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DIABETES TIPO 2 ANTIDIABETICOS ORALES Y CONTROL RIESGO CV DRA. GUADALUPE L. PEREZ MEDICINA INTERNA- ENDOCRINOLOGIA

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(1)

DIABETES TIPO 2

ANTIDIABETICOS ORALES Y

CONTROL RIESGO CV

DRA. GUADALUPE L. PEREZ

(2)

• Prevalencia de Factores de Riesgo

Asociados a Enfermedad Cardiovascular

(PREFREC) 2010 - 2011:

• Objetivo estimar la prevalencia de los factores de

riesgo para enfermedades cardiovasculares en

las provincias de Panamá y Colón.

• N= 3590 (1074 hombres y 2516 mujeres) ≥ 18

años

• 6.4% tabaco en los últimos 30 días

• Presión alta de 24.1%,

• Diabetes mellitus de 9.5%

• Hipercolesterolemia de 41.2%

• Obesidad de 27.1%

(3)

• CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

• METAS DE TX (ADA)

GLUCOSA AYUNO 80 A 130

GLUCOSA 2 HRS POSTPRANDIAL MENOR 180

(4)

LOS PACIENTES REQUIEREN DIFERENTES COMBINACIONES DE FÁRMACOS PARA LOGRAR EL

CONTROL

FISIOPATOLOGIA DM2

1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

↓Secreción de insulina

↓Masa de células β

↓ Transducción de señales de las

incretinas

↓Captación de glucosa

↑Secreción de glucagón

↑Reabsorción de

glucosa

↑Lipólisis

↓Captación de glucosa

Transducción alterada de

señales de las adipocinas

↑Gluconeogénesis

Tejido

adiposo

Cerebro

Hígado

Intestin

o

Riñones

Músculo

Hipergluce

mia

Células

β

Células

α

Páncrea

s

Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con

permiso de la American Diabetes Association.

Transducción alterada

de señales neuronales

(5)

ANTIDIABÉTICOS ORALES

• METFORMINA

• SULFONILUREA

• INHIBIDORES DE DPP IV

• INHIBIDORES DE SGLT2

• Tiazolidinedionas

• Glinidas

(6)

METFORMINA

Mecanismo de acción

Efecto

en el

peso

Riesg

o de

hipo.

Desventajas

Otras

ventajas

costo

METFORMI

NA

(BIGUANID

A)

Disminuye la

producción de glucosa

hepática y aumenta la

sensibilidad a la

insulina

Activa la AMPKinasa

x

Trastornos

gastrointestin

ales ( diarrea

y calambre

abdominal)

Riesgo de

acidosis

láctica (raro)

Deficiencia de

Vitamina B12

Contraindicaci

ones

Enf renal

Hipoxia

Deshidratació

n

acidosis

Experiencia

extensa

Disminución

de eventos

cardiovascular

es (UKPDS)

bajo

(7)

SULFONILUREAS

Mecanismo

de acción

Efe

cto

en

el

pes

o

Rie

sg

o

de

hip

o.

Eventos

adverso

s más

comune

s

Otras

ventajas

Desventa

jas

Costo

Sulfonilurea

s

De segunda

generación

Glibencla

mida

Glipizida

Glicazida

Glimepirid

e

Aumenta la secreción de

insulina mediante la

estimulación de las

células β

(cierra los canales de ATP

dependientes de potasio)

Hipoglucemia,

aumento de

peso

Experiencia

extensa

Disminucion de

riesgo

microvacular

(UKPDS)

Bloquea el

preacondicionamie

nto isquemico

Durabilidad baja

bajo

(8)

Terapias Más recientes

• Inhibidores de

DPP-IV

(9)
(10)

El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas predominantes que se

sintetizan y se secretan en el intestino de forma posprandial

Las hormonas incretinas: GLP-1

y GIP

1,2

Células K intestinales

Células L intestinales

ProGIP

Proglucagón

GLP-1 (7–37)

GLP-1 activo

(7–37

y 7–36 NH

2

)

GIP activo (1–42)

1. Drucker

DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940. 2. Drucker DJ. Cell Metab

2006;3:153-165

.

