OPIOIDES FARMACOLOGÍA CLÍNICA

OPIOIDES

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Autor

Miguel B. Miceli Médico Anestesiólogo. Médico Farmacólogo Coordinador Comisión Dolor y Comisión Farmacología Clínica de la Confederación Latinoamericana de Sociedades de Anestesiología (CLASA) Coordinador Unidad Medicina del Dolor Hospital General de Niños “Dr. Pedro de Elizalde” Ciudad

Autónoma de Buenos Aires, Argentina Docente Auxiliar. 1° Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBA)

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN . . . 3

OPIO . . . 5

Historia y Origen . . . 5

ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN GENERAL DE OPIOIDES . . . 10

FARMACODINAMIA. . . 12

Efectos Moleculares, Celulares y Sistémicos . . . 12

Efecto Analgésico . . . 14

ADME Y FARMACOCINÉTICA GENERAL DE OPIOIDES. . . 19

POSOLOGÍA GENERAL DE OPIOIDES Y AJUSTE POSOLÓGICO . . . 28

Dosis Equianalgésicas de Opioides . . . 28

Evaluar periódicamente la respuesta clínica y titular las dosis sucesivas. . . 30

PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE OPIOIDES: . . . 31

Principios Biofarmacéuticos . . . 31

VADEMECUM DE OPIOIDES: ADMINISTRACIÓN. POSOLOGÍA. FORMAS Y PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS . . . . 35

Codeína . . . 35

Fentanilo . . . 36

Meperidina (Petidina) . . . 38

Metadona. . . 39

Morfina. . . 40

Nalbufina . . . 44

Tramadol . . . 45

Oxicodona. . . 46

Propoxifeno . . . 46

INTRODUCCIÓN

Los opioides son fármacos ampliamente utilizados en distintos estados clínicos como el dolor agudo (perioperatorio, postraumático) y dolor crónico (oncológico y no oncológico) con una alta eficacia y efectividad clínica. La morfina es el fármaco patrón o prototipo de los opioides, lo cual determina que a estos fármacos también se los denomine clásicamente como drogas morfinosími-les o morfinomiméticos.

La morfina, también es el estándar de comparación entre los distintos opioides. Las distintas dro-gas morfinosímiles presentan un perfil farmacodinámico similar a la morfina, tanto en sus efectos terapéuticos como adversos (especialmente para los opioides clase I o típicos), aunque poseen una significativa variabilidad interindividual en la respuesta clínica; especialmente en la magnitud (o intensidad) y cronología del efecto analgésico. Esta variabilidad interindividual es en gran medida de tipo farmacogenética.

Sin embargo, se pueden reconocer importantes diferencias entre los distintos opioides; las cuales poseen implicancias clínicas (elección del opioide, dosificación del opioide, esquema posológico del opioide).

Estas diferencias se pueden agrupar en: • en su estructura química

• en su perfil fisicoquímico

• en su perfil farmacocinético (especialmente metabolización, metabolitos activos, vida media de eliminación),

• en su perfil posológico (dosis equianalgésicas, relación dosis equianalgésica oral/parenteral) • en su perfil farmacoterapéutico (opioides clase I y II)

Estas diferencias entre los distintos opioides se ponen en evidencia cuando son administrados en un tiempo mayor a 2 días.

Opiáceo, en sentido farmacológico estricto, es un término que se aplica a los compuestos derivados del opio (este grupo se encuentran la morfina y la codeína) y a los compuestos semisintéticos deri-vados del opio (más exactamente derideri-vados de la morfina, codeína o tebaína). El término opioide es más amplio, pues se aplica a todos los compuestos naturales, semisintéticos y sintéticos que pre-sentan propiedades farmacológicas y toxicológicas similares a la morfina. A su vez, el término opioide incluye a los denominados neuropéptidos opioides endógenos.

Se han podido identificar varias familias de neuropéptidos opioides endógenos: encefalinas, endorfinas, dinorfinas y endomorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor diferente y tiene una distribución anatómica característica, tanto a nivel central como periférico. Estos pre-cursores se designan como proencefalina (también llamada proencefalina A), proopiomelanocor-tina (POMC) y prodinorfina (también llamada proencefalina B). La POMC origina mediante proce-sos enzimáticos a la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), a la hormona adrenocortico-trópica (ACTH) y a la β - lipotropina (β - LPH). La prodinorfina produce más de 7 neuropéptidos que contienen la secuencia de aminoácidos de la leu - encefalina, entre ellos la dinorfina A (1 - 17), que se puede segmentar más aún hasta dinorfina A (1 - 8), dinorfina B (1 - 13) y las neoendorfinas. La tabla 1 muestra los precursores y las tres familias de péptidos opioides endógenos.

Tabla 1. Neuropéptidos Opioides Endógenos

Precursor Polipeptídico

Neuropéptido

Opioide Estructura Química

Proencefalina (Proencefalina A)

Met - Encefalina (Met - ENK) Leu - Encefalina (Leu - ENK) Heptapéptido Encefalinérgico

Octapéptido Encefalinérgico

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu Tyr - Gly - Gly - Phe - Met - Arg - Phe Tyr - Gly - Gly - Phe - Met - Arg - Lys - Leu

POMC α - Endorfina (α - END) β - Endorfina (β - END) γ - Endorfina (γ - END) δ - Endorfina (δ - END) α - MSH β - MSH γ - MSH

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met (1 - 16) Tyr - Gly - Gly - Phe - Met (1 - 17) Tyr - Gly - Gly - Phe - Met (1 - 31)

Prodinorfina (Proencefalina B) α - NeoEndorfina β - NeoEndorfina Dinorfina A (DYN A) Dinorfina B (DYN B)

OPIO

Historia y Origen

El Opio en la Historia Antigua y Moderna

El uso del opio se remonta más allá de lo que es la historia. En las excavaciones arqueológicas rea-lizadas en Suiza, se han encontrado semillas de adormidera o amapola (Papaver somniferum) que datan del período neolítico (entre el año 5500 a 8000 A.C). Esto determina que el opio corresponde a uno de los productos vegetales más antiguos que el hombre ha utilizado para el control de sus enfermedades, pero también para fines hedonísticos.

Antigua Mesopotamia. Sumeria y Babilonia

Las preparaciones obtenidas a partir del opio han sido utilizadas desde tiempos inmemoriales. El cultivo de la adormidera ya se encuentra documentada en las poblaciones del Asia Menor. El regis-tro más antiguo del uso medicinal del jugo de opio se remonta a la antigua Sumeria (Baja Mesopotamia, y actual Irak) alrededor del cuarto milenio antes de Cristo. Estos registros se encuen-tran grabados en tablas de arcillas de aproximadamente 3400 años A.C. (las denominadas Tablillas de Uruk).

Los antiguos sumerios, ya conocían los distintos efectos terapéuticos y psicológicos del opio. Ellos denominaban a la amapola medicinal como la “planta de la felicidad” o como la “planta de la ale-gría”.

El cultivo de la adormidera o amapola medicinal pasó de los sumerios a los asirios, y posteriormen-te continuó con los babilonios; para finalmenposteriormen-te llegar a los egipcios.

Algunas tablas asirias, quizás copiadas de fuentes más antiguas describen el método para recolec-tar el opio; el cual no ha variado hasta nuestros días: “Se corta con cuchillo la corteza de la semilla inmadura y se deja escurrir la savia. Temprano por la mañana, la savia se seca al sol”.

En los cilindros babilónicos (monumentos arquitectónicos) más antiguos se encuentran represen-taciones de cabezas de adormidera. En el palacio de Ashurnasirpal II en Nimrud (Asiria, actual Irak) existía un bajorrelieve de una diosa rodeada de adormideras, creado en el año 879 A.C. (actual-mente se encuentra en el Museo Metropolitano de Nueva York, en la galería de arte asirio).

Antiguo Egipto

Las referencias escritas más antiguas del uso medicinal del Opio se encuentran en el Antiguo Egipto. Estas se detallan en el conocido Papiro de Ebers (hallado en las cercanías de Luxor en el año 1873, y que data del año 1550 A.C.); el cual corresponde al documento médico más famoso de la cultura egipcia. En la mitología egipcia, el dios Thoth tiene el crédito para la creación del Opio, mientras que la diosa Isis supuestamente utilizó la amapola para tratar un dolor de cabeza. El Papiro de Ebers señala, que la sacerdotisa Tefnur, administraba al dios Ra un té hecho con frutos de adormidera para curar sus dolores de cabeza. En Egipto, el uso del Opio estaba limitado a los magos, sacerdotes y guerreros.

Antigua Grecia

La primera referencia escrita sobre el uso del Opio en el pueblo griego, se encuentra en las notas de Teofrasto de Eresos (370 - 285 A.C.), en la Antigua Grecia.

