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International Journal of Clinical and Health Psychology. Does experienced pain affects local brain volumes? Insights from a clinical acute pain model

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1697-2600/ © 2019 Asociación Española de Psicología Conductual. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY−NC−ND (http://creativecommons.org/licenses/by−nc−nd/4.0/).

International Journal

of Clinical and Health Psychology

www.elsevier.es/ijchp

International Journal of Clinical and Health Psychology

Publicación cuatrimestral / Four-monthly publication ISSN 1697-2600 Volumen 16, Número 2Mayo - 2016 Volume 16, Number 2 May - 2016

Director / Editor:

Juan Carlos Sierra

Directores Asociados / Associate Editors:

Stephen N. Haynes Michael W. Eysenck Gualberto Buela-Casal

Does experienced pain affects local brain volumes? Insights from

a clinical acute pain model

Laura Torrecillas-Martínez

a,

*, Andrés Catena

b

, Francisco O’Valle

c

, Miguel Padial-Molina

d

,

Pablo Galindo-Moreno

d

a Department of Periodontics, School of Dental Medicine, University of Pennsylvania, USA

b Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento, Universidad de Granada, España

c Departamento de Patología, Facultad de Medicina e IBEMER, Universidad de Granada, España

d Departamento de Cirugía Oral e Implantología, Facultad de Odontología, Universidad de Granada, España

Recibido 24 de septiembre de 2018; aceptado 23 de enero de 2019

PALABRAS CLAVE Dolor agudo; morfometría cerebral; volumen cortical; forma de núcleos subcorticales; experimento.

¿Afecta el dolor al volumen local del cerebro? Aportaciones desde un modelo clínico de dolor agudo

Resumen

Antecedentes/Objetivo: Se trata de eterminar la asociación entre dolor percibido y mor-fometría cerebral en tres etapas postquirúrgicas (anestesia, dolor y analgesia), en un modelo de dolor agudo. Método: Se obtuvo una imagen cerebral estructural de alta reso-lución y posteriormente se extrajeron los terceros molares mandibulares impactados. Se realizó un análisis morfométrico para determinar volumen cerebral y forma de núcleos subcorticales. Se realizaron análisis de regresión múltiple, siendo la intensidad del dolor el predictor y volumen y forma de los núcleos subcorticales, medidos pre-cirugía, las dependientes. Resultados: El dolor experimentado fue mayor en la etapa de dolor que en las de anestesia y analgesia, y mayor en anestesia que en analgesia. El dolor se asoció con el volumen de materia gris en áreas corticales (insula, giros frontal medial y temporal, precuneus y cingulado anterior) y subcorticales (hipocampo, tálamo, putamen y amígda-la). El número de áreas asociadas a dolor experimentado fue mayor en la etapa de dolor que en las de anestesia y analgesia. Conclusiones: La relación entre volumen cerebral regional y forma de núcleos subcorticales con la intensidad del dolor no es fijo, sino que varía en función de la etapa post-quirúrgica (magnitud del dolor).

© 2019 Asociación Española de Psicología Conductual. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY−NC−ND license (http://creativecommons. org/licenses/by−nc−nd/4.0/).

* Correspondencia: 240 S 40th St; Department of Periodontics. School of Dental Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia 19104,

USA

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Durante la última década, los estudios de resonancia mag-nética han explorado las asociaciones entre el volumen ce-rebral y el dolor. Estos estudios, en su mayoría realizados con pacientes con dolor crónico, sugieren que el dolor se asocia a cambios estructurales en un conjunto de áreas ce-rebrales, como la ínsula, el cíngulo, el área prefrontal, el área somatosensorial y el cuneus, y que algunas estructuras subcorticales, como la amígdala o el tálamo, también están implicadas en la percepción del dolor (Apkarian et al., 2004; Baliki et al., 2012; Cauda et al., 2014; Geha et al., 2008; Kuchinad et al., 2007; Mansour et al., 2013; Schmidt-Wilcke et al., 2006; Valet et al., 2009). Las anomalías es-tructurales cerebrales también se han asociado con dolor en la región orofacial, incluidos el núcleo espinal del trigé-mino, cortezas sensomotora y ventrolateral prefrontal o el hipocampo (Avivi-Arber, Lee y Sessle, 2015; Khan, Keaser, Meiller y Seminowicz, 2014; Moayedi et al., 2011; Moayedi et al., 2012; Wilcox et al., 2015). A pesar de la consistencia de los hallazgos publicados en la literatura sobre el dolor crónico, son escasos los estudios que han abordado si el dolor agudo, transitorio, está realmente asociado con ca-racterísticas estructurales cerebrales, y más concretamen-te si están asociadas con la inconcretamen-tensidad del dolor agudo. Res-ponder a esta pregunta nos ayudará a clarificar si los cambios en la estructura del cerebro, como los observados cuando el dolor desaparece (Coppieters et al., 2016), están realmente relacionados con el dolor crónico en sí.