(11)

Los efectos pleiotrópicos de GLP-1 y

GIP

1

1. Adaptado de Drucker DJ. Cell Metab 2006;3(3):153-165.

GIP

GLP-1

↓Vaciamiento

gástrico

Tejido

adiposo

↑Secreción

de insulina

↓Secreción de glucagón

↓Ingesta de alimentos

Cerebro

Páncreas

Hígado

↓Acumulación

de grasa

↓ Producción de

glucosa hepática

Estómag

o

(12)

Reabsorción de la glucosa renal

1

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov

2010;9:551-559.

Glucosa

SGLT2

Reabsorción de

aprox. 90%

SGLT1

Reabsorción de

aprox. 10%

Túbulo

colector

Segmento S3 del

túbulo proximal

Segmento S1 del

túbulo proximal

SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

Sin

glucosa

(13)

Los cotransportadores de sodio- glucosa

1

SGLT1

SGLT2

Sitio

En su mayor parte intestino

delgado, también en riñones

y corazón

Principalmente en riñones

Selectividad del

azúcar

Glucosa, galactosa

Glucosa

Afinidad por la

glucosa

Alta (K

m

= 0,4 mM)

Baja (K

m

= 2 mM)

Capacidad de

transporte de

glucosa

Baja

Alta

Función principal

Absorción alimenticia de

glucosa y galactosa

Reabsorción renal de glucosa

Reabsorción renal de glucosa

Síndrome clínico

causado por

mutación

Diarrea

Glucosuria

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559. SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

(14)

La reabsorción renal de glucosa puede estar

aumentada en la diabetes tipo 2

1

600 400 200 0

Filtrada

V e lo c id a d d e fi lt ra c n d e g lu c o s a ( m g /m in ) 600 400 200 0

Reabsorbida, normal

V e lo c id a d d e r e a b s o rc n d e g lu c o s a ( m g /m in ) 600 400 200 0 0 200 400 600 800

Excretada,

normal

Glucosa plasmática (mg/dl) V e lo c id a d d e e x c re c n d e g lu c o s a ( m g /m in )

Reabsorbida, diabetes (

20-40%)

Excretada,

diabetes

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab

2012;14(1):5-14.

Glucosa plasmática

alta

(15)

Mecanismo de acción

Efecto

en el

peso

Riesg

o de

hipo.

Eventos

adversos más

comunes

Otras ventajas

Desventajas

costo

Inhibidores de

DPP-4

Aumentan la insulina y

reducen el glucagón a través

de GLP-1*

x

Nasofaringitis

Bien tolerados

Angioedema

Urticaria, pancreatitis

aguda¿

¿Aumento de

hospitalizaciones por

ICC

Alto

Agonistas del

receptor de

GLP1

Aumento del efecto incretinas

Aumento sec de insulina

Disminuye secreción

glucagón

Enlentece vaciamiento

gástrico

Aumenta la saciedad

x

náuseas

Disminuye la

hiperglucemia

postprandrial

Disminuye algunos

factores de riesgo cv

Efectos GI

( nauseas/vomitos/di

arrea

Aumenta la FC

¿Pancreatitis aguda?

Hiperplasia de cel cel

C- tu medulares en

animales

Inyectable, requiere

entrenamiento

Alto

Inhibidores de

SGLT2

Aumentan la excreción

urinaria de glucosa

x

genitourinaria

Infección

Disminuye pa

Efectivo en todos los

estadios de DM2

Infecciones GU

Poliuria

Deplesion de

volumen,

hipotension, mareos

Aumento de LDL

Aumento transitorio

de Cr

(16)

Glinidas REPAGLINIDA NATEGLINIDA

Aumentan la secreción de insulina mediante la estimulación de las

células β

↑  Hipoglucemia, aumento de peso

Disminución de la glucosa postprandrial Flexibilidad en las dosis

Hipoglucemia Aumento de peso

Bloquea el preacondicionamiento isquemico del miocardio?