La palabra “Opio” proviene del término griego opos que significa jugo. En el caso de la Grecia Antigua; existen evidencias arqueológicas del consumo de semillas de opio durante las guerras tro-yanas (año 1200 A.C.) por parte de los ejércitos griegos. Hipócrates (padre de la medicina) difundía para controlar el dolor el uso de la “spongia somnifera” (esponja soporífera); la cual correspondía a una esponja de mar impregnada con una preparación de Opio, Beleño y Mandrágora.

El Opio tiene un lugar destacado en la mitología griega. Los personajes míticos de Hypnos, Nyx, y Tánatos (deidades del sueño, la noche, y la muerte, respectivamente) llevaban una corona de ama-polas.

En el canto IV de la Odisea, el poeta Homero hace mención a un remedio, denominado “Nophentes”, que era capaz de calmar toda cólera y aliviar distintas variedades de dolores corpo-rales. La cita sobre “Nophentes” es la siguiente: “Cuando Telémaco, uno de los héroes de la guerra

de Troya visitó a Menelao de Esparta, estaba profundamente preocupado por la suerte de su padre, Odiseo. En este momento, Helena, esposa de Menelao, dio Nepenthes a él para que pudiera olvidar todas sus preocupaciones”.

Según cuenta la tradición, Helena de Troya (hija de Zeus) obtuvo la forma de preparar el “Nophentes” a partir de la reina egipcia, Polidamna (esposa de Thos) en Tebas; ya que la adormi-dera se cultivaba en abundancia en Egipto. Los guerreros griegos consumían regularmente el “Nophentes” antes de ir a las batallas para embotar sus sentidos al peligro.

En la Grecia Antigua, el historiador Heródoto hace la primera mención explícita del uso medicinal del opio. En los primeros templos de Esculapio (los cuales correspondían a instituciones similares a los actuales hospitales); los enfermos llegaban y eran sometidos a un “incubatio” (o ensueño sana-dor), utilizando opio.

Heráclides de Tarento; médico personal de Filipo I (padre de Alejandro Magno), contribuyó a la difusión de su utilización, preconizándolo para “calmar cualquier dolor”. Hipócrates (el padre de la medicina) en su obra (“Corpus Hippocraticum”) recomendaba el jugo de la cápsula de la ama-pola, que recibiría el nombre “meconio hipnótico”, para ser utilizado en el tratamiento de diarre-as, y también como eficaz sedante.

El Opio y la Antigua Roma

Plinio el Viejo, Dioscórides y Scribonius Largus (médico de la corte del emperador romano Claudio); utilizan también el término “meconio hipnótico” para referirse al jugo o látex obtenido a partir del fruto de la adormidera. Los romanos acuñaron monedas con la figura de la adormidera. En su libro Materia Médica, que es el tratado médico más influyente de la Antigüedad, Dioscórides des-cribe el opio como algo que “quita totalmente el dolor, mitiga la tos, frena los flujos estomacales

y se aplica a quienes dormir no pueden”.

El Opio en la Cultura Islámica

El opio, el cual es oriundo del Asia Menor, pasa a Grecia y Roma; desde allí a los distintos Países Árabes, donde se introduce a todo el Oriente. En el año 330 D.C.; Alejandro Magno introduce el opio en Persia y en el territorio de la India.

El Imperio Islámico, elogiado por sus grandes bibliotecas y por sus grandes médicos, ha utilizado el opio con fines médicos y recreacionales. Los médicos árabes eran muy versados en el uso del opio que se disemina por todos los territorios dominados por el Islam en pastillas que a veces llevaban impreso el sello “mash Allah” (presente de Dios). Durante su vida, 845 a 930 después de Cristo; el médico persa Al - Razi o Rhazes, utiliza el opio con fines anestésicos y para el tratamiento de la melancolía. Esto se encuentra documentado en su obra “El hombre la Yahduruhu Al - Tabib”; un manual de medicina para el uso cotidiano.

En la misma época, otro médico persa, Abu al - Qasim al - Zahwari utiliza el opio para procedimien-tos quirúrgico rudimentarios; publicado en el libro “Al - Tasrif”.

En éste tiempo, los comerciantes árabes introdujeron el opio en China. Por último, otro médico persa, conocido con el nombre latinizado de Avicena (980 - 1037 D.C.), propone y populariza la uti-lización del opio. Esto queda escrito en sus 14 volúmenes de la enciclopedia médica llamada “El Canon de la Medicina”, una obra traducida en numerosos idiomas; la cual se mantiene en vigencia hasta el año 1500 después de Cristo.

Edad Media y Moderna

En el año 1500, el comercio y el consumo del opio entre los turcos se encontraban muy difundidos, y a partir de Turquía; la “opiofagia” se extendió por toda Europa a través de Venecia. La primera industria del opio se establece en la “Compañía de las Indias”, ubicada en la isla de Formosa; en 1613. A partir de aquí se introduce a China.

A partir de la Edad Media, los antiguos boticarios confeccionan diversos preparados galénicos a partir de la adormidera; utilizando plantas frescas o plantas secas. Como ejemplo tenemos a los polvos de Dover y los láudanos. Dentro de éstos preparados, los llamados polvos de Dover (que contienen hasta un 95 % de opio) y la tintura de opio (5 g de extracto de opio diluidos en 95 g de alcohol) fueron bastante populares hasta la llegada de los láudanos.

El láudano (del latín ladanu), corresponde a un preparado galénico del tipo tintura alcohólica de opio, elaborado por primera vez por el médico suizo Paracelso en el siglo XVI; siendo su uso gene-ralizado en toda Europa. En el año 1668 Sir Thomas Sydenham (1624 - 1689), el padre de la medi-cina inglesa o el Hipócrates inglés, inventa e introduce en la práctica médica su famoso láudano compuesto de opio, vino jerez y hierbas. La receta original del conocido láudano de Sydenham posee los siguientes ingredientes: Opio de Esmirna, Azafrán cortado, Canela de Ceilán, Clavos de especia, Vino de Málaga. La preparación del láudano es la siguiente: “Tómese vino de España, 1

libra; opio, 2 onzas; azafrán, una onza; canela y clavo en polvo, de cada uno un poco; hágase cocer todo esto a fuego lento, al baño maría, durante dos o tres días, hasta que el líquido tenga la con-sistencia necesaria; fíltrese luego y guárdese para hacer uso”. Cada gramo de este láudano (33 gotas) contiene 12,5 centigramos de opio.

En Francia, la utilización del opio tuvo su principal representante en el abate Rousseau, un misio-nero y diplomático favorito de Colbert. La variedad del láudano que lleva su nombre contenía un 20 % de opio y con opiófagos tan ilustres y destacados como el cardenal Richelieu, el ministro Jean Baptiste Colbert y el propio rey Luis XIV, no es extraño que el abate recibiese un doctorado hono-rífico por la Sorbona como premio a su invento, según parece debido a específicas recomendacio-nes del mismo Rey Sol (Luis XIV). La receta original del láudano de Rousseau es la siguiente: opio

de Esmirna 200 g, miel 600 g, levadura de cerveza fresca 40 g, agua caliente 3000 g, alcohol de 60° 200 g. La preparación del láudano es la siguiente: “Córtese el opio y disuélvase en agua caliente;

añádase la miel, después la levadura de cerveza. Introdúzcase todo en un matraz y expóngase a una temperatura constante de 25 a 30 ºC hasta que la fermentación esté completamente termina-da. Fíltrese el líquido y evapórese al baño María hasta que se reduzca a 600 g y déjese enfriar. Añádale el alcohol y, pasadas 24 h, vuélvase a filtrar”. Cada gramo (ó 33 gotas) de láudano de

Rousseau corresponden a 25 centígramos de opio.

El opio fue inicialmente utilizado para el tratamiento de la disentería. A partir del siglo XVI ya se conocen con exactitud las indicaciones terapéuticas del opio y la elaboración de numerosos prepa-rados galénicos del mismo. El mismo Sydenham, dijo del opio en 1680: “Entre los remedios que el

complaciente Dios Todopoderoso ha dado al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”. En el siglo XVIII se hizo muy popular en Oriente fumar opio.

Hasta fines del siglo XVIII, solo se utilizaban los extractos puros del opio.

Durante la segunda mitad del siglo XIX, el opio y la morfina se convirtieron en ingredientes de muchos preparados galénicos y brebajes, entre los cuales había, irónicamente muchos que preco-nizaban ser cura del alcoholismo y de la adicción provocada por el opio.