Los cambios cerebrales estructurales relacionados con el dolor se asocian comúnmente con atrofia neuronal (Apkarian et al., 2004; Kuchinad et al., 2007). Esta idea se ve reforzada por el hecho de que cuanto mayor es la duración del dolor, mayor es la reorganización cortical y la pérdida de materia gris (Maihofner, Handwerker, Neundorfer y Birklein, 2003; Tra-cey y Bushnell, 2009). También hay alguna prueba de que las alteraciones cerebrales pueden desaparecer cuando el dolor revierte (Rodríguez-Raecke, Niemeier, Ihle, Ruether y May, 2013; Seminowicz et al., 2011) y de que se pueden producir en un período de tiempo muy corto (días). Un estudio

recien-te (Teutsch, Herken, Bingel, Schoell y May, 2008) demostró cambios estructurales en las cortezas cingulada y somatosen-sorial después de ocho días de estimulación dolorosa en sesio-nes de 20 minutos. Estos cambios desaparecieron después de eliminar la estimulación. Del mismo modo, Seminowicz et al. (2013) observaron que una terapia cognitiva conductual corta produce un aumento significativo en varias áreas corticales y, lo que es más importante, la disminución de la catastrofiza-ción se asoció con un aumento en los volúmenes de materia gris en las áreas relacionadas con el procesamiento del dolor. Por lo tanto, el dolor puede producir cambios a corto y largo plazo en la estructura y función del cerebro (Lazaridou et al., 2017). Sin embargo, estos estudios no proporcionan informa-ción sobre las relaciones entre la estructura del cerebro y el dolor agudo percibido. Recientemente, Emerson et al. (2014) han investigado la relación entre la densidad de la materia gris y la sensibilidad al dolor mediante un protocolo de dolor provocado por calor. Los autores observaron una relación in-versa entre la sensibilidad al dolor y la densidad de la materia gris en un grupo de áreas, incluyendo precuneus, cíngulo pos-terior, parietal inferior, surco intraparietal y SI. Es importante señalar que las puntuaciones de dolor estaban por debajo de la mitad de la escala de dolor y no se encontró asociación con áreas en la parte anterior del cerebro, como el cíngulo ante-rior, la ínsula o la corteza orbitofrontal (Erpelding, Moayedi y Davis, 2012). También se observó que el dolor agudo está aso-ciado negativamente con el grosor cortical en las regiones posteriores, incluidas la región temporal superior izquierda y la región parietal inferior izquierda. Por lo tanto, la densidad/ grosor de la materia gris está a la base del nivel de dolor agu-do percibiagu-do.

Hay evidencia de que el hipocampo media la aparición del dolor crónico (Apkarian et al., 2015; Ezzati et al., 2014; Khan et al., 2014; Vachon-Presseau et al., 2013), lo que sugiere que la respuesta al estrés de los individuos con el hipocampo más pequeño puede ser la base de estados de dolor persistente. El estriado parece contribuir también a la experiencia subjetiva de dolor, probablemente influyendo KEYWORDS Acute pain; Brain morphometry; Cortical volume; Subcortical nuclei shape; Experiment. Abstract

Background/Objective: To study pain-brain morphometry associations as a function of post-surgery stages (anesthesia, pain and analgesia) in an acute pain model. Method: Impacted mandible third molar were extracted. Before surgery, an anatomical T1 scan was obtained. Regional brain volumen and subcortical nuclei shapes were obtained. Statistical analyses were done using multiple regression, being pain scores the predictors and voxel volumes, subcortical nuclei volumes and subcortical nuclei shapes, the outcomes. Results: Pain was significantly larger at pain than at anesthesia and analgesia stages, and was higher during anesthesia than during analgesia. Pain intensity was related to grey matter in several cortical (Insula, Mid Frontal and Temporal Gyruses, Precuneus, Anterior Cingulate), and subcortical nuclei (Hippocampus, Thalamus, Putamen, Amygdala), depending of the post-surgical stage. A larger number of brain areas showed significance at pain that at anesthesia and analgesia stages. Conclusions: The relationships of regional brain volumes and subcortical nuclei shapes with pain scores seemed to be unsteady, as they changed with the patient’s actual pain stage.

© 2019 Asociación Española de Psicología Conductual. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY−NC−ND license (http://creativecommons. org/licenses/by−nc−nd/4.0/).

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en áreas cerebrales corticales relacionadas con la recom-pensa y el dolor (Barad, Ueno, Younger, Chatterjee y Mac-key, 2014; Martikainen et al., 2015; Starr et al., 2011).

Casi todos los estudios citados anteriormente utilizaron diseños transversales para comparar una condición de dolor con un grupo control sin dolor. El supuesto subyacente es que, siendo todas las demás variables iguales, cualquier asociación estructura del cerebro-dolor es estática, y las anomalías cerebrales probablemente son producidas por el dolor. Además, en el dolor experimental, las consideracio-nes éticas impiden el uso de estimulacioconsideracio-nes intensas de do-lor, por lo que se utilizan estimulaciones de dolor que tratan de aproximarse lo más posible al dolor real. En estas cir-cunstancias, esto significa que los participantes saben que el dolor no puede ser muy intenso y que terminará si así lo deciden.