Moderado

Tiazolidinedionas Rosiglitasona Pioglitasona

Aumentan la sensibilidad a la insulina

activando PPAR- ↑ x Aumento de peso, retención de líquidos, fracturas No hipoglucemia Disminucion de eventos CV (Proactive Study, pioglitasona)?? Durabilidad Aumento de HDL y disminución de LDL Aumento de peso Edema-ICC Aumento riesgo de fracturas

Aumento de riesgo IAM (metaanalisis) Aumento de LDL bajo Inhibidores de α-glucosidasa Acarbose Miglitol

Inhiben la absorción de glucosa desde

el intestino ↔ x gastrointestinalMalestar

No hipoglucemia Disminución de glc postprandial Disminuye riesgo CV ( STOP NIDDM) Modesta reducción de HbA1c Eventos GI (flatulencia, diarrea) alto

Mecanismo de acción

Efecto

en el

peso

Riesg

o de

hipo.

Eventos

adversos más

(17)

INHIBIDORES DE DPP-4

APROBADOS POR LA FDA

Alogliptina

Linagliptina

Saxagliptina

Sitagliptina

APROBADO POR EMA

* Vildagliptina

HALLAZGOS CLAVES

Administración oral

Incrementa los niveles de GLP-1 and GIP endógeno

Incremento de la secreción de insulina dependiente de

glucosa

Suprime la producción de glucagón

17

DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1, glucagon-like peptide 1.

(18)

Efecto de los inhibidores de DPP-4 en la monoterapia con línea basal

comparable

(19)

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to SU

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†

Baseline A1C (%) 7.9 8.0 8.0 7.5 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 8.5 8.3

Control de glucosa con los

Inhibidores de DPP-4

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-0.57

-0.5

-0.53

-0.69

-0.65

-0.64

-0.62

-0.83

-0.72

-0.67

-0.65

-0.74

Placebo-Adjusted Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

*SU + metformin. †With or without metformin. Absolute change from baseline (active-controlled trial).

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.

3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J Clin

Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8.

Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.

P

la

ce

b

o

-a

d

ju

st

e

d

A

1

C

(%

)

(20)

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to SU

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†

Cambio de Peso con Inhibidores de

DPP-4

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

-0.22

-0.3

0.68

-0.4

0.27

-0.1

-0.87

0.8

-1.5

0.8

Absolute Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

NR, value not reported.

*SU + metformin. †With or without metformin.

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.

3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J Clin

Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8.

Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.

W

e

ig

h

t

(k

g

)

NR

NR

(21)

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to SU

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†

Hipoglucemia con los Inhibidores de DPP-4

0

5

10

15

20

25

1.5

0

9.6

0.3

0.6

22.7

5.2

5.2

14.6

4.9

1.3

12.2

Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia

(Not Head-to-Head Trials)

NR, value not reported.

*SU + metformin. †With or without metformin.

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.

3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J

Clin Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8.

Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet

Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.

Pa

ti

e

n

ts

(

%

)

NR

NR

(22)

Consideraciones de Seguridad con Inhibidores de DPP-4

Efecto

s GI

advers

os

Mínimo

Pancre

atitis

Pancreatitis Ha sido reportado post mercadeo con algunas terapias de incretinas, aunque

no se ha establecido una relación causal

Revisión por la FDA de estudios con más de >80,000 pacientes no se ha encontrado

mayor riesgo de alteración pancreatica.

Deben ser retirados ante la sospecha de pancreatitis

Cánce

r

pancr

eatico

Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal

Se requieren estudios controlados de mayor duración

Altera

ción

Renal

Monitoreo de función renal y ajuste se requieren para alogliptina, saxagliptina y sitagliptina

cuando se usan en pacientes con ERC moderada a severa

Linagliptina no requiere ajuste de función renal ni monitoreo

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.

ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013.

(23)

Agonistas del Receptor de GLP-1

Aprobados por la FDA

Albiglutide

Dulaglutide

Exenatide

Exenatide ER

Liraglutide

Hallazgos claves

Administración inyectable

Mimetiza la acción GLP-1 nativo

Incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa

Suprime la producción de glucagón

Enlentece el vaciamiento gástrico

23

ER, extended release; GLP-1, glucagon-like peptide 1.

