DIABETES TIPO 2
ANTIDIABETICOS ORALES Y
CONTROL RIESGO CV
DRA. GUADALUPE L. PEREZ
• Prevalencia de Factores de Riesgo
Asociados a Enfermedad Cardiovascular
(PREFREC) 2010 - 2011:
• Objetivo estimar la prevalencia de los factores de
riesgo para enfermedades cardiovasculares en
las provincias de Panamá y Colón.
• N= 3590 (1074 hombres y 2516 mujeres) ≥ 18
años
• 6.4% tabaco en los últimos 30 días
• Presión alta de 24.1%,
• Diabetes mellitus de 9.5%
• Hipercolesterolemia de 41.2%
• Obesidad de 27.1%
• CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
• METAS DE TX (ADA)
GLUCOSA AYUNO 80 A 130
GLUCOSA 2 HRS POSTPRANDIAL MENOR 180
LOS PACIENTES REQUIEREN DIFERENTES COMBINACIONES DE FÁRMACOS PARA LOGRAR EL
CONTROL
FISIOPATOLOGIA DM2
1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.
↓Secreción de insulina
↓Masa de células β
↓ Transducción de señales de las
incretinas
↓Captación de glucosa
↑Secreción de glucagón
↑Reabsorción de
glucosa
↑Lipólisis
↓Captación de glucosa
Transducción alterada de
señales de las adipocinas
↑Gluconeogénesis
Tejido
adiposo
Cerebro
Hígado
Intestin
o
Riñones
Músculo
Hipergluce
mia
Células
β
Células
α
Páncrea
s
Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con
permiso de la American Diabetes Association.
Transducción alterada
de señales neuronales
ANTIDIABÉTICOS ORALES
• METFORMINA
• SULFONILUREA
• INHIBIDORES DE DPP IV
• INHIBIDORES DE SGLT2
• Tiazolidinedionas
• Glinidas
METFORMINA
Mecanismo de acción
Efecto
en el
peso
Riesg
o de
hipo.
Desventajas
Otras
ventajas
costo
METFORMI
NA
(BIGUANID
A)
Disminuye la
producción de glucosa
hepática y aumenta la
sensibilidad a la
insulina
Activa la AMPKinasa
↔
x
Trastornos
gastrointestin
ales ( diarrea
y calambre
abdominal)
Riesgo de
acidosis
láctica (raro)
Deficiencia de
Vitamina B12
Contraindicaci
ones
Enf renal
Hipoxia
Deshidratació
n
acidosis
Experiencia
extensa
Disminución
de eventos
cardiovascular
es (UKPDS)
bajo
SULFONILUREAS
Mecanismo
de acción
Efe
cto
en
el
pes
o
Rie
sg
o
de
hip
o.
Eventos
adverso
s más
comune
s
Otras
ventajas
Desventa
jas
Costo
Sulfonilurea
s
De segunda
generación
•
Glibencla
mida
•
Glipizida
•
Glicazida
•
Glimepirid
e
Aumenta la secreción de
insulina mediante la
estimulación de las
células β
(cierra los canales de ATP
dependientes de potasio)
↑
Hipoglucemia,
aumento de
peso
Experiencia
extensa
Disminucion de
riesgo
microvacular
(UKPDS)
Bloquea el
preacondicionamie
nto isquemico
Durabilidad baja
bajo
Terapias Más recientes
• Inhibidores de
DPP-IV
•
El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas predominantes que se
sintetizan y se secretan en el intestino de forma posprandial
Las hormonas incretinas: GLP-1
y GIP
1,2
Células K intestinales
Células L intestinales
ProGIP
Proglucagón
GLP-1 (7–37)
GLP-1 activo
(7–37
y 7–36 NH
2)
GIP activo (1–42)
1. Drucker
DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940. 2. Drucker DJ. Cell Metab
2006;3:153-165
.Los efectos pleiotrópicos de GLP-1 y
GIP
1
1. Adaptado de Drucker DJ. Cell Metab 2006;3(3):153-165.
GIP
GLP-1
↓Vaciamiento
gástrico
Tejido
adiposo
↑Secreción
de insulina
↓Secreción de glucagón
↓Ingesta de alimentos
Cerebro
Páncreas
Hígado
↓Acumulación
de grasa
↓ Producción de
glucosa hepática
Estómag
o
Reabsorción de la glucosa renal
1
1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov
2010;9:551-559.