En 1806, el farmacéutico alemán F. W. Sertürner trabajando en una farmacia de Einbeck; aísla el primer alcaloide del opio, al cual lo denomina morfina, designado de ésta manera por Morpheo, dios griego del sueño. El método original para su extracción, descripto por Sertüner no han variado sustancialmente: “Después de secar el opio bruto y reducirlo a polvo, se añade cloroformo;

poste-riormente se diluye el residuo en agua o alcohol, se precipita por amoníaco y la morfina queda liberada en forma de polvo cristalino”. En 1827, E. Merck & Company, de Darmstadt en Alemania,

inició la producción y comercialización de la morfina. Para los niños se administraba un preparado comercial con el nombre “Mrs. Winslow’s Soothing Syrup” (Jarabe Calmante de la Señora Winslow), con el fin de evitar el dolor de la dentición; el cual contenía 65 miligramos de morfina por onza fluida. La compañía fabricante recurrió a distintos medios de la época para promocionar el producto: calendarios, libros de recetas y tarjetas. El denominado “Elixir Paregórico” era otra mezcla de opio y alcohol de 46°. Contenía 117 mg de opio, equivalentes a casi 12 mg de morfina. Las dosis para lactantes (5 - 8 gotas), niños (25 gotas) y adultos (una cucharada cafetera) venían especificadas en la etiqueta del reverso de la botella.

El uso de la morfina se propaga cuando Carlos Gabriel Pravaz inventa la jeringa y Alejandro Wood desarrolla el procedimiento hipodérmico.

Luego en 1832, Robiquet identifica la codeína (del griego kodeia, que significa cabeza de adormi-dera); y Merck identifica, en 1848, a la papaverina. En 1874 el químico inglés C. R. Alder Wright sintetiza la 3,6 - diacetilmorfina (heroína) a partir de la morfina; la cual es distribuida comercial-mente por la empresa Bayer en 1897 y 1898.

Durante la guerra francoprusiana de 1870 - 1871, los cirujanos militares franceses tomaron como ejemplo a sus colegas alemanes; y administraron morfina en grandes cantidades a los heridos que habían de sufrir amputaciones. No solo la utilizaron para ese fin, sino que a la menor fatiga, al menor dolor de cabeza, los médicos recetaban morfina. La producción alemana de morfina en 1869 era de unas dos toneladas; en 1871 pasó a ser de cinco.

A principios del siglo XX, comienza a utilizarse el “Pantopon”; el cual era elaborado por los labora-torios Roche (Laboralabora-torios Hoffman - La Roche). Este consistía en un extracto de alcaloides del opio. En Inglaterra, el Cóctel de Brompton tuvo su lugar destacado en la medicina. Este fue desarrollado a fines del año 1920 en el Royal Brompton Hospital de Londres. Este preparado magistral, en su forma original; contiene los siguientes componentes: cantidad variable de morfina, 10 mg de cocaína, 2,5 mL de alcohol etílico al 98 %, 5 mL de jarabe, cantidad variable de agua de cloroformo. Este cóctel se uti-lizó masivamente como analgésico general por vía oral en los hospitales británicos.

ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN GENERAL DE OPIOIDES

El opio es un exudado que se obtiene de las cápsulas de la semilla de la planta de la amapola (Papaver somniferum). Los alcaloides derivados del opio se dividen en dos grandes grupos quími-cos: fenantrenos e isoquinolinas. Los principales fenantrenos son la morfina, codeína y tebaína. Las isoquinolinas no tienen un efecto significativo en el sistema nervioso central, el principal de ellos es la papaverina, que ha tenido un amplio uso como vasodilatador y relajante muscular liso. El opio se extrae por medio de incisiones superficiales en los frutos verdes de la adormidera. El opio se presenta como un látex blanco y lechoso, que al secarse se convierte en una resina pegajosa marrón. Esta resina se raspa de las cabezas obteniéndose así el opio en bruto.

Los opioides se pueden clasificar según su estructura química (clasificación farmacoquímica) de la siguiente forma (tabla 2):

1. Opioides Fenantrénicos

• Opioides 6 hidroxi fenantrénicos • Opioides 6 ceto fenantrénicos • Opioides 6 metoxi fenantrénicos 2. Opioides No Fenantrénicos

• Benzomorfanos • Fenilpiperidinas • Difenilpropilaminas • Morfinanos

Tabla 2. Clasificación General de Opioides (Clasificación Farmacoquímica)

Opioides Fenantrénicos

Naturales 6 hidroxi fenantrénicos Morfina Codeína

Semisintéticos

6 hidroxi fenantrénicos Heroína Dihidromorfina

Dihidrocodeína Nalbufina 6 ceto fenantrénicos Oxicodona

Hidrocodona Oximorfona Hidromorfona 6 metoxifenantrénicos Buprenorfina Opioides No Fenantrénicos Morfinanos

(Estructura Tetracíclica) Butorfanol Levorfanol

Benzomorfanos (Estructura Tricíclica) Fenazocina Ciclazocina Pentazocina Ketociclazocina Fenilpiperidinas (Estructura Bicíclica) Meperidina Loperamida Difenoxilato Tramadol Tapentadol α - Prodina β - Prodina Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo α - Meprodina β - Meprodina Difenilpropilaminas (Estructura Biciclica) Metadona Propoxifeno

Farmacodinamia

Efectos Moleculares, Celulares y Sistémicos

Los opioides generan sus distintos efectos sistémicos (clínicos y paraclínicos) por medio de la inter-acción con los denominados receptores opioides.

Los receptores opioides están localizados en los terminales presinápticos en el sistema nervioso central (cerebro, tronco cerebral y áreas medulares), vías sensitivas periféricas, y otros territorios (plexo mientérico y médula adrenal). Se han identificado cinco clases, denominados μ (μ1, μ2, μ3), δ y κ.

Por medio de la utilización de técnicas farmacológicas (agonistas selectivos y no selectivos como antagonistas selectivos y no selectivos), se pueden identificar distintos tipos y subtipos de recepto-res opioides (tabla 3).

Tabla 3. Receptores Opioides: Características y Principales Ligandos

Nomenclatura Clásica μ κ δ

Subtipos μ1, μ2, μ3 κ1, κ2, κ3 δ1, δ2

Nomenclatura IUPHAR OP 3 OP 2 OP 1

Nomenclatura Molecular MOR KOR DOR

Estructura 400 aa. 380 aa. 372 aa.

Sistema Efector Gi/Go

iAMPc iCanal Ca2+ hCanal K+ iAMPc iCanal Ca2+ hCanal K+ iAMPc iCanal Ca2+ hCanal K+

Ligandos Endógenos Endorfinas (Ends) Encefalinas (Enks) Dinorfinas (Dyns)

Agonistas Morfina Levorfanol Etorfina Levorfanol Etorfina Levorfanol Etorfina Antagonistas Naloxona Naltrexona Naloxona Naltrexona Naloxona Naltrexona

Los receptores opioides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G hete-rotriméricas, y dentro de ella a la clase A (clase rodopsina). Los receptores opioides se encuentran acoplados a la proteína Gi y Go; lo cual determina: 1) inhibición de la adenilato ciclasa (con una disminución en los niveles intracelulares de AMPc), 2) bloqueo de los canales Ca_V(determinando una disminución en la entrada de Ca2+_{), y 3) bloqueo de los canales GIRK (generando una}

dismi-nución de la salida de K+_{) (Ver figuras 1 y 2).}

Los receptores opioides presentan frecuentemente el fenómeno de dimerización; es decir; los receptores opioides se pueden asociar entre sí generando homodímeros (asociación de dos recep-tores opioides iguales, como los dímeros κ/κ o μ/μ) o heterodímeros (asociación de dos receptores opioides distintos, como los dímeros _{μ/δ o κ/δ). También se observa la dimerización entre} recepto-res opioides y adrenérgicos (μ/α2A), entre receptores opioides y receptores cannabinoideos (μ/CB1 y _δ/CB1).

Los neuropéptidos opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas y endomorfinas) y los analgésicos opioides naturales (morfina y codeína), semisintéticos (buprenorfina) y sintéticos (fen-tanilo, sufen(fen-tanilo, alfentanilo y remifentanilo) presentan efectos celulares presináptico y postsi-náptico. A nivel presináptico central inhiben la liberación de neurotransmisores excitatorios como la substancia P, el glutamato, la dopamina, la noradrenalina y acetilcolina (figura 3). A nivel pos-tsináptico central disminuyen la descarga o “firing”neuronal.

Figura 1. Efecto Moleculares y Señalización Intracelular de Opioides. Efecto sobre canales iónicos de calcio y potasio.

Figura 2. Efecto Moleculares y Señalización Intracelular de Opioides. Efecto sobre el segundo mensajero AMPc.

Efecto Analgésico

El efecto analgésico o antálgico corresponde al efecto farmacológico terapéutico más importante y destacado de éste grupo terapéutico de fármacos; siendo este efecto dosis y concentración dependiente. Es decir; que al incrementar la dosis administrada o la concentración plasmática, aumenta la intensidad del efecto analgésico, como así también; la duración del efecto analgésico. Los opioides actúan en forma característica sobre los tres componentes clásicos del dolor; a saber: el componente sensorial - discriminativo, el componente afectivo - motivacional, y el componente cognitivo - evaluativo (componentes de Loesser).