(24)

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to SU

Alb1 Dul2 Exe3 Exe

ER4

Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe

ER9

Lir10 Alb11,* Exe12 Exe

ER13,†

Lir14

Baseline A1C (%)

8.1 7.6 7.8 8.5 8.3 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 8.2 8.6 8.3 8.5

Control de la glucosa con los

agonistas del receptor de GLP-1

-2

-1.5

-1

-0.5

0

-1.0

-0.9

-0.8

-0.8

-1.4

-1.0

-0.7

-0.9

-1.5

-1.5

-1.5

-1.4

-1.1

-1.5

Placebo-Adjusted Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU. Absolute change from baseline (active-controlled trial). 1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.

2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes

Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10.

Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.

P

la

ce

b

o

-a

d

ju

st

e

d

A

1

C

(%

)

(25)

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to SU

Alb1 Dul2 Exe3 Exe

ER4

Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe

ER9

Lir10 Alb11,* Exe12 Exe

ER13,†

Lir14

Cambios de Peso con los agonistas

del receptor de GLP-1

-4

-3

-2

-1

0

-0.9

-1.2

-0.6

-2.3

-2.6

-1.6

-3.1

-2.8

-2.6

-2

-2.3

-0.2

-2.5

-3.4

*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU.

1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.

2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes

Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10.

Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes

Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.

W

e

ig

h

t

(k

g

)

Absolute Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

(26)

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to SU

Alb1 Dul2 Exe3 Exe

ER4

Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe

ER9

Lir10 Alb11,* Exe12 Exe

ER13,†

Lir14

Hipoglicemia con los agonistas del

receptor de GLP-1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0

3

10.4

12.3

9

36

4.0

5.0

13.0

5.2

1

8.1

8

3

*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU.

1. Nauck M, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 2): Abstr. 55-LB. 2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al.

Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6.

Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes

Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11.

Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.

Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia

(Not Head-to-Head Trials)

Pa

ti

e

n

ts

(

%

)

(27)

Consideraciones de Seguridad con los agonistas de receptor de

GLP1

Eventos GI

adversos

Comun

Usuallmente dosis dependiente y transitorio

Usualmente se reduce con disminución de la dosis

Pancreatitis

No se ha establecido relación causal a pesar de los reportes

Revisión extensa por la FDA

Retirar si hay datos de pancreatitis

No utiilizar si hay antecedente de pancreatitis

Cancer

Pancreático

Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal

Se requieren estudios controlados de mayor duración

Cancer

Medular de

Tiroides

Estudios eb animales se ha visto un incremento en la incidencia de tumores de celulas C con

liraglutide y exenatide ER, pero faltan estudios confirmatorios en la población.

Precauciones para el uso de liraglutide y exenatide ER

Pacientes se les debe aconsejar sobre el riesgo de Ca medular de tiroides y por signos y

síntomas de tumores tiroideos.

Contraindicado en pacientes con historia personal o familiar de Ca medular de tiroides o

NEM2.

Enfermedad

Renal

Alteración renal ha sido reportada postmarketing, usualmente asociada con náuseas, vomito o

deshidratación.

Usar con precaución cuando se inicia tx o escalar las dosis en pacientes con ER. Exenatide esta

contraindicado en pacientes con TFG menor de 30ml/min.

ER, extended release.

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.

ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013.

(28)

Inhibidores de SGLT2

Aprobados por la FDA

Canagliflozina

Dapagliflozina

Empagliflozina

Hallazgos claves

Administración Oral

Inhiben la reabsorción renal de glucosa.

28

SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2.

(29)

Control de Glucosa con los

inhibidores de

SGLT2

Placebo-Adjusted Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

*Absolute change from baseline (active-controlled trial).

1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.

5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to Insulin +/-

OAs

Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6

Baseline A1C (%) 8.1 7.8 8.1 8.2 8.2 8.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-1.2

-0.9

-0.4

-0.66

-0.52

-0.57

P

la

ce

b

o

-a

d

ju

st

e

d

A

1

C

(%

)

*

*

(30)

Cambio de peso con los Inhibidores

de SGLT2

1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.