Glucosa
SGLT2
Reabsorción de
aprox. 90%
SGLT1
Reabsorción de
aprox. 10%
Túbulo
colector
Segmento S3 del
túbulo proximal
Segmento S1 del
túbulo proximal
SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa
Sin
glucosa
Los cotransportadores de sodio- glucosa
1
SGLT1
SGLT2
Sitio
En su mayor parte intestino
delgado, también en riñones
y corazón
Principalmente en riñones
Selectividad del
azúcar
Glucosa, galactosa
Glucosa
Afinidad por la
glucosa
Alta (K
m= 0,4 mM)
Baja (K
m= 2 mM)
Capacidad de
transporte de
glucosa
Baja
Alta
Función principal
Absorción alimenticia de
glucosa y galactosa
Reabsorción renal de glucosa
Reabsorción renal de glucosa
Síndrome clínico
causado por
mutación
Diarrea
Glucosuria
1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559. SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa
La reabsorción renal de glucosa puede estar
aumentada en la diabetes tipo 2
1
600 400 200 0
Filtrada
V e lo c id a d d e fi lt ra c ió n d e g lu c o s a ( m g /m in ) 600 400 200 0Reabsorbida, normal
V e lo c id a d d e r e a b s o rc ió n d e g lu c o s a ( m g /m in ) 600 400 200 0 0 200 400 600 800Excretada,
normal
Glucosa plasmática (mg/dl) V e lo c id a d d e e x c re c ió n d e g lu c o s a ( m g /m in )Reabsorbida, diabetes (
20-40%)
Excretada,
diabetes
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab
2012;14(1):5-14.
Glucosa plasmática
alta
Mecanismo de acción
Efecto
en el
peso
Riesg
o de
hipo.
Eventos
adversos más
comunes
Otras ventajas
Desventajas
costo
Inhibidores de
DPP-4
Aumentan la insulina y
reducen el glucagón a través
de GLP-1*
↔
x
†
Nasofaringitis
Bien tolerados
Angioedema
Urticaria, pancreatitis
aguda¿
¿Aumento de
hospitalizaciones por
ICC
Alto
Agonistas del
receptor de
GLP1
Aumento del efecto incretinas
•
Aumento sec de insulina
•
Disminuye secreción
glucagón
•
Enlentece vaciamiento
gástrico
•
Aumenta la saciedad
↓
x
náuseas
Disminuye la
hiperglucemia
postprandrial
Disminuye algunos
factores de riesgo cv
Efectos GI
( nauseas/vomitos/di
arrea
Aumenta la FC
¿Pancreatitis aguda?
Hiperplasia de cel cel
C- tu medulares en
animales
Inyectable, requiere
entrenamiento
Alto
Inhibidores de
SGLT2
Aumentan la excreción
urinaria de glucosa
↓
x
genitourinaria
Infección
Disminuye pa
Efectivo en todos los
estadios de DM2
Infecciones GU
Poliuria
Deplesion de
volumen,
hipotension, mareos
Aumento de LDL
Aumento transitorio
de Cr
Glinidas REPAGLINIDA NATEGLINIDA
Aumentan la secreción de insulina mediante la estimulación de las
células β
↑ Hipoglucemia, aumento de peso
Disminución de la glucosa postprandrial Flexibilidad en las dosis
Hipoglucemia Aumento de peso
Bloquea el preacondicionamiento isquemico del miocardio?