Los opioides son eficaces para el control del dolor nociceptivo inflamatorio somático y visceral; pero la eficacia es mucho menor para las distintas categorías de dolor neuropático periférico o cen-tral; con excepción de la metadona, tramadol, tapentadol y propoxifeno (los cuales son considera-dos como opioides clase II o duales). Los opioides actúan sobre los componentes del dolor somáti-co, sensorial y afectivo.

Figura 3. Inhibición en la liberación de neurotransmisores excitatorios (Glutamato y Sustancia P o SP) media-dores de la nocicepción. Referencias: GIRKs (Canales de Potasio), Ca_V(Canales de Calcio), Na_V(Canales de Sodio).

La eficacia analgésica no es idéntica para todos los opioides disponibles en la medicina asistencial; siendo los opioides agonistas completos (por ejemplo: morfina, metadona, fentanilo, tramadol, tapentadol) los de mayor capacidad para suprimir o controlar el dolor. Así, de acuerdo a su eficacia clínica relativa para suprimir o controlar el dolor; las drogas morfinomiméticas o morfinosímiles (opioides) se pueden agrupar en tres categorías principales (tabla 4).

En la analgesia inducida por los opioides parecen intervenir, por lo menos 3 niveles, periférico, cen-tral medular y cencen-tral supramedular (ver figuras 4 y 5). Los receptores de opioides de las fibras afe-rentes primarios (somáticas y viscerales) median la inhibición de la liberación de neurotransmisores sinápticos excitatorios (sustancia P y glutamato). Los opioides inhiben los efectos de la sustancia P y glutamato al actuar a nivel presináptico y postsináptico, actuando sobre a nivel presináptico (fibras aferentes primarias y en neuronas intercalares) y a nivel postsináptico (sobre las neuronas de proyección de los haces espinotalámicos).

A nivel central eferente en las terminales presinápticas de la sustancia gelatinosa de Rolando (lámi-nas II de Rexed), la acitvación de los receptores inhibe la liberación de glutamato y sustancia P. A nivel central aferente la activación de los receptores espinales (neuronas de las láminas I y V y ter-minaciones somatosensoriales primarias del asta posterior de la médula), inhibe la entrada de impulsos procedentes de las fibras aferentes somatosensoriales (fibras C). La activación de recep-tores supraespinales en el bulbo (núcleo magno del rafe) y mesencéfalo (sustancia gris periacue-ductal o PAG), inhibe la actividad aferente vehiculada por la vías espinomesencefálicas.

Tabla 4. Eficacia Clínica Relativa

Opioides Mayores (Potentes)

Morfina Meperidina Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo Metadona Hidromorfona Heroína

Opioides Intermedios (Moderados) Codeína Oxicodona

Nalbufina

Tramadol Tapentadol

Figura 4. Efecto Analgésico de Opioides: A. Efecto analgésico a nivel medular o segmentario, B. Inhibición en la liberación de neurotransmisores excitatorios

Figura 5. Efecto Analgésico de Opioides: Efecto analgésico a nivel supramedular o suprasegmentario.

Los opioides se pueden clasificar de acuerdo a los mecanismos farmacológicos que intervienen en el efecto analgésico, en dos categorías principales; los cuales corresponden a: 1) opioides clase I ú opioides clásicos, y 2) opioides clase II ú opioides duales (ver figura 6).

Los opioides clase I se caracterizan porque el efecto analgésico se debe solamente a mecanismos opioides, es decir a la interacción con receptores opioides _{μ, κ y δ. Por ejemplo: Morfina, fentanilo,} codeína.

Los opioides clase II se caracterizan porque el efecto analgésico se debe a mecanismos opioides y a mecanismos no opioides. Por ejemplo: metadona, propoxifeno, tramadol, tapentadol.

Figura 6.

Las varias clasificaciones de los opioides:

1. Según afinidad por receptores opioides (opioides selectivos y no selectivos). 2. Según actividad intrínseca (opioides agonistas, opioides agonistas/antagonistas). 3. Según mecanismo de analgesia (opioides clase I y II).

4. Según si tiene metabolitos activos o inactivos (opioides clase A, B, A/B).

Los mecanismos opioides corresponden a la interacción con receptores opioides μ, κ y δ. Los meca-nismos no opioides corresponden a: 1) la interacción con receptores no opioides (como por ejem-plo los receptores glutamatérgicos NMDA, receptores colinérgicos), 2) la interacción con transpor-tadores sinápticos de momoaminas (de serotonina y de noradrenalina), y 3) la interacción con canales iónicos (como por ejemplo los canales de sodio y de potasio).

• Opioides Selectivos • Opioides No Selectivos • Opioides Agonistas • Opioides Agonistas Antagonistas • Opioides Clase I • Opioides Clase II • Opioides Clase A • Opioides Clase B • Opioides Clase A/B

El efecto analgésico del tramadol se debe a mecanismos opioides y no opioides; y es generado por el fármaco madre (el propio tramadol), y por el O - Desmetil Tramadol (metabolito M1). El isómero 1R, 2R (+) Tramadol posee un efecto analgésico mayor al isómero 1S, 2S (-) Tramadol (tabla 4). El tramadol corresponde a un opioide sintético perteneciente al grupo de las fenilpiperidinas. Es un compuesto quiral; debido a que pueden indentificarse dos átomos de carbono asimétricos. Esto determina la existencia de cuatro estereoisómeros:

• 1R, 2R (+) tramadol • 1S, 2S (-) tramadol • 1R, 2S tramadol • 1S, 2R tramadol

El tramadol se utiliza como una mezcla racémica de isómeros cis, representados por el 1R, 2R (+) tramadol y 1S, 2S (-) tramadol. Los isómeros cis corresponden a los isómeros farmacológicamente activos, en cambio los isómeros trans se consideran impurezas. El efecto analgésico del tramadol se debe a sus isómeros y a su metabolito M1 (tabla 5).

El efecto analgésico del tramadol es dosis dependiente, pero la relación entre los niveles plasmá-ticos y el efecto analgésico posee una amplia variabilidad interindividual (los valores terapéuplasmá-ticos de niveles plasmáticos para analgesia postoperatoria varían de 20 a 990 ng/mL). El tramadol posee una significativa variabilidad interindividual de la respuesta clínica terapéutica (efecto analgésico)

Tabla 5. Mecanismos analgésicos del Tramadol

1R, 2R (+) Tramadol 1S, 2S (-) Tramadol M1

Receptor μ Agonista Agonista Agonista

NET Bloqueo Bloqueo

SERT Bloqueo

Receptor 5 - HT2_C Antagonista

Receptor m1/m3 Antagonista

Referencias:

NET: transportador de noradrenalina, SERT: transportador de serotonina, m1/m3: receptores muscarínicos.

y tóxica; la cual se debe en parte al polimorfismo genético que afecta al CYP 2D6 que determina la proporción de metabolito M1 generado.

Para la metadona se observa un mecanismo similar (tabla 6).

ADME Y FARMACOCINÉTICA GENERAL DE OPIOIDES

Existen varios factores que influyen en la distribución de los opioides. Estos están representados por el pH plasmático y tisular, el pKa del opioide y la liposolubilidad del opioide. Todos los opioides so compuestos básicos o catiónicos débiles (aminas básicas). Las modificaciones del pH sanguíneo y tisular varia la proporción de forma ionizada y no ionizada de los opioides, variando su entrada y permanencia a los distintos tejidos (especialmente al tejido nervioso)

En la eliminación presistémica (efecto de primer paso intestinal y hepático), reduce la biodisponi-bilidad oral (para el caso particular de la morfina es sólo del 30 % aproximadamente, con un rango del 10 al 50 %).

La eliminación general de los opioides se realiza por metabolización (hepática y extrahepática) y por excreción (renal y extrarrenal) en proporciones distintas según el fármaco. La metabolización es princi-palmente hepática, en la cual intervienen reacciones de fase I (reacciones de oxidación microsomal cata-lizadas por CYPs) y reacciones de fase II (reacciones de conjugación con ácido glucurónido). Sin

embar-Tabla 6. Mecanismos analgésicos de la Metadona

S (+) Metadona

• Receptor NMDA (antagonista)

• Receptor Nicotínico Neuronal (_{α3β4) (antagonista)} • NET (inhibición o bloqueo)

• SERT (inhibición o bloqueo)

• Canales HERG o canales KV11.1 (bloqueo)

R (-) Metadona

• Receptor μ1, μ2 (agonista con alta afinidad) • Receptor δ (agonista con alta afinidad)

go; existe una pequeña proporción de metabolización extrahepática (intestinal, renal, pulmonar, plas-mática y placentaria). Las reacciones de metabolización generan metabolitos activos e inactivos. La excreción (como fármaco inalterado y de metabolitos) puede ser renal y extrarrenal.

La eliminación de la morfina se realiza por metabolización hepática y no hepática (tabla 7 y figura 7), y por excreción renal y no renal. En la metabolización intervienen reacciones de fase I (que incluyen reacciones de oxidación mediadas por CYP 2C8 y CYP 3A4) y reacciones de fase II (que incluyen reacciones de conjugación con ácido glucurónico mediadas por UGT 2B7, UGT 1A1, UGT 1A8; y reacciones de conjugación con sulfato mediadas por SULTs).

Las reacciones de conjugación con ácido glucurónico, de mayor relevancia farmacológica; se pro-ducen principalmente a nivel hepático y en menor proporción a nivel extrahepático (encefálico y renal). Los metabolitos generados por este tipo de reacción son mediados por la UGT 2B7, y corres-ponden a la morfina 6 _{β glucurónido (M6βG) y la morfina 3 β glucurónido (M3βG), que son} elimi-nados por excreción biliar y renal.

Tabla 7. Metabolitos de Morfina

Metabolitos Principales o Primarios • Morfina 3 Glucurónido (M3G) • Morfina 6 Glucurónido (M6G) Metabolitos Secundarios • Normorfina (NM) • Normorfina 6 Glucurónido • Morfina 3, 6 Diglucurónido (M3,6 DG) • Morfina 3 Sulfato

MORFINA

UGT 2B7

UGT 1A1

UGT 2B7

UGT 1A1

UGT 1A8

M3βG

M6βG

CYP 2C8

CYP 3A4

Normorfina

En la metabolización de los opioides intervienen enzimas que presentan polimorfismo genético, siendo un caso destacable clínicamente la codeína.

La codeína es un derivado metilado de la morfina. Corresponde a un opioide natural que se compor-ta como una prodroga, es decir debe ser transformado en morfina y a su mecompor-tabolito codeína 6 glu-curónido para poder generar su efecto analgésico. La codeína puede ser utilizada como analgésico, antitusivo y antidiarreico. La disponibilidad oral es de aproximadamente el 90 %. Las principales vías para el metabolismo de la codeína se producen en el hígado, aunque algunos metabolitos se pueden generar en el intestino y el encéfalo. Aproximadamente un 50 a 70 % del total de la codeína se meta-boliza a codeína 6 glucurónido por la acción de la UDP glucuroniltransferasa 2B7 (UGT2B7) (figura 8). Este metabolito es activo, y posee una afinidad similar a la morfina para el receptor μ. Aproximadamente un 10 a 15 % de la codeína sufre una N - desmetilación por la acción del CYP 3A3/4, originando norcodeina y otro 10 al 15 % es O - desmetilada por acción del CYP 2D6 para ori-ginar morfina. Se reconoce un importante polimorfismo genético para el CYP 2D6 (tabla 8), originan-do cuatro estaoriginan-dos fenotípicos, denominaoriginan-dos metabolizaoriginan-dores ultrarrápioriginan-dos, metabolizaoriginan-dores exten-sos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos. Cada una de estas variedades fenotípicas genera una amplia variabilidad en la respuesta terapéutica de la codeína.

Figura 8.

Entre el 36 % a 47 % de niños menores de 12 años carecen del CYP 2D6; por lo tanto, no se pro-duce la transformación a morfina; por este motivo la codeína puede carecer de actividad

analgé-CYP 2D6/7 Normorfina Morfina 3β Glucurónido Morfina 6β Glucurónido Codeína Codeína 6β Glucurónido Norcodeina Morfina

sica en un buen número de pacientes. Las consecuencias sobre los niveles plasmáticos se pueden observar en la figura 9.

Figura 9. Consecuencias sobre los Niveles Plasmáticos de Codeína según los Fenotipos.

Tabla 8. Polimorfismo CYP 2D6

Variantes Alélicas

Consecuencias

Enzimáticas Frecuencia Alelos (%)

Caucásicos Asiáticos Africanos Árabes Sauditas

CYP 2D6* 2xn Actividad Enzimática Aumentada 1 − 5 0 − 2 2 10 − 16 CYP 2D6* 4 Enzima Inactiva 12 − 21 1 2 1 − 4 CYP 2D6* 5 Enzima Ausente 2 − 7 6 4 1 − 3

CYP 2D6* 10 _InestableEnzima 1 − 2 51 6 3 − 9

CYP 2D6* 17 Afinidad Enzimática Alterada 0 0 20 − 35 3 − 9 10 1 C on centra ción (µ g /ml) Tiempo (hs) Niveles Supraterapéuticos Ventana Terapéutica Niveles Subterapéuticos PMs (5-10%) 10 1 C on centra ción (µ g /ml) Tiempo (hs) Niveles Supraterapéuticos Ventana Terapéutica Niveles Subterapéuticos IMs (10-15%) 10 1 C on centra ción (µ g /ml) Tiempo (hs) Niveles Supraterapéuticos Ventana Terapéutica Niveles Subterapéuticos EMs (65-80%) 10 1 C on centra ción (µ g /ml) Tiempo (hs) Niveles Supraterapéuticos Ventana Terapéutica Niveles Subterapéuticos UMs (5-10%)

Teniendo en cuenta que el efecto analgésico y de la codeína se debe a su biotransformación en morfina a través de la enzima CYP 2D6; y que se describen diferencias genéticas en la expresión de esta enzima que determinan el grado de esta metabolización, la respuesta clínica es variable entre individuos, como así también su incidencia de efectos adversos (especialmente respiratorios). Se podrá observar un menor efecto analgésico si el individuo se comporta como un metabolizador lento (menor actividad del CYP 2D6); o un mayor efecto si se trata de un metabolizar ultrarrápido (mayor actividad del CYP 2D6 o duplicación de su gen), incluso efectos adversos derivados de la sobreproducción de morfina.

Dado que la conversión de codeína a morfina es impredecible para generar su efecto analgésico y debido a la variabilidad de la actividad de la enzima CYP 2D6, se han emitido una serie de reco-mendaciones por parte de agencias regulatorias sanitarias, para minimizar el riesgo de efectos adversos respiratorios (depresión ventilatoria) secundarios a la administración de codeína. Estas recomendaciones corresponden a:

• La codeína se utilizará para el tratamiento del dolor agudo moderado en pacientes mayores de 12 años de edad cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como los AINEs y/o paraaminifenoles.

• La codeína se encuentra contraindicada en pacientes menores de 18 años que vayan a ser inter-venidos de amigdalectomía/adenoidectomía por síndrome de apnea obstructiva del sueño, debido al incremento de riesgo de presentar reacciones adversas graves.

• La codeína se encuentra contraindicada en aquellos pacientes que se sabe son fenotípicamente metabolizadores ultrarrápidos, debido a que presentan un riesgo extremadamente alto de sufrir una intoxicación por morfina.

• La codeína se encuentra contraindicada en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre fuese metabolizadora ultrarrápida.

• No se recomienda el uso de codeína en niños en los que pueda existir un compromiso de la función respiratoria como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardíaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

• La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a inter-valos no inferiores a 6 horas. La duración total del tratamiento deberá limitarse a 3 días. Se deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor.

La oxicodona es un opioide semisintético, el cual se incluye dentro de los denominados común-mente como opioides 6 ceto - fenantrénicos (oxicodona, hidrocodona, oximorfona, hidromorfo-na). La eliminación de la oxicodona se realiza por medio de la metabolización hepática y por excre-ción renal. En la metabolizaexcre-ción hepática intervienen reacciones de fase I, representadas por reac-ciones de oxidación mediadas por los CYP 2D6 y CYP 3A4. Los metabolitos generados pueden agru-parse en primarios y secundarios (tabla 9 y figura 10).

Tabla 9. Metabolitos de Oxicodona

Metabolitos Primarios • Noroxicodona • Oximorfona • Noroximorfona Metabolitos Secundarios • α - Oxicodol • β - Oxicodol • α - Noroxicodol • β - Noroxicodol • α - Oximorfol • β - Oximorfol

OXICODONA

CYP 2D6

CYP 2D6

Oximorfona

CYP 3A4/5

CYP 2D6

CYP 3A4

Noroxicodona

Noroximorfona

α Noroxicodol

β Noroxcodol

α Oximorfol

β Oximorfol

Noroximorfona

La eliminación del fentanilo se realiza por: 1) metabolización hepática y extrahepática (especial-mente duodenal en caso de administración oral), y por 2) excreción renal (aproximada(especial-mente 6 %) y extrarrenal (1 %).

La metabolización hepática y extrahepática se realiza por medio de reacciones de oxidación (fase I) catalizadas por el CYP 3A4, originando numerosos metabolitos. Los metabolitos generados por el CYP 3A4 son inactivos, y son eliminados por excreción renal (90 %) y por excreción extrarrenal o hepatobiliar (10 %) (ver tabla 10 y figura 11).

La eliminación del tramadol se realiza por medio de la metabolización hepática (70 a 90 %) y por excreción renal (10 a 30 %). En la metabolización hepática intervienen reacciones de fase I, repre-sentadas por reacciones de oxidación mediadas por los CYP 2D6, CYP 2B6, CYP 2C19 y CYP 3A4. Los metabolitos generados pueden agruparse en primarios y secundarios (tabla 11 y figura 12).

Tabla 10. Metabolización del Fentanilo

Metabolitos Mayores • Norfentanilo (metabolito I)

Metabolitos Menores

• Despropionilfentanilo (metabolito II) • Hidroxifentanilo (metabolito III) • Hidroxinorfentanilo (metabolito IV)

FENTANILO

CYP 3A4

Norfentanilo

CYP 3A4

Hidroxifentanilo

Hidroxinorfentanilo

Despropionilfentanilo

Tabla 11. Metabolitos del Tramadol

Metabolitos Primarios • M1 (O – desmetil tramadol) • M2 (N – desmetil tramadol)

Metabolitos Secundarios

• M3 (N, N – didesmetil tramadol) • M4 (N, N, O – tridesmetil tramadol) • M5 (N, O – didesmetil tramadol)

Los metabolitos pueden tener una actividad óptica (+) ó (-) de acuerdo si se originan a partir del R, R (+) tramadol o del S, S (-) tramadol.

Por ejemplo: (+) M1 ó (-) M2.

TRAMADOL

El tapentadol corresponde a un nuevo opioide sintético indicado para el control del dolor de inten-sidad moderada o severa, de tipo agudo y crónico; asociado a distintos síndromes nociceptivos como neuropáticos (especialmente la neuropatía diabética). A su vez, el tapentadol; corresponde a un opioide dual o de clase II (análogo del tramadol) y un opioide clase A (sin metabolitos activos) que ha demostrado una alta tolerabilidad gastrointestinal (especialmente en referencia a una baja incidencia de nauseas, vómitos y constipación) en comparación a otros opioides mayores (morfina, hidromorfona, oxicodona) e intermedios (tramadol).

El tapentadol es un opioide sintético perteneciente al grupo de las fenilpiperidinas. Es un com-puesto quiral, en el cual también pueden reconocerse cuatro estereoisómeros, siendo únicamente el farmacológicamente activo (o eutómero) el 1R, 2R (-) tapentadol (tabla 12).

La eliminación del tapentadol se realiza por metabolización hepática (en aproximadamente un 97 %) y por excreción renal (3 %). La metabolización hepática se realiza por reacciones de fase I (reacciones de oxidación mediadas por CYP 2C9, CYP 2C19, y CYP 2D6) y por reacciones de fase II (reacciones de conju-gación con ácido glucurónido mediadas por UGT 1A9 y UGT 2B7; y por reacciones de conjuconju-gación con sulfatos mediadas por SULTs) (ver figura 13). Todos los metabolitos del tapentadol son inactivos.

Tabla 12. Estereoisómeros del Tapentadol

Isómeros Activos 1R, 2R tapentadol (isómero I)

Isómeros Inactivos

1S, 2S tapentadol (isómero II) 1S, 2R tapentadol (isómero III) 1R, 2S tapentadol (isómero IV)

TAPENTADOL

Los principales datos farmacocinéticos de los opioides más utilizados en clínica se pueden observar en la tabla 13.

POSOLOGÍA GENERAL DE OPIOIDES Y AJUSTE POSOLÓGICO

Dosis Equianalgésicas de Opioides

En la posología general de opioides es de importancia el conocimiento de las denominadas “Dosis Equianalgésicas de Opioides”. (Ver tabla 14)

Cuando se deba rotar un opioide por otro; siempre hay que tener en cuenta las “dosis equianal-gésicas” de los distintos opioides.

Tabla 13. Datos Farmacocinéticos de Opioides

Morfina Meperidina Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo Remifentanilo

pKa 8 8,5 8,4 6,5 8 7,1 Coeficiente Partición (Octanol/H₂O) 1,4 39 813 145 1778 17,9 t½ α (min) 1 – 2,5 1 – 2 1 – 3 1 – 2 0,5 – 1,5 t½ β (min) 10 – 20 5 – 15 10 – 30 4 – 17 15 – 20 5 – 8 t½ γ (h) 2 – 4 3 – 5 2 – 4 1 – 2 2 – 3 0,7 – 1,2 Vdcc (l/kg) 0,1 – 0,4 1 – 2 0,4 – 1 0,1 – 0,3 0,2 0,06 – 0,08 Vdss (l/kg) 3 – 5 3 – 5 3 – 5 0,4 – 1 2,5 – 3 0,2 – 0,3 C_lT (mL/min/kg) 15 – 30 8 – 18 10 – 20 4 – 9 10 – 15 30 – 40

Los puntos a tener en cuenta para efectuar una rotación de opioides son los siguientes: 1. Calcular la dosis equianalgésica del nuevo opioide según la tabla 14.

2. Comenzar con la administración del 25 a 50 % de la dosis equianalgésica del nuevo opioide. 3. Si se rota a metadona, comenzar con el 75 % de la dosis equianalgésica.

4. Si se rota a fentanilo transdermico no reducir la dosis equianalgésica. 5. Calcular una dosis de rescate entre un 5 a 15 % de la dosis total diaria. 6. Evaluar periódicamente la respuesta clínica y titular las dosis sucesivas.

Tabla 14. Dosis Equianalgésicas de Opioides

Vía Oral Vía Parenteral (i.v. – i.m.)

Morfina 30 – 60 mg 10 mg Codeína 200 mg 120 – 130 mg Heroína 60 mg 5 mg Oxicodona 30 mg 15 mg Oximorfona 5 – 10 mg 1 mg Hidromorfona 7,5 mg 1,3 – 1,5 mg Nalbufina - 10 mg Meperidina 300 mg 75 – 100 mg Metadona 20 mg 10 mg Fentanilo - 0,1 mg (100 mg) Sufentanilo - 0,02 mg (20 mg) Pentazocina 150 mg 30 mg Buprenorfina 0,8 mg (sublingual) 0,3 – 0,4 mg

Ajuste Posológico (Ajuste de Dosificación)

El ajuste posológico de los opioides en dolor agudo (por ejemplo dolor postoperatorio o dolor pos-traumático); se realiza incrementando la dosis de mantenimiento (DM) en un 25 a 50 % en caso de utilizar dosis terapéuticas bajas, o un 20 a 30 % en caso de utilizar dosis terapéuticas altas. Las ecuaciones que permiten éste ajuste son las siguientes:

1. Ajuste posológico si se utilizan dosis terapéuticas bajas Dosis Mantenimiento_(ajustada): (DM × 0,25 a 0,5) + DM

2. Ajuste posológico si se utilizan dosis terapéuticas altas Dosis Mantenimiento_(ajustada): (DM × 0,2 a 0,3) + DM

Ejemplo 1: Paciente masculino en periodo postoperatorio inmediato de cirugía abdominal, al cual se indica morfina 5 mg cada 4 horas por vía intravenosa. Continúa con dolor, Escala Visual Analógica (EVN) 7/10 y se decide incrementar la dosis un 35 %.

Dosis Mantenimiento_(ajustada): (DM × 0,35) + DM

Dosis Mantenimiento_(ajustada): (5 mg/vez × 0,35) + 5 mg/vez Dosis Mantenimiento_(ajustada): 6,75 mg/vez

Ejemplo 2: Paciente femenino de 62 kg en periodo postoperatorio inmediato de cirugía orto-pédica, al cual se le indica tramadol 1 mg/kg peso/vez cada 6 horas por vía intravenosa. La paciente continúa con dolor (EVN 6/10), y se decide aumentar la dosis un 40 %.

Dosis Mantenimiento_(ajustada): (DM × 0,4) + DM

Dosis Mantenimiento_(ajustada): (1 mg/kg peso/vez × 0,4) + 1 mg/kg peso/vez Dosis Mantenimiento_(ajustada):1,4 mg/kg peso/vez

Dosis Mantenimiento_(ajustada): (DM × 0,4) + DM

Dosis Mantenimiento_(ajustada): (1 mg/kg peso/vez × 62 kg × 0,4) + (1 mg/kg peso/vez × 62 kg) Dosis Mantenimiento_(ajustada): 86,8 mg/vez

Los criterios de fallo terapéutico con opioides incluyen: 1. Alteraciones cognitivas

2. Alteraciones conductuales (somnolencia)

3. Alteraciones digestivas (nauseas, vómitos, íleo paralítico) 4. Alteraciones autonómicas (diaforesis)

5. Alteraciones respiratorias (edema pulmonar, insuficiencia respiratoria)

PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE OPIOIDES:

Principios Biofarmacéuticos

La eficacia clínica y la seguridad clínica de la terapéutica opioide no depende solamente de la elec-ción correcta de estos fármacos desde el punto de vista farmacodinámico (seleccionar un opioide clase I versus un opioide clase II) y desde el punto de vista farmacocinético (seleccionar un opioide clase A, B ó A/B); sino también depende de la elección correcta de los preparados farmacéuticos que se utilizarán ya que estos pueden influir marcadamente en el éxito de la terapéutica opioide. En la actualidad se encuentran disponibles una amplia gama o variedad de preparados o productos farmacéuticos de opioides, tanto comerciales como magistrales.