5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to Insulin +/-

OAs

Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6

-4.5

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

-3.4

-4.0

-1.4

-3.2

-3.2

-1.6

W

e

ig

h

t

(k

g

)

Absolute Change from Baseline

(Not Head-to-Head Trials)

(31)

Hipoglicemia con los inhibidores de SGLT2

1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.

5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.

Monotherapy

Add-on to Metformin

Add-on to Insulin +/-

OAs

Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6

0

10

20

30

40

50

60

3.0

5.0

51.2

2.9

3.4

53.6

Pa

ti

e

n

ts

(

%

)

Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia

(Not Head-to-Head Trials)

(32)

Consideraciones de seguridad con los

inhibidores de SGLT2

Infección GU

Incidencia incrementada, los pacientes deben ser monitoreados y

tratados si es necesario

Incremento de

LDL-C

Ligero incrementos en LDL C ha sido observado en estudios

clínicos

Cáncer de

vejiga

Incidencia aumentada de ca de vejiga en los pacientes que utilizan

dapaglifozina

La etiqueta de seguridad de Dapaglifozina recomienda no usar en

pacientes con cáncer de vejiga activo y debe usarse con precaución

en pacientes con historia de cáncer de vejiga.

Enfermedad

Renal

Monitorear la función renal durante la terapia, especialmente en

pacientes con TFG <60 mL/min/1.73 m

2

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.

Farxiga (dapagliflozin) prescribing information. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company. 2014. Invokana (canagliflozin) prescribing information. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2014.

(33)

Efecto sobre la Presión Arterial de

los iSGLT2

• MECANISMOS PROPUESTOS PARA LAS ACCIONES

ANTIHIPERTENSIVAS

• Diuresis osmótica

• Pérdida de peso

• Leve natriuresis

• Posibles efectos indirectos sobre la liberación de óxido

nítrico secundario a reducción del estrés oxidativo por el

mejor control glucémico *

• *Observación en estudios preliminares en un grupo de

pacientes

(34)

ISGLT2

• Control de electrolitos

• Diuresis aumentada al inicio

• Vigilar por hipotensión. Mareos ( pacientes ancianos)

• Canaglifozina dosis inicio 100mg/d y luego 300mg/d

• Canaglifozina 100mg TFG mayor de 45ml/min y 300mg

mayor de 60ml/min

• Dapaglifozina dosis 5 y 10mg/d

(35)

Comparación de clases

Agentes no insulínicos

(36)

DPP-4 Inhibitors

GLP-1 Receptor Agonists

SGLT2 Inhibitors

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp12

Baseline A1C (%) 7.9 8.1 8.1 8.0 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 7.9

Reducción de Glucosa

-1.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-0.6

-0.5

-0.7

-0.7 -0.63

-1.42

-0.8

-1.5

-1.5

-0.93

-0.52

-0.77

DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors

Added to Metformin

(Absolute Changes from Baseline; Not Head-to-Head Trials)

1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes

Care. 2009;32:1649-1655. 4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 5. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148.

6. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 7. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 8. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 9. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 10. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 11. Nauck MA, et al. Diabetes

Care. 2011;34:2015-2022. 12. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659.

A

1

C

(

%

)

(37)

Reducción de peso

DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors

Added to Metformin

(Separate Studies; Not Head-to-Head Trials)

NR, not reported.

1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes

Care. 2009;32:1649-1655. 4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 5. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148.

6. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 7. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 8. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 9. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 10. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 11. Nauck MA, et al.

Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 12. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659.