Moderado
Tiazolidinedionas Rosiglitasona Pioglitasona
Aumentan la sensibilidad a la insulina
activando PPAR- ↑ x Aumento de peso, retención de líquidos, fracturas No hipoglucemia Disminucion de eventos CV (Proactive Study, pioglitasona)?? Durabilidad Aumento de HDL y disminución de LDL Aumento de peso Edema-ICC Aumento riesgo de fracturas
Aumento de riesgo IAM (metaanalisis) Aumento de LDL bajo Inhibidores de α-glucosidasa Acarbose Miglitol
Inhiben la absorción de glucosa desde
el intestino ↔ x gastrointestinalMalestar
No hipoglucemia Disminución de glc postprandial Disminuye riesgo CV ( STOP NIDDM) Modesta reducción de HbA1c Eventos GI (flatulencia, diarrea) alto
Mecanismo de acción
Efecto
en el
peso
Riesg
o de
hipo.
Eventos
adversos más
INHIBIDORES DE DPP-4
APROBADOS POR LA FDA
•
Alogliptina
•
Linagliptina
•
Saxagliptina
•
Sitagliptina
APROBADO POR EMA
* Vildagliptina
HALLAZGOS CLAVES
•
Administración oral
•
Incrementa los niveles de GLP-1 and GIP endógeno
•
Incremento de la secreción de insulina dependiente de
glucosa
•
Suprime la producción de glucagón
17
DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1, glucagon-like peptide 1.Efecto de los inhibidores de DPP-4 en la monoterapia con línea basal
comparable
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to SU
Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†
Baseline A1C (%) 7.9 8.0 8.0 7.5 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 8.5 8.3
Control de glucosa con los
Inhibidores de DPP-4
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
-0.57
-0.5
-0.53
-0.69
-0.65
-0.64
-0.62
-0.83
-0.72
-0.67
-0.65
-0.74
Placebo-Adjusted Change from Baseline
(Not Head-to-Head Trials)
*SU + metformin. †With or without metformin. ‡Absolute change from baseline (active-controlled trial).
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.
3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J Clin
Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8.
Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.
P
la
ce
b
o
-a
d
ju
st
e
d
A
1
C
(%
)
‡
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to SU
Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†
Cambio de Peso con Inhibidores de
DPP-4
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
-0.22
-0.3
0.68
-0.4
0.27
-0.1
-0.87
0.8
-1.5
0.8
Absolute Change from Baseline
(Not Head-to-Head Trials)
NR, value not reported.
*SU + metformin. †With or without metformin.
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.
3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J Clin
Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8.
Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.
W
e
ig
h
t
(k
g
)
NR
NR
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to SU
Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12,†
Hipoglucemia con los Inhibidores de DPP-4
0
5
10
15
20
25
1.5
0
9.6
0.3
0.6
22.7
5.2
5.2
14.6
4.9
1.3
12.2
Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia
(Not Head-to-Head Trials)
NR, value not reported.
*SU + metformin. †With or without metformin.
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31:2315–2317. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267.
3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2401-2411. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 5. Nauck MA, et al. Int J
Clin Pract. 2009;63:46-55. 6. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 7. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-1655. 8.
Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167-176. 10. Owens DR, et al. Diabet
Med. 2011;28:1352-61. 11. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-1406. 12. Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-745.
Pa
ti
e
n
ts
(
%
)
NR
NR
Consideraciones de Seguridad con Inhibidores de DPP-4
Efecto
s GI
advers
os
•
Mínimo
Pancre
atitis
•
Pancreatitis Ha sido reportado post mercadeo con algunas terapias de incretinas, aunque
no se ha establecido una relación causal
•
Revisión por la FDA de estudios con más de >80,000 pacientes no se ha encontrado
mayor riesgo de alteración pancreatica.
•
Deben ser retirados ante la sospecha de pancreatitis
Cánce
r
pancr
eatico
•
Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal
•
Se requieren estudios controlados de mayor duración
Altera
ción
Renal
•
Monitoreo de función renal y ajuste se requieren para alogliptina, saxagliptina y sitagliptina
cuando se usan en pacientes con ERC moderada a severa
•
Linagliptina no requiere ajuste de función renal ni monitoreo
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.
ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013.
Agonistas del Receptor de GLP-1
Aprobados por la FDA
•
Albiglutide
•
Dulaglutide
•
Exenatide
•
Exenatide ER
•
Liraglutide
Hallazgos claves
•
Administración inyectable
•
Mimetiza la acción GLP-1 nativo
•
Incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa
•
Suprime la producción de glucagón
•
Enlentece el vaciamiento gástrico
23
ER, extended release; GLP-1, glucagon-like peptide 1.Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to SU
Alb1 Dul2 Exe3 Exe
ER4
Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe
ER9
Lir10 Alb11,* Exe12 Exe
ER13,†
Lir14
Baseline A1C (%)
8.1 7.6 7.8 8.5 8.3 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 8.2 8.6 8.3 8.5
Control de la glucosa con los
agonistas del receptor de GLP-1
-2
-1.5
-1
-0.5
0
-1.0
-0.9
-0.8
-0.8
-1.4
-1.0
-0.7
-0.9
-1.5
-1.5
-1.5
-1.4
-1.1
-1.5
Placebo-Adjusted Change from Baseline
(Not Head-to-Head Trials)
*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU. ‡Absolute change from baseline (active-controlled trial). 1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.
2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes
Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10.
Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.
P
la
ce
b
o
-a
d
ju
st
e
d
A
1
C
(%
)
‡
‡
‡
‡
‡
‡
‡
‡
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to SU
Alb1 Dul2 Exe3 Exe
ER4
Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe
ER9
Lir10 Alb11,* Exe12 Exe
ER13,†
Lir14
Cambios de Peso con los agonistas
del receptor de GLP-1
-4
-3
-2
-1
0
-0.9
-1.2
-0.6
-2.3
-2.6
-1.6
-3.1
-2.8
-2.6
-2
-2.3
-0.2
-2.5
-3.4
*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU.
1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2014.
2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes
Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10.
Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes
Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.
W
e
ig
h
t
(k
g
)
Absolute Change from Baseline
(Not Head-to-Head Trials)
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to SU
Alb1 Dul2 Exe3 Exe
ER4
Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe
ER9
Lir10 Alb11,* Exe12 Exe
ER13,†
Lir14
Hipoglicemia con los agonistas del
receptor de GLP-1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0
3
10.4
12.3
9
36
4.0
5.0
13.0
5.2
1
8.1
8
3
*Metformin with or without SU or TZD. †Metformin with or without SU.
1. Nauck M, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 2): Abstr. 55-LB. 2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37:2168-2176. 3. Moretto TJ, et al.
Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 4. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258. 5. Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481. 6.
Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148. 7. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 8. DeFronzo RA et al. Diabetes
Care. 2005;28:1092-1100. 9. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 10. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 11.
Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 12. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 13. Diamant M, et al. Lancet. 2010;375:2234-2243. 14. Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.
Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia
(Not Head-to-Head Trials)
Pa
ti
e
n
ts
(
%
)
Consideraciones de Seguridad con los agonistas de receptor de
GLP1
Eventos GI
adversos
•
Comun
•
Usuallmente dosis dependiente y transitorio
•
Usualmente se reduce con disminución de la dosis
Pancreatitis
•
No se ha establecido relación causal a pesar de los reportes
•
Revisión extensa por la FDA
•
Retirar si hay datos de pancreatitis
•
No utiilizar si hay antecedente de pancreatitis
Cancer
Pancreático
•
Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal
•
Se requieren estudios controlados de mayor duración
Cancer
Medular de
Tiroides
•
Estudios eb animales se ha visto un incremento en la incidencia de tumores de celulas C con
liraglutide y exenatide ER, pero faltan estudios confirmatorios en la población.
•
Precauciones para el uso de liraglutide y exenatide ER
•
Pacientes se les debe aconsejar sobre el riesgo de Ca medular de tiroides y por signos y
síntomas de tumores tiroideos.
•
Contraindicado en pacientes con historia personal o familiar de Ca medular de tiroides o
NEM2.
Enfermedad
Renal
•
Alteración renal ha sido reportada postmarketing, usualmente asociada con náuseas, vomito o
deshidratación.
•
Usar con precaución cuando se inicia tx o escalar las dosis en pacientes con ER. Exenatide esta
contraindicado en pacientes con TFG menor de 30ml/min.
ER, extended release.
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.
ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28, 2013.
Inhibidores de SGLT2
Aprobados por la FDA
•
Canagliflozina
•
Dapagliflozina
•
Empagliflozina
Hallazgos claves
•
Administración Oral
•
Inhiben la reabsorción renal de glucosa.
28
SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2.Control de Glucosa con los
inhibidores de
SGLT2
Placebo-Adjusted Change from Baseline
(Not Head-to-Head Trials)
*Absolute change from baseline (active-controlled trial).
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.
5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to Insulin +/-
OAs
Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6
Baseline A1C (%) 8.1 7.8 8.1 8.2 8.2 8.6
-1.4
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
-1.2
-0.9
-0.4
-0.66
-0.52
-0.57
P
la
ce
b
o
-a
d
ju
st
e
d
A
1
C
(%
)
*
*
Cambio de peso con los Inhibidores
de SGLT2
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.
5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to Insulin +/-
OAs
Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6
-4.5
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
-3.4
-4.0
-1.4
-3.2
-3.2
-1.6
W
e
ig
h
t
(k
g
)
Absolute Change from Baseline
(Not Head-to-Head Trials)
Hipoglicemia con los inhibidores de SGLT2
1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 4. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.
5. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415.
Monotherapy
Add-on to Metformin
Add-on to Insulin +/-
OAs
Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap6
0
10
20
30
40
50
60
3.0
5.0
51.2
2.9
3.4
53.6
Pa
ti
e
n
ts
(
%
)
Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia
(Not Head-to-Head Trials)
Consideraciones de seguridad con los
inhibidores de SGLT2
Infección GU
•
Incidencia incrementada, los pacientes deben ser monitoreados y
tratados si es necesario
Incremento de
LDL-C
•
Ligero incrementos en LDL C ha sido observado en estudios
clínicos
Cáncer de
vejiga
•
Incidencia aumentada de ca de vejiga en los pacientes que utilizan
dapaglifozina
•
La etiqueta de seguridad de Dapaglifozina recomienda no usar en
pacientes con cáncer de vejiga activo y debe usarse con precaución
en pacientes con historia de cáncer de vejiga.
Enfermedad
Renal
•
Monitorear la función renal durante la terapia, especialmente en
pacientes con TFG <60 mL/min/1.73 m
2Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48.
Farxiga (dapagliflozin) prescribing information. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company. 2014. Invokana (canagliflozin) prescribing information. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2014.
Efecto sobre la Presión Arterial de
los iSGLT2
• MECANISMOS PROPUESTOS PARA LAS ACCIONES
ANTIHIPERTENSIVAS
• Diuresis osmótica
• Pérdida de peso
• Leve natriuresis
• Posibles efectos indirectos sobre la liberación de óxido
nítrico secundario a reducción del estrés oxidativo por el
mejor control glucémico *
• *Observación en estudios preliminares en un grupo de
pacientes
ISGLT2
• Control de electrolitos
• Diuresis aumentada al inicio
• Vigilar por hipotensión. Mareos ( pacientes ancianos)
• Canaglifozina dosis inicio 100mg/d y luego 300mg/d
• Canaglifozina 100mg TFG mayor de 45ml/min y 300mg
mayor de 60ml/min
• Dapaglifozina dosis 5 y 10mg/d
Comparación de clases
Agentes no insulínicos
DPP-4 Inhibitors
GLP-1 Receptor Agonists
SGLT2 Inhibitors
Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp12
Baseline A1C (%) 7.9 8.1 8.1 8.0 8.1 8.1 8.2 8.6 8.4 7.8 7.9 7.9
Reducción de Glucosa
-1.6
-1.4
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
-0.6
-0.5
-0.7
-0.7 -0.63
-1.42
-0.8
-1.5
-1.5
-0.93
-0.52
-0.77
DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors
Added to Metformin
(Absolute Changes from Baseline; Not Head-to-Head Trials)
1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes
Care. 2009;32:1649-1655. 4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 5. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148.
6. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 7. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 8. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 9. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 10. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 11. Nauck MA, et al. Diabetes
Care. 2011;34:2015-2022. 12. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659.
A
1
C
(
%
)
Reducción de peso
DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors
Added to Metformin
(Separate Studies; Not Head-to-Head Trials)
NR, not reported.
1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46-55. 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes
Care. 2009;32:1649-1655. 4. Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29:2638-2643. 5. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37:2141-2148.
6. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. 7. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 8. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376:431-439. 9. Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. 10. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 11. Nauck MA, et al.
Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 12. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659.
N
R
DPP-4 Inhibitors
GLP-1 Receptor Agonists
SGLT2 Inhibitors
Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp12
-5
-4
-3
-2
-1
0
-0.3
-0.4
-0.9
-1.2
-2.6
-2.8
-2.0
-2.8
-4.0
-3.2
-2.5
W
e
ig
h
t
(k
g
)
Enfoque del manejo de hiperglucemia
1
Actitud del paciente
y tentativa de
tratamiento
anticipado
Riesgo posiblemente
asociado a
hipoglucemia, otros
eventos adversos
Duración de la
enfermedad
Esperanza de vida
Comorbilidades
importantes
Complicaciones
vasculares
establecidas
Recursos, sistema de
apoyo
Más
exigente
Menos
exigente
Menos motivado, que no adhiere, pocas capacidades de cuidado personal
Larga data
Alto
Corta
Graves
Graves
Limitados
Muy motivado, que adhiere, excelentes capacidades de cuidado personal
Recién
diagnosticado
Bajo
Larga
Ausentes
Ausentes
Inmediatamente
disponibles
ADA 2015
ADA 2014
Diabetes Care. Volume 37 , Suplement 1
Agonista del GLP-1
R
Inhibidor de la
DPP-4
Administración
Inyectable
Oral
Función de células ß
(Beta)
Mejorada*
Mejorada*
Glucagón
Disminuido*
Disminuido*
Reducción de HbA1c
1-2%
0,5-1%
Peso
Reducción de 1-5kg
Neutral
Efectos secundarios
GI
Variable
Ninguno
Hipoglucemia
Solo con SU
Solo con SU
Tensión arterial y
lípidos
Disminuidos
Disminuidos
Problemas de
seguridad
potenciales
Pancreatitis
(descartado);
Carcinoma medular
de la tiroides
Pancreatitis
(descartado);
Infección Resp.
1. Gallwitz B. Drugs 2011;71(13):1675-1688.
Propiedades de los agonistas del receptor de
GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-4
1
DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide; SU = Sulfonilurea
*Mayor efecto en la función de las células ß y la secreción de glucagón con agonistas del receptor de GLP-1 que
los inhibidores de la DPP-4
49
Revista de la ALAD: Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 con
medicina basada en evidencia Edicion 2013
Adapted from: Product Monographs as of March 1, 2013; CDA Guidelines 2008; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10.
Antihyperglycemic Agents and Renal Function
Not recommended / contraindicated
Caution and/or dose reduction
Safe
Repaglinide
Metformin
30
60
Saxagliptin
Linagliptin
Glyburide
30
50
Thiazolidinediones
30
GFR (mL/min):
< 15
15-29
30-59
60-89
≥ 90
CKD Stage:
5
4
3
2
1
Gliclazide/Glimepiride
15
30
Liraglutide
50
Exenatide
30
50
Acarbose
25
Sitagliptin
50
50
15
2.5 mg
15
30
50 mg
25 mg
guidelines.diabetes.ca | 1-800-BANTING (226-8464) | diabetes.ca Copyright © 2013 Canadian Diabetes Association
Inhibidores de DPP –IV y Seguridad CV
• Estudio SAVOR TIMI53
( Saxagliptina)
• Estudio EXAMINE
(Alogliptina)
• Pendientes de resultados:
• Estudio TECOS
(Sitagliptina)
• Estudio Carolina
( Linagliptina)
•
SAVOR y EXAMINE:
Seguridad CV al usar
inhibidores de DPP IV
No incremento de
mortalidad CV, Infarto
del miocardio o ECV.
N Engl J Med. 369;14 nejm.org october
3, 2013
Scirica BM, et al. N Engl J Med.
2013.10.1056
DETERMINANTES DE TX DM2
Peso
Hipoglucemia
Costo
Diferencias
de sexo/ raciales/
étnicas
Efecto colateral
importante
Comorbilidades
Edad
Eficacia
Interac. med.
Caso Clínico
• Un hombre de 72 años de edad y APP de HTA y Dislipidemia, acude a evaluación de rutina.
Trabaja tiempo completo y vive con su esposa e hijo. Se le Dx DM2 hace 8 años y se había
mantenido bien con Metformina / gliburide hasta hace 12 meses cuando se le realizo un
reemplazo de rodilla por una lesión sec. A trauma en rodilla Izq. . Su IMC es 28kg/ y está
motivado a seguir recomendaciones para mejor control de su diabetes . Ex Fx normal,
excepto por limitación de mov. En pierna izq. Tiene HbA1c en 8.9%, sus PFR son normales.
• 1. CUÁL ES EL OBJETIVO DE TX EN ESTE PACIENTE
• A. Menos de 7%
• B. Menos de 6%
• C. Menos de 8 %
• D. Menos de 7.5%
• 2. Cuál sería la mejor intervención para mejorar el control glucémico y alcanzar la HbA1c
meta:
• A. Adicionar al tx actual un Agonista del Receptor de GLP1
• B. Adicionar un análogo de insulina basal
• C. Adicionar Tiazolidinediona
• D. Adicionar un inhibidor de DPP IV
• E. Adicionar un iSGLT2
Paciente ♂ 54 ā
TE: 3 años
RP: Metformina 850mg BID
HbA1c: 7.6%
PA: 140/90 mmHg Sin Tratamiento
LDL: 165 mg/dl
1.No cumple con su plan alimentación
2.No alcanza las metas de HbA1c – 7%
3.Es un paciente con Sobrepeso
4.Por ser diabético, hipertenso e hiperlipidemia
presenta riesgo de eventos CV.
5.Le cuesta cumplir con los múltiples tratamientos.
¿Qué hacer?
Caso clínico
Terapia Dual
• Es improbable que se alcancen los objetivos glucémicos mediante la
monoterapia con metformina en pacientes con deficiencias extremas de
secreción de insulina
1• Los pacientes sintomáticos con niveles muy altos de HbA
1crequieren
tratamiento intensivo, oportuno, para recuperar el control glucémico
1• La combinación inicial puede ser una opción de tratamiento adecuada y
justificada en estos pacientes difíciles de tratar
•
PACIENTE: JUAN
•
50 años
•
Hipertensión
•
Obeso: IMC = 30.8
kg/m
2•
Hiperlipidemia
•
Recién
diagnosticado con
diabetes
•
HbA
1c= 9.3%
•
PFR NORMALES
Paciente ♀ 59 ā
TE: 5 años
RP: Glibenclamida/Metformina 20mg/2gr
HbA1c: 7.9%
IMA previo
1.Es un paciente con sobrepeso
2.Tiene riesgo de hipoglicemias lo cual pone en
riesgo el cumplimiento del tratamiento
3.Riesgo de eventos CV por antecedentes
4.Le cuesta cumplir múltiples tratamientos
¿Qué hacer?
Caso clinico
Paciente ♂ 60 ā
TE: Reciente Dx
RP: Por definir
HbA1c: 7.8%
Sin otras comorbilidades conocidas
1.