El conocimiento detallado de las formulaciones farmacéuticas como de las formas farmacéuticas es de gran importancia farmacológica y clínica, debido a que pueden modificar o influir en los niveles plasmáticos, sanguíneos y tisulares de los opioides; y de esta manera modificar la eficacia clínica (intensidad como la duración del efecto analgésico) como la seguridad clínica (incidencia y severi-dad de efectos adversos dosis dependientes) de este grupo farmacológico.

Teniendo en cuenta que los efectos terapéuticos (especialmente el efecto analgésico) como los efectos adversos de los opioides se encuentran relacionados con los niveles plasmáticos y tisulares alcanzados; la elección correcta de los tipos y variedades de preparados farmacéuticos juega un importante papel en la terapéutica con éste grupo farmacológico.

Los opioides se encuentran disponibles en distintos tipos y variedades de formas farmacéuticas sóli-das (como ser comprimidos, cápsulas), líquisóli-das (soluciones para administración oral) o en solucio-nes para administración parenteral.

Los niveles plasmáticos alcanzados por los opioides, luego de la administración de dosis únicas o de dosis múltiples fijas y con un intervalo interdosis (o intervalo posológico) fijo; pueden variar de acuerdo a los preparados farmacéuticos utilizados. Se debe recordar que, tanto la formulación far-macéutica como la forma farfar-macéutica utilizada; pueden modificar la concentración plasmática máxima (Cmax), el tiempo para alcanzar la Cmax (denominada Tmax), la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Css,max), la concentración plasmática mínima en estado estacio-nario (Css,min) y la concentración plasmática promedio en estado estacioestacio-nario (Css,av).

La administración oral de los opioides se puede realizar utilizando distintas formas farmacéuticas orales (tabla 15), las cuales van a influir marcadamente en el perfil de los niveles plasmáticos, san-guíneos y tisulares que se obtengan; variando por lo tanto la intensidad y la duración del efecto analgésico.

De acuerdo a la velocidad con la cual se genera la liberación de los principios activos, las formas farmacéuticas sólidas orales; se pueden agrupar de la siguiente manera:

1. Formas farmacéuticas de liberación inmediata o rápida 2. Formas farmacéuticas de liberación modificada

a) De liberación acelerada (incluyen a los comprimidos liofilizados, y a los comprimidos buco-dispersables)

b) De liberación diferida o retardada (incluyen a los comprimidos con cubierta entérica o gas-trorresistentes, y a las cápsulas con cubierta entérica o gastrorresistentes)

c) De liberación secuencial o pulsátil

d) De liberación controlada (incluyen a los comprimidos de liberación sostenida o continuada, y los comprimidos de liberación prolongada)

Morfina, oxicodona, tramadol, tapentadol, metadona se encuentran disponibles en formas orales-sólidas de liberación inmediata mientras que morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, tra-madol, tapentadol se hallan disponibles en formas de liberación prolongada.

Estas últimas se caracterizan por liberar el opioide en dos fases; la primera de liberación rápida y la segunda de liberación lenta. Esto determina que los niveles plasmáticos terapéuticos o eficaces se mantengan por un lapso de tiempo mayor en comparación a los generados por los comprimidos de liberación inmediata.

Los comprimidos y cápsulas orales de liberación prolongada presentan numerosas ventajas de gran significancia clínica permitiendo obtener valores de Cmax menores con valores de Tmax mayores, en comparación con comprimidos de liberación inmediata utilizando dosis iguales. Para el caso particular de la morfina; la utilización de comprimidos de liberación prolongada permite obtener valores de Tmax que varían de 3 a 3,5 horas en comparación a los valores de Tmax de 1,5 a 2 horas

Tabla 15. Formas Farmacéuticas (FFs) Sólidas Orales

Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata

• Comprimidos de liberación inmediata • Cápsulas de liberación inmediata

Formas Farmacéuticas de Liberación Modificada

FFs. de liberación acelerada • Comprimidos bucodispersables • Comprimidos liofilizados

FFs. de liberación retardada

• Comprimidos con cubierta entérica o gastrorresistentes • Cápsulas con cubierta entérica o gastrorresistentes FFs. de liberación secuencial FFs. de liberación controlada • Comprimidos de liberación sostenida • Comprimidos de liberación prolongada

si se utilizan comprimidos de liberación inmediata. Para la oxicodona, el valor de Tmax con com-primidos de liberación prolongada es de aproximadamente 3 horas, en comparación al Tmax de 1 a 1,5 horas con la administración de comprimidos de liberación inmediata.

Si se utilizan idénticas dosis de opioides en comprimidos de liberación prolongada, al alcanzarse el estado estacionario; se reducen las fluctuaciones o variaciones de los niveles plasmáticos de los opioides (definidas por la relación Css,max Css,min/Css,min o por la relación Css,max -Css,min/Css,av). Esto se debe a que disminuyen los valores de Css,max alcanzados, aumentando simultáneamente los valores de Css,min; en comparación con los comprimidos de liberación inme-diata.

La reducción de la Css,max puede disminuir la incidencia de efectos adversos dosis dependientes (como nauseas, vómitos, depresión ventilatoria). El incremento de la Css,min evita los posibles nive-les plasmáticos subterapéuticos al final del intervalo interdosis o posológico y la pérdida de la efi-cacia analgésica.

A su vez los comprimidos de liberación prolongada determinan una mayor duración del efecto analgésico.

VADEMECUM DE OPIOIDES:

Codeína

Vías de Administración • Vía oral o bucal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: (Administración oral)

• Dosis Usual: 0,5 - 1 mg/kg peso/vez (15 mg/m2_{superficie corporal/vez)}

• Dosis Máxima: 3 mg/kg peso/24 hs (100 mg/m2_{superficie corporal/24 hs)}

• Intervalo interdosis: cada 4 - 6 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 10 - 30 minutos • Duración de efecto analgésico: 3 - 4 horas Efectos Adversos

• Nauseas, vómitos, constipación • Depresión ventilatoria

• Sedación

Precauciones y Advertencias

• Contraindicado en niños menores de 2 años

• Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %). • Pacientes en tratamiento con IMAO

• Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.) • Pacientes con traumatismo encéfalo - craneano

Preparados farmacéuticos comerciales

• Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 50 mg de Diclofenac sódico • Comprimidos: 25 mg Fosfato de Codeína más 300 mg de Paracetamol • Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 600 mg de Paracetamol

Fentanilo

Propiedades Farmacológicas

Corresponde a un opioide sintético agonista completo, con alta afinidad por receptores m y baja afinidad por receptores k y d. Se incluye dentro de los opioides clase I o clásicos. El fentanilo se metaboliza principalmente a través del CYP 3A4.

Vías de Administración

• Vía intravenosa intermitente y continua (de elección) • Vía intramuscular (no utilizada)

• Vía transdérmica • Vía oral o bucal

• Vía peridural o epidural • Vía intratecal o raquídea

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa intermitente o repetida

• Dosis: 1 - 5 g/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: cada 30 - 60 minutos • Comienzo de efecto analgésico: 1 - 2 minutos • Efecto máximo: 5 - 15 minutos

• Duración de efecto analgésico: 30 - 45 (60) minutos Posología del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua

• Dosis de carga: 1 - 5 g/kg peso corporal/vez

• Dosis de mantenimiento: 2 - 5 g/kg peso corporal/hora (0,03 - 0,08 g/kg peso corporal/minuto)

• Dosis de rescate: 0,5 g/kg peso corporal/vez Posología del efecto analgésico:

Administración transcutánea

• Aplicar cada 72 horas sobre piel sana, seca y sin vello

• Equivalencia aproximada fentanilo transcutáneo y morfina oral • Fentanilo 0,025 mg/hora = Morfina 100 mg/día

• Fentanilo 0,05 mg/hora = Morfina 150 - 220 mg/día • Fentanilo 0,075 mg/hora = Morfina 300 mg/día Efectos Adversos

• Depresión ventilatoria, rigidez torácica, laringoespasmo • Retención urinaria

Precauciones y Advertencias

Las dosis de fentanilo superiores a 7 g/kg peso corporal generan intensa depresión ventilatoria, por lo cual requieren asistencia ventilatoria

Compatibilidad

• El fentanilo puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y al 10 %.