En este estudio, tratamos de examinar si las relaciones entre la estructura de la materia gris del cerebro y el dolor son estáticas usando una situación de dolor real (los parti-cipantes no pueden controlar la intensidad ni la duración del dolor): la extracción del tercer molar mandibular im-pactado. Este modelo de dolor (Moore et al., 2015) permite estudiar si las correlaciones entre el dolor percibido y la estructura cerebral cambian a lo largo de las tres principa-les etapas postquirúrgicas: anestesia, dolor y analgesia, lo que proporcionará información sobre la fuerza y la direc-ción de las relaciones dolor-cerebro. Utilizamos una única imagen cerebral estructural prequirúrgica para evaluar si las relaciones entre la intensidad de dolor y la materia gris son constantes en las etapas postquirúrgicas o, como se hi-potetiza, son función del nivel de dolor. Es importante te-ner en cuenta que cualquier cambio en la asociación dolor-cerebro a través de las tres etapas postquirúrgicas no puede atribuirse a cambios rápidos en la estructura cerebral, ya que se adquirió una sola imagen cerebral antes de la ciru-gía, y que, por tanto, debe atribuirse a la naturaleza ines-table de las asociaciones dolor-cerebro, es decir, tienen que ver con la intensidad del dolor.

Método

Participantes

Este estudio experimental (Ramos-Álvarez, Moreno-Fernán-dez, Valdés-Conroy y Catena, 2008) se realizó tras la apro-bación del Comité de Ética en Investigación Humana de la Universidad de Granada (nº 877) y de acuerdo con la Decla-ración de Helsinki para el tratamiento de sujetos experi-mentales humanos. Los sujetos recibieron información de-tallada sobre el procedimiento y dieron su consentimiento informado por escrito.

Un total de 30 participantes (23 mujeres) fueron recluta-dos, con una edad media de 21,83 años (rango 18-32 años). Los participantes eran diestros, sanos y se incluyeron solo si tenían un tercer molar mandibular impactado asintomático que necesitara un procedimiento quirúrgico para ser extraí-do. La mitad de los participantes tenía un tercer molar im-pactado en el lado izquierdo. Los participantes fueron re-clutados del grupo de pacientes de la Facultad de Odontología de la Universidad de Granada.

Instrumentos

Adquisición y análisis de IRM. Antes de la cirugía del tercer molar, todos los participantes se sometieron a una sesión de resonancia magnética en una 3-T Siemens Magnetom Trio (Erlangen, Alemania), ubicada en el Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento, Universidad de Grana-da, que utiliza una bobina de 32 canales. El movimiento de la cabeza se controló mediante un sistema de reposacabe-zas y un relleno de espuma alrededor de la cabeza del suje-to. Los volúmenes anatómicos T1 se obtuvieron usando una secuencia MPRAGE (TR = 1900 ms; TE = 2,52 ms; flip angle = 9º, tamaño de vóxel = 1 x 1 x 1 mm3; FOV = 256 x 256 mm2; tamaño de matriz = 256 x 256, 176). El intervalo medio de tiempo entre la sesión de RM y la cirugía del tercer molar fue de 23,6 (± 42,41) días.

Se utilizó el algoritmo DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Algebra) implemen-tado en SPM12 (Welcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) para el análisis morfométrico basado en vóxeles (VBM). DARTEL mejora la precisión entre la alineación de las imá-genes de materia gris de los participantes modelando la for-ma de cada cerebro (Ashburner, 2007). El protocolo de aná-lisis fue el siguiente (Megías et al., 2018; Catena et al., 2017): (1) las imágenes ponderadas T1 fueron segmentadas en materia gris (GM), materia blanca (WM) y líquido cefalo-rraquídeo (LCR) mediante el nuevo algoritmo de segmenta-ción implementado en SPM12; (2) estimasegmenta-ción de la plantilla de DARTEL y la deformación de los campos de flujo para cada participante, que permiten alinear mejor todos los mapas de GM y WM; (3) los mapas GM de cada sujeto se normalizaron espacialmente al espacio MNI; (4) las imáge-nes de GM y WM se suavizaron con un ancho de 8 mm. (FWHM). También se estimaron los volúmenes totales de materia gris (GMV) y blanca (WMV), junto con el volumen intracraneal total (TIV), que se calculó como GMV + WMV + CSF.

Los núcleos subcorticales se segmentaron utilizando el software FSL/FIRST (Patenaude, Smith, Kennedy y Jenkin-son, 2011; http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FIRST) para explorar en profundidad las asociaciones de sus volúmenes y formas con las puntuaciones de dolor. FIRST es una herra-mienta de registro basada en modelos que utiliza un conjun-to de 15 estructuras subcorticales obtenidas de 336 sujeconjun-tos de 4,2 a 72 años. Permite la evaluación de alta resolución de las relaciones entre las estructuras subcorticales y el dolor subjetivo. Los volúmenes de los núcleos subcorticales se ajustaron mediante un método de regresión: Volumen sub-cortical = Volumen subsub-cortical sin procesar - b (TIV- TIV me-dio), siendo b la pendiente de la regresión del Volumen sub-cortical en TIV (Kennedy et al., