Análogos receptor de GLP-1

(1)

Análogos

receptor de GLP-1

Actualización clínica

Josep Vidal

Servicio Endocrinología y Nutrición Hospital Clínic, Barcelona

(2)

Declaración conflicto de intereses

Josep Vidal ha recibido honorarios por asesoramiento y/o

presentaciones científicas de:

Novo Nordisk, Lilly, Boheringer, Sanofi, Astra-Zeneca,

Novartis, MSD, Menarini, Jansen, Covidien,

Johnson-&-Johnson.

(3)

Basados en Exendina-4

• Resistencia a la degradación

• Absorción y/o eliminación retrasadas

Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento

(4)

Parameters Short-acting Long-acting

Compounds

Exenatide BID Albiglutide

Lixisenatide Exenatide LAR

Liraglutide

Half-life 2–5 hours 12h to several days

Effects

 _{Fasting blood glucose levels} _{Modest reduction} _{Strong reduction}

 Postprandial hyperglycemia Strong reduction Modest Reduction

 Fasting insulin secretion Modest stimulation Strong stimulation

 Postprandial insulin secretion Reduction Modest stimulation

 Glucagon secretion Reduction Reduction

Gastric emptying rate Deceleration No effect

Blood pressure Reduction Reduction

Heart rate No effect/small increase (0–2 bpm) Moderate increase (2–5 bpm)

Body weight reduction 1–5kg 2–5kg

_{Induction of nausea} 20–50% attenuates slowly

(weeks to many months)

20–40% attenuates quickly (~4–8weeks)

Adapted from Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–42.

Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento

(5)

Guión de la presentación

1. iDPP-4 y aR-GLP-1: Misma vía, distinta eficacia.

2. Evidencia ensayos clínicos comparando aR-GLP-1 acción

prolongada entre sí.

3. ¿Cuándo en el algoritmo terapéutico DM2?: Entrando en el

terreno de la insulina

(6)

Inhibidores de DPP-4 y aR-GLP-1

Misma vía, distinta eficacia

DPP-IV

Vida media: 1-2 min

(7)

1. Pacientes sin tratamiento farmacológico:

• Duration 4:

Exenatide QW vs Sitagliptina, 26 sem

2. Pacientes en tratamiento con metformina:

• 1860-LIRA-DPP4:

Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem

• AWARD 5:

Dulagutide QW vs Sitagliptina, 52 sem

• HARMONY 3:

Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem

• Albiglutide vs Sitagliptina en insuficiencia renal,

52 sem

Estudios comparativos

(8)

*p<0.0001 vs. both liraglutide doses at Week 26.

Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set (FAS), last observation carried forward (LOCF) Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407; Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–1456

0

Evolución HbA1c a lo largo del estudio

1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem

Edad 55 a, IMC 33 kg/m2_{, metformina 100%, duración DM 6 a}

Estudios comparativos

(9)

Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407

Baseline HbA_1c category

Cambio HbA1c en función valor al inicio del estudio

1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem

Estudios comparativos

(10)

Cambio en peso corporal

No diferencias en incidencia

hipoglucemias

1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem

Estudios comparativos

Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

(11)

Cambio en HbA1c

AWARD 5

(Dula vs Sita, 52 sem)

Estudios comparativos

Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Nauck M et al. Diabetes Care 2014

HARMONY 3

(Albivs Sita, 104 sem)

(12)

Cambio en HbA1c

Estudios comparativos

Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Leiter LA et al. Diabetes Care 2014

Pacientes con DM2 + Insuficiencia renal, 26 semanas

Edad 63 a, IMC 30,4kg/m2_{, duración DM 11 a, HbA1c inicio 8,2%}

Función renal (FGe)

60- 90 → n=256; 30-59→n= 203; 15-29→n=36 0 10 20 30 40 50 HbA1c<7% Albigutide Sitagliptina % Pac ient es

No diferencias en eventos adversos

(13)

Ahren B et al. Diabetes Care 2014

Tiempo hasta la necesidad de iniciar terapia rescate por hiperglucemia

HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem

Edad 55 a, IMC>30 kg/m2_{: 67%, metformina 100%, A1c inicio 8%, duración DM 6 a}

Albi vs Sita <0.001

Estudios comparativos

(14)

Madani et al. EASD Annual Meeting, Viena 2014 (póster 832)

Efecto en pacientes que completan 2 años con Lira (n=624,

62,4% total cambio

)

EVIDENCE Study: Cambio Sitagliptina a Liraglutide, 104 sem. en práctica real

Estudio auspiciado por el Sistema Nacional de Salud de Francia Edad 58 a, IMC 34 kg/m2_{, A1c inicio 8,4%, duración DM 6 a}

Estudios comparativos

Cambiar

inhibidor DPP-4 a Análogo receptor GLP-1

(15)

Análogos del receptor de GLP-1 acción prolongada

Liraglutide OID

Exenatide QW

Albiglutide QW

Dulaglutide QW

Estudios comparativos

Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

DURATION 6. 26 sem.

Lancet 2013

N=912, edad 57 a, IMC 32, HbA1c 8,5% en tto ADO

HARMONY 7. 32 sem.

Lancet Diabet Endocrinol 2014

N=912, edad 55 a, IMC 33, HbA1c 8,2% en tto ADO

AWARD 6. 26 sem.

Lancet 2014

(16)

Cambio en HbA1c

DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014

Estudios comparativos

Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7

(Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6

(Lira OID vs Dula QW)

Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014

Lira>Exe Dif ↓A1c:0,21 P=0,02 Albi ≠ Lira Dif ↓A1c:0,21 P=0,084 (no inf) Dula = Lira Dif ↓A1c:0,06 P<0,001 (no inf)

(17)

% pacientes alcanzan HbA1c<7%

DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Estudios comparativos

Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7

(Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6

(Lira OID vs Dula QW)

P=0,011

0 10 20 30 40 50 60 70 80 Lira Exe 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Lira Albi 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Lira Dula

P=0,0023

P= ns

(18)

Cambio en el peso corporal

DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Estudios comparativos

Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7

(Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6

(Lira OID vs Dula QW)

P=0,02

P<0.001

P<0,05

-3 -2 -1 0 Lira Albi

(19)

Efectos adversos

DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Buse J et al. Lancet 2013

Dungan KM et al. Lancet 2014

Estudios comparativos

Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7

(Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6

(Lira OID vs Dula QW)

• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas

• Reacción cutánea lugar inyección más frecuente con Albi

(20)

Estilo de vida

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

En el terreno de la insulina

+ metformina

+ 2-3 ADO

+ insulina basal

+ ins. prandrial

Secretagogo

Añadido a ADO, en lugar (antes) de insulina basal

Sobre múltiples dosis de insulina Añadido a insulina basal:

* Mitigar  peso con insulina basal * En lugar insulina prandrial

Sustituir a glargina en esquema múltiples dosis

1

2

3

4

Únicas indicación aceptadas hoy día “en el terreno de insulina”

(21)

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a ADO, en lugar de insulina basal

1 LEAD 5:

Lira OID vs Glargina añadido a Metf+SU

Duración 26 semanas pacientes A1c>7%

(n=581; Edad 58, IMC 30,5, Duración DM 8,2 a, A1c inicio 8,3%)

Russell J et al et al. Diabetologia 2009

HbA1c

Placebo Glargina Liraglutide

Peso corporal

Glargina Liraglutide Placebo + 1,4 kg - 1,8 kg - 1,33% - 1,09% ns P<0.001

(22)

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a ADO, en lugar de insulina basal

1 ESTUDIO EAGLE:

Lira OID vs Glargina

(titulación + activa)

añadido a Metf+otro ADO

en sujetos con franco mal control metabólico

Objetivo 1ario demostrar glargina>liraglutide en % pacientes HbA1c<7% tras 24 semanas

(n=978; Edad 57, IMC 32, Duración DM 9 a, A1c inicio 9%)

HbA1c<7

%

Cambio Peso corporal

D’Alessio D et al. Diab, Obes, Metab 2014 [E pub]

Cambio HbA1c%

0 10 20 30 40 50 60 Lira Glarg p=0.44 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 Lira Glarg p=0.05 -4 -2 0 2 4 Lira Glarg P<0.001

• Liraglutide: mayor tasa efectos adversos gastrointestinales

(23)

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a ADO, en lugar de insulina basal

1 DURATION 3:

Exenatide QW vs Glargina añadido a Metf+SU

Duración 26 semanas pacientes A1c>7%

(n=456; Edad 58, IMC 32, Duración DM 8 a, A1c inicio 8,3%)

HbA1c

Peso corporal

Diamant M et al et al. Lancet 2010

+ 1,4 kg -2.6 kg - 1,3% - 1,5% ns P<0.001

(24)

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a insulina basal: mitigar



peso

2 ELEGANT:

Añadir o no Lira en pacientes con ↑peso (>4%) al iniciar insulina

Duración 26 semanas

(n=50; Edad 58, IMC 33, Duración DM 8 a, A1c inicio 7,3%, tiempo con insulina 11 meses)

Wit HM et al et al. Diabetologia 2014

HbA1c

(25)

BEGIN: Victoza Add-on

Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira

**Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s**

(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)

Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014

 HbA1c mayor con Liraglutide

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial

2

Prandial insulin: -0,34 Liraglutide: -0,74 P<0,01 0 10 20 30 40 50 60 70 HbA1c<7% HbA1c<7%, no hipos Lira Asp % Pac ient es ns <0,001 HbA1c <7%

(26)

BEGIN: Victoza Add-on

Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira

**Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s**

(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)

Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial

2

(27)

HARMONY 6:

Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina

Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina

±

ADO

(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)

Rosenstock J et al. Diab Care 2014

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial

2

 HbA1c comparable 0 5 10 15 20 25 30 35 HbA1c<7% Albi Lispro HbA1c <7%

(28)

HARMONY 6:

Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina

Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina

±

ADO

(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)

¿Dónde en el algoritmo terapéutico?

Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial

2

Peso corporal Efectos adversos

Albi Lispro Hipoglucemia 15,8% 28,9% Náuseas 11,2% 1,4% Reacción local 9,5% 5,3%