N

R

DPP-4 Inhibitors

GLP-1 Receptor Agonists

SGLT2 Inhibitors

Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp12

-5

-4

-3

-2

-1

0

-0.3

-0.4

-0.9

-1.2

-2.6

-2.8

-2.0

-2.8

-4.0

-3.2

-2.5

W

e

ig

h

t

(k

g

)

(38)
(39)
(40)

Enfoque del manejo de hiperglucemia

1

Actitud del paciente

y tentativa de

tratamiento

anticipado

Riesgo posiblemente

asociado a

hipoglucemia, otros

eventos adversos

Duración de la

enfermedad

Esperanza de vida

Comorbilidades

importantes

Complicaciones

vasculares

establecidas

Recursos, sistema de

apoyo

Más

exigente

Menos

exigente

Menos motivado, que no adhiere, pocas capacidades de cuidado personal

Larga data

Alto

Corta

Graves

Graves

Limitados

Muy motivado, que adhiere, excelentes capacidades de cuidado personal

Recién

diagnosticado

Bajo

Larga

Ausentes

Ausentes

Inmediatamente

disponibles

(41)

ADA 2015

(42)
(43)

ADA 2014

Diabetes Care. Volume 37 , Suplement 1

(44)
(45)
(46)
(47)
(48)

Agonista del GLP-1

R

Inhibidor de la

DPP-4

Administración

Inyectable

Oral

Función de células ß

(Beta)

Mejorada*

Mejorada*

Glucagón

Disminuido*

Disminuido*

Reducción de HbA1c

1-2%

0,5-1%

Peso

Reducción de 1-5kg

Neutral

Efectos secundarios

GI

Variable

Ninguno

Hipoglucemia

Solo con SU

Solo con SU

Tensión arterial y

lípidos

Disminuidos

Disminuidos

Problemas de

seguridad

potenciales

Pancreatitis

(descartado);

Carcinoma medular

de la tiroides

Pancreatitis

(descartado);

Infección Resp.

1. Gallwitz B. Drugs 2011;71(13):1675-1688.

Propiedades de los agonistas del receptor de

GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-4

1

DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide; SU = Sulfonilurea

*Mayor efecto en la función de las células ß y la secreción de glucagón con agonistas del receptor de GLP-1 que

los inhibidores de la DPP-4

(49)

49

Revista de la ALAD: Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 con

medicina basada en evidencia Edicion 2013

(50)
(51)

Adapted from: Product Monographs as of March 1, 2013; CDA Guidelines 2008; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10.

Antihyperglycemic Agents and Renal Function

Not recommended / contraindicated

Caution and/or dose reduction

Safe

Repaglinide

Metformin

30

60

Saxagliptin

Linagliptin

Glyburide

30

50

Thiazolidinediones

30

GFR (mL/min):

< 15

15-29

30-59

60-89

≥ 90

CKD Stage:

5

4

3

2

1

Gliclazide/Glimepiride

15

30

Liraglutide

50

Exenatide

30

50

Acarbose

25

Sitagliptin

50

50

15

2.5 mg

15

30

50 mg

25 mg

guidelines.diabetes.ca | 1-800-BANTING (226-8464) | diabetes.ca Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association

(52)

Inhibidores de DPP –IV y Seguridad CV

• Estudio SAVOR TIMI53

( Saxagliptina)

• Estudio EXAMINE

(Alogliptina)

• Pendientes de resultados:

• Estudio TECOS

(Sitagliptina)

• Estudio Carolina

( Linagliptina)

SAVOR y EXAMINE:

Seguridad CV al usar

inhibidores de DPP IV

No incremento de

mortalidad CV, Infarto

del miocardio o ECV.

N Engl J Med. 369;14 nejm.org october

3, 2013

Scirica BM, et al. N Engl J Med.

2013.10.1056

(53)
(54)
(55)
(56)
(57)

DETERMINANTES DE TX DM2

Peso

Hipoglucemia

Costo

Diferencias

de sexo/ raciales/

étnicas

Efecto colateral

importante

Comorbilidades

Edad

Eficacia

Interac. med.

(58)

Caso Clínico

• Un hombre de 72 años de edad y APP de HTA y Dislipidemia, acude a evaluación de rutina.

Trabaja tiempo completo y vive con su esposa e hijo. Se le Dx DM2 hace 8 años y se había

mantenido bien con Metformina / gliburide hasta hace 12 meses cuando se le realizo un

reemplazo de rodilla por una lesión sec. A trauma en rodilla Izq. . Su IMC es 28kg/ y está

motivado a seguir recomendaciones para mejor control de su diabetes . Ex Fx normal,

excepto por limitación de mov. En pierna izq. Tiene HbA1c en 8.9%, sus PFR son normales.

