variante fenotípica de la PAF, pólipos colónicos con hallazgos extracolónicos como quistes epidermoides, os-teomas, tumores cutáneos y tejidos blandos y la lesión ocular de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 5q21-q22, se transmite de forma autosómica dominante con expresividad variable.

Existe la opinión generalizada de que el SG no es por si solo una patología sino que es el resultado de un expre-sión variable del gen responsable de la PAF.

Los pólipos se desarrollan entre la 2.ª y 4.ª décadas de la vida o incluso más precozmente. De características adenomatosas, localizados en el estómago, intestino del-gado y sobre todo en el intestino grueso. Tienen mayor potencial de transformación maligna que normalmente ocurre a los 15-20 años de su desarrollo.

Los quistes epidermoides son múltiples, localizados en la cara, cuero cabelludo, extremidades y menos fre-cuentemente en el tronco. Aparecen entre los 4-10 años, con frecuencia más tardíamente, se asocian a exostosis y alteraciones dentales, pueden existir otras lesiones como pilomatricomas, lipomas subcutaneos, leiomiomas gás-tricos o retroperitoneales, tumores desmoides y fibrosar-comas.

Existen otras neoplasias asociadas como carcinomas duodenales, periampulares, pancreáticos, hepatoblasto-mas, carcinomas de tiroides o tumores suprarrenales.

El diagnóstico es clínico, por los antecendentes fami-liares y presencia de quistes múltiples epidermoides, cui-dadosa historia familiar, búsqueda de osteomas y otros tumores dérmicos (tabla 3).

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Tabla 3. Síndrome de Gardner-Poliposis adenomatosa

Poliposis adenomatosa familiar Síndrome de Gardner

Lesiones de HCEPR Sí* Sí

Herencia Autosómica Dominante Autosómica Dominante, Expresividad Variable

Se considera una variante fenotípica de la PAF. Localización de los pólipos Colon y Recto Pólipos colónicos, gástricos, intestino delgado e

intestino grueso.

Hallazgos extracolónicos: quistes epidermoides, osteomas, tumores cutaneos y de tejidos blandos. Alteraciones dentales.

Edad aparición de los pólipos/malignización

Aparecen en la 2.ª década/malignizan invariablemente hacia la 4.ª década

Aparecen incluso antes de la 2.ª-4.ª década, y malignizan a los 15-20 años de inicio. Defecto cromosómico Mutación en el brazo largo del Cromosoma 5.

Mutaciones en el exón 15 tienen un curso más agresivo.

5q 21-q22

* Generalmente presentes si la mutación es posterior al exón 9.

Tabla. 2. Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina

Bajo riesgo Alto riesgo

Solitarias Multifocales (4 o más lesiones

en cada ojo, son sugerentes)

Unilaterales Bilaterales

De menor tamaño que las no asociadas a PAF Bien delimitadas. Bordes festoneados Bordes irregulares Lagunas despigmentadas, Halos de hipopigmentacion marginal

Si hay varias lesiones, se localizan en un cuadrante o sector

Distribución aleatoria, y normalmente en periferia

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