• Se puede administrar en paralelo con morfina, vecuronio, pancuronio, midazolam, atropina, cimetidina, hidrocortisona

• No puede ser administrado en conjunto con tiopental sódico y heparina Estabilidad

• Estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas Preparados Farmacéuticos Comerciales

• Ampolla 5 ml: 250 g Citrato de Fentanilo

• Ampolla 5 ml: 250 g Citrato de Fentanilo más 12,5 mg Droperidol • Parches Cutáneos: 0,025 mg/hora

• Parches Cutáneos: 0,05 mg/hora • Parches Cutáneos: 0,075 mg/hora

• Comprimidos Sublinguales: 100, 200, 300, 400, 500 mg

Meperidina (Petidina)

Propiedades Farmacológicas

La meperidina o petidina es un agonista completo m. Corresponde a un opioide clase I. Presenta efectos parasimpaticolíticos o antimuscarínicos.

La meperidina produce un perfil de efectos farmacológicos similares pero no idénticos a los refe-ridos para la morfina.

La meperidina es metabolizada a dos metabolitos: normeperidina y ácido meperidínico. Posteriormente, la normeperidina se transforma en ácido normeperidínico. El principal metabolito corresponde a la normeperidina, el cual presenta una vida media de 15 a 20 horas. Este metabolito induce disforia, ansiedad, hiperreflexia tendinosa, temblores musculares, mioclonias multifocales, convulsiones y midriasis. Las crisis convulsivas inducidas por normeperidina no son revertidas por naloxona. Aproximadamente el 5 % de la meperidina se elimina por excreción renal como droga inalterada.

Una de las ventajas de la meperidina corresponde a su menor tendencia a generar contracción del esfínter de Oddi; esto hace que sea apta para ser usada en pacientes con cólico biliar.

Vías de Administración • Vía oral o bucal • Vía intramuscular

• Vía intravenosa intermitente y continua • Vía peridural o epidural

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa intermitente

• Dosis Usual: (0,5) 1 - 2 mg/kg peso corporal/vez • Dosis Máxima: 6 - 9 mg/kg peso corporal/24 horas (hasta 175 mg/m2_{superficie/día)}

• Intervalo interdosis: cada 4 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto • Efecto máximo: 5 - 20 minutos

• Duración de efecto analgésico: 2 - 4 horas Posología del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua (no recomendada) • Dosis de carga: 1 - 2 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis de mantenimiento: 0,6 mg/kg peso corporal/hora Efectos Adversos

• Hipotensión arterial ortostática • Nauseas, vómitos, íleo, constipación

• Síndrome serotoninérgico (en caso de administración simultánea con IMAOs); el cual está constituido por cefalea, hipertermia, hipertensión, delirio, convulsiones y muerte.

Precauciones y Advertencias

• Contraindicado en lactantes menores de 6 meses

• Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %)

• Pacientes en tratamiento con antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) • Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.) • Pacientes con traumatismo encéfalo - craneano

Preparados Farmacéuticos Comerciales

• Ampolla 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Meperidina

Metadona

Vías de Administración • Vía oral

• Vía subcutánea

• Vía intravenosa intermitente • Vía peridural o epidural

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración oral

• Dosis: 0,2 - 0,4 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: cada 6 - 8 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 30 - 60 minutos • Duración de efecto analgésico: hasta 22 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa intermitente

• Dosis inicial: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez durante 10 minutos La dosis inicial debe empe-zar con 0,1 mg/kg peso/vez, si no hay alivio del dolor repetir una dosis de 0,05 mg/kg peso cor-poral/vez hasta obtener la respuesta clínica deseada, no sobrepasando 0,2 mg/kg peso corporal

• Dosis sucesivas:

• para dolor leve: 0,03 - 0,04 mg/kg peso/vez durante 20 minutos • para dolor moderado: 0,05 - 0,06 mg/kg peso/vez durante 20 minutos • para dolor intenso: 0,07 - 0,08 mg/kg peso/vez durante 20 minutos • Intervalo interdosis: cada 6 - 8 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto • Duración de efecto analgésico: 4 - 6 horas Efectos Adversos

• Depresión ventilatoria

• Retraso de vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación Estabilidad

• La metadona es estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas Preparados Farmacéuticos Comerciales

• Comprimido: 5 mg Clorhidrato de Metadona • Comprimido: 10 mg Clorhidrato de Metadona • Comprimido: 40 mg Clorhidrato de Metadona

Morfina

Vías de Administración

• Vía oral o bucal (de elección en tratamiento crónico) • Vía subcutánea

• Vía intramuscular (no recomendada)

• Vía intravenosa intermitente y continua(de elección en dolor agudo) • Vía peridural o epidural (de elección en dolor agudo postoperatorio) • Vía subaracnoidea o intratecal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración oral o bucal

• Dosis Usual: 0,3 - 0,4 (0,5) mg/kg peso corporal/vez • Dosis Máxima: 0,8 mg/kg peso corporal/24 horas • Intervalo interdosis: cada 4 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 15 - 60 minutos • Efecto máximo: 30 - 60 minutos

• Duración de efecto analgésico: 6 horas

En caso de utilizar morfina en forma farmacéutica de liberación prolongada o controlada, la posología es la siguiente:

• Dosis: 0,25 (0,3) - 0,6 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: cada 8 - 12 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 60 - 90 minutos • Efecto máximo: 1 - 4 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa intermitente o repetida

• Dosis Usual: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez • Dosis Máxima: 1,2 mg/kg peso corporal/24 horas • Intervalo interdosis: cada 4 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto • Efecto máximo: 5 - 20 minutos

• Duración de efecto analgésico: 2 - 7 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa continua

• Dosis de carga: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento:

• Bajas 0,01 - 0,04 mg/kg peso corporal/hora • Intermedias 0,04 - 0,07 mg/kg peso corporal/hora • Altas 0,07 - 0,15 mg/kg peso corporal/hora

• Dosis de rescate: 0,02 - 0,04 mg/kg peso corporal/vez cada 5 a 10 minutos hasta respuesta clí-nica deseada

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intratecal o subaracnoidea

• Dosis: 0,004 - 0,02 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: no

• Efecto máximo: 90 minutos

• Duración de efecto analgésico: 6 - 24 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración peridural intermitente o repetida

• Dosis: 0,04 - 0,1 mg/kg peso corporal/vez • Intervalo interdosis: cada 8 - 24 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 15 - 60 minutos • Efecto máximo: 90 minutos

• Duración de efecto analgésico: 6 - 24 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración peridural continua

• Dosis de carga: 0,03 - 0,05 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora Posología de la morfina en neonatos y lactantes

La depuración o clearance de morfina en los neonatos y lactantes (menores de 4 a 6 meses) es menor que la correspondiente a los niños y adultos; por lo tanto la vida media de eliminación (t ½ ) es mayor. Esto determina que la dosis sean menores en este grupo etario.

Administración Intravenosa Continua

• Dosis de carga: 0,02 - 0,075 mg/kg peso corporal/vez • Dosis de mantenimiento:

• Bajas 0,005 - 0,015 mg/kg peso corporal/hora • Altas 0,02 - 0,05 mg/kg peso corporal/hora Efectos Adversos

• Depresión ventilatoria

• Hipotensión arterial ortostática, bradicardia sinusal

• Nauseas, vómitos, retardo en el vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación • Retención urinaria

• Prurito, diaforesis • Sedación

Precauciones y Advertencias

• Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %). • Pacientes en tratamiento con IMAO.

• Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, cor pulmo-nale, etc.).

• Pacientes con traumatismo encéfalo - craneano. • Pacientes con obstrucción urinaria o biliar. • Obesidad

• Cifoescoliosis Compatibilidad

• La morfina puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y al 10 %

• Se puede administrar en paralelo con amicacina, aminofilina, ampicilina, cefotaxime, cefta-zidime, ceftriaxona, cloranfenicol, dexametasona, digoxina, dobutamina, dopamina, fenta-nilo, gentamicina, heparina, hidrocortisona, insulina, midazolam, pancuronio, ranitidina, bicarbonato de sodio, vancomicina, vencuronio y zidovudina

• No puede ser administrado en conjunto con furosemida, pentobarbital, fenobarbital y feni-toína

Estabilidad

• La morfina se descompone con la luz (fotosensibilidad). Se decolora y precipita transformán-dose en pseudomorfina H óxido por acción de la humedad

• Conservar a temperatura ambiente Preparados Farmacéuticos Comerciales

• Comprimidos: 10 mg Clorhidrato de Morfina • Comprimidos: 30 mg Clorhidrato de Morfina

• Comprimidos de Liberación Prolongada: 10 mg de Sulfato de Morfina • Comprimidos de Liberación Prolongada: 30 mg de Sulfato de Morfina • Comprimidos de Liberación Prolongada: 60 mg de Sulfato de Morfina • Comprimidos de Liberación Prolongada: 100 mg de Sulfato de Morfina • Jarabe: 100 ml corresponde 200 mg de Morfina