• 1. CUÁL ES EL OBJETIVO DE TX EN ESTE PACIENTE

• A. Menos de 7%

• B. Menos de 6%

• C. Menos de 8 %

• D. Menos de 7.5%

• 2. Cuál sería la mejor intervención para mejorar el control glucémico y alcanzar la HbA1c

meta:

• A. Adicionar al tx actual un Agonista del Receptor de GLP1

• B. Adicionar un análogo de insulina basal

• C. Adicionar Tiazolidinediona

• D. Adicionar un inhibidor de DPP IV

• E. Adicionar un iSGLT2

(59)

Paciente ♂ 54 ā

TE: 3 años

RP: Metformina 850mg BID

HbA1c: 7.6%

PA: 140/90 mmHg Sin Tratamiento

LDL: 165 mg/dl

1.No cumple con su plan alimentación

2.No alcanza las metas de HbA1c – 7%

3.Es un paciente con Sobrepeso

4.Por ser diabético, hipertenso e hiperlipidemia

presenta riesgo de eventos CV.

5.Le cuesta cumplir con los múltiples tratamientos.

¿Qué hacer?

Caso clínico

(60)

Terapia Dual

• Es improbable que se alcancen los objetivos glucémicos mediante la

monoterapia con metformina en pacientes con deficiencias extremas de

secreción de insulina

1

• Los pacientes sintomáticos con niveles muy altos de HbA

1c

requieren

tratamiento intensivo, oportuno, para recuperar el control glucémico

1

• La combinación inicial puede ser una opción de tratamiento adecuada y

justificada en estos pacientes difíciles de tratar

PACIENTE: JUAN

50 años

Hipertensión

Obeso: IMC = 30.8

kg/m

2

Hiperlipidemia

Recién

diagnosticado con

diabetes

HbA

1c

= 9.3%

PFR NORMALES

(61)

Paciente ♀ 59 ā

TE: 5 años

RP: Glibenclamida/Metformina 20mg/2gr

HbA1c: 7.9%

IMA previo

1.Es un paciente con sobrepeso

2.Tiene riesgo de hipoglicemias lo cual pone en

riesgo el cumplimiento del tratamiento

3.Riesgo de eventos CV por antecedentes

4.Le cuesta cumplir múltiples tratamientos

¿Qué hacer?

(62)

Caso clinico

Paciente ♂ 60 ā

TE: Reciente Dx

RP: Por definir

HbA1c: 7.8%

Sin otras comorbilidades conocidas

1.

Es un paciente con Sobrepeso

2.

El ser diabético ya implica un riesgo de tener

eventos CV.

3.

Dos o tres tomas son difíciles de cumplir.

(63)

MANEJO DE PACIENTES CON

control SUBÓPTIMO

• ~ 16% de los pacientes con terapia oral reductora de

glucosa tienen HbA

1c

> 9.0%

1

• Los niveles altos de glucosa en sangre se asocian con

resultados pobres; una reducción de 1% en la HbA

1c

se

correlaciona con una reducción del riesgo de:

− infarto al miocardio de 14%

2

− enfermedad microvascular de 37%

2

• Al tratar a pacientes controlados pobremente se debe:

− revisar el cumplimiento con la medicación actual

− reforzar los mensajes sobre la importancia de la

dieta y el ejercicio

• Si el estilo de vida cambia y las terapias actuales no

funcionan, los pacientes controlados pobremente

quizá requieran terapias que puedan reducir la HbA

1c

desde una línea basal alta, para optimizar los

resultados

PACIENTE:

MARIA

GERENTE DE BANCO

62 años

IMC = 28.9 kg/m

2

Diagnosticada con DT2 hace

8 años

1,000 mg de metformina BID,

4 mg de glimepirida OD

HbA

1c

= 9.2%

Control glucémico pobre

No le gustan las agujas ni las

extracciones de sangre

(64)

Pacientes geriátricos y DM2

Los pacientes geriátricos con diabetes tienen mayor riesgo de complicaciones agudas