Es un paciente con Sobrepeso
2.
El ser diabético ya implica un riesgo de tener
eventos CV.
3.
Dos o tres tomas son difíciles de cumplir.
MANEJO DE PACIENTES CON
control SUBÓPTIMO
• ~ 16% de los pacientes con terapia oral reductora de
glucosa tienen HbA
1c> 9.0%
1• Los niveles altos de glucosa en sangre se asocian con
resultados pobres; una reducción de 1% en la HbA
1cse
correlaciona con una reducción del riesgo de:
− infarto al miocardio de 14%
2− enfermedad microvascular de 37%
2• Al tratar a pacientes controlados pobremente se debe:
− revisar el cumplimiento con la medicación actual
− reforzar los mensajes sobre la importancia de la
dieta y el ejercicio
• Si el estilo de vida cambia y las terapias actuales no
funcionan, los pacientes controlados pobremente
quizá requieran terapias que puedan reducir la HbA
1cdesde una línea basal alta, para optimizar los
resultados
•
PACIENTE:
MARIA
•
GERENTE DE BANCO
•
62 años
•
IMC = 28.9 kg/m
2•
Diagnosticada con DT2 hace
8 años
•
1,000 mg de metformina BID,
4 mg de glimepirida OD
•
HbA
1c= 9.2%
•
Control glucémico pobre
•
No le gustan las agujas ni las
extracciones de sangre
Pacientes geriátricos y DM2
•
Los pacientes geriátricos con diabetes tienen mayor riesgo de complicaciones agudas
-
Hipoglucemia
...y complicaciones microvasculares/macrovasculares
-
Nefropatía diabética
-
Enfermedad cardiovascular
•
Se requieren terapias reductoras de glucosa que sean adecuadas para pacientes geriátricos
•
Antonio: pensionado
•
74 años
•
Hiperlipidemia
•
Hipertensión
•
Diagnosticado con DT2 hace 13
años
•
15 mg de pioglitazona OD, 850 mg
de metformina BID
•
HbA
1c= 7.2%
•
GFRe = 65 mL/min/1.73m
2•
Recién diagnosticado con
insuficiencia cardiaca
Función renal y DM2
• Casi 1 de cada 2 pacientes con DT2 tiene función renal en declive (albuminuria
y/o disfunción renal)
1,2
• Muchas terapias reductoras de glucosa están contraindicadas o requieren
ajuste de dosis en pacientes con la función renal en declive
• La enfermedad renal crónica y la albuminuria son factores de riesgo para la
enfermedad cardiovascular
3,4
1. Thomas M, et al. Med J Aust. 2006;185:140–144; 2. Merker B, et al. EASD 2012, Poster 374; 3. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489–495; 4. HOPE Study Investigators. JAMA.
2001;286:421–426.
•
LAURA
•
78 años
•
Hipertensión
•
GFRe = 48 mL/min/1.73m
2•
Diagnosticada con DT2 hace 15
años
•
4 mg de glimepirida OD, 30 U de
insulina basal
•
HbA
1c= 8.1%
•
Episodios hipoglucémicos leves
Hipoglucemia: complicación común y
seria en diabetes
• Hasta 38% de los pacientes reportan síntomas de hipoglucemia
1• La hipoglucemia grave es común, con una incidencia de 1/100 pacientes cada
año
2• La mayoría de los pacientes no le reportan síntomas de hipoglucemia a su médico
3• El riesgo de hipoglucemia aumenta con:
– la edad
4– la duración de la diabetes
4– el la función renal en declive
5– ciertos tipos de terapias reductoras de glucosa
6• La hipoglucemia aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de
complicaciones microvasculares
71. Alvarez Guisasola F, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(Suppl 1):25–32; 2. Quilliam BJ, et al. Am J Manag
Care. 2011;17:673–680; 3. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25:245–254; 4. Henderson JN, et al. Diabet Med.
2003;20:1016–1021; 5. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1121–1127; 6. Amiel SA, et al. Diabet