-

Hipoglucemia

...y complicaciones microvasculares/macrovasculares

-

Nefropatía diabética

-

Enfermedad cardiovascular

Se requieren terapias reductoras de glucosa que sean adecuadas para pacientes geriátricos

Antonio: pensionado

74 años

Hiperlipidemia

Hipertensión

Diagnosticado con DT2 hace 13

años

15 mg de pioglitazona OD, 850 mg

de metformina BID

HbA

1c

= 7.2%

GFRe = 65 mL/min/1.73m

2

Recién diagnosticado con

insuficiencia cardiaca

(65)

Función renal y DM2

• Casi 1 de cada 2 pacientes con DT2 tiene función renal en declive (albuminuria

y/o disfunción renal)

1,2

• Muchas terapias reductoras de glucosa están contraindicadas o requieren

ajuste de dosis en pacientes con la función renal en declive

• La enfermedad renal crónica y la albuminuria son factores de riesgo para la

enfermedad cardiovascular

3,4

1. Thomas M, et al. Med J Aust. 2006;185:140–144; 2. Merker B, et al. EASD 2012, Poster 374; 3. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489–495; 4. HOPE Study Investigators. JAMA.

2001;286:421–426.

LAURA

78 años

Hipertensión

GFRe = 48 mL/min/1.73m

2

Diagnosticada con DT2 hace 15

años

4 mg de glimepirida OD, 30 U de

insulina basal

HbA

1c

= 8.1%

Episodios hipoglucémicos leves

(66)

Hipoglucemia: complicación común y

seria en diabetes

• Hasta 38% de los pacientes reportan síntomas de hipoglucemia

1

• La hipoglucemia grave es común, con una incidencia de 1/100 pacientes cada

año

2

• La mayoría de los pacientes no le reportan síntomas de hipoglucemia a su médico

3

• El riesgo de hipoglucemia aumenta con:

– la edad

4

– la duración de la diabetes

4

– el la función renal en declive

5

– ciertos tipos de terapias reductoras de glucosa

6

• La hipoglucemia aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de

complicaciones microvasculares

7

1. Alvarez Guisasola F, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(Suppl 1):25–32; 2. Quilliam BJ, et al. Am J Manag

Care. 2011;17:673–680; 3. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25:245–254; 4. Henderson JN, et al. Diabet Med.

2003;20:1016–1021; 5. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1121–1127; 6. Amiel SA, et al. Diabet

(67)

conclusiones

• Conocer la Fisiopatologia de DM2 y mecanismos de acción

nuvas terapias en DM2

• Individualice el tratamiento

• Metformina es de elección actualmente, si no tolera GI dar

presentación XR

• Paciente joven, sin contraindicación, pocos años de DM2 añadir

SU puede ser una opción.

• Paciente con muchos años de DM2, comorbilidades, mayor de 50

años mejor opción es añadir iDPP IV

• Recordar hacer ajuste de medicamentos según TFG y en los que

tienen metabolismo hepático Pruebas de función hepática

(68)

Conclusiones

• Terapia dual de entrada si HbA1c es mayor de 7.5%

• La mezcla prefija de medicamentos asegura mayor

adherencia

• Ventajas en los medicamentos que bajan de peso o no

lo aumentan, y los que no producen hipoglucemia.

(69)

Referencias

Documento similar

Proporcione esta nota de seguridad y las copias de la versión para pacientes junto con el documento Preguntas frecuentes sobre contraindicaciones y

E Clamades andaua sienpre sobre el caua- 11o de madera, y en poco tienpo fue tan lexos, que el no sabia en donde estaña; pero el tomo muy gran esfuergo en si, y pensó yendo assi

o Si dispone en su establecimiento de alguna silla de ruedas Jazz S50 o 708D cuyo nº de serie figura en el anexo 1 de esta nota informativa, consulte la nota de aviso de la

d) que haya «identidad de órgano» (con identidad de Sala y Sección); e) que haya alteridad, es decir, que las sentencias aportadas sean de persona distinta a la recurrente, e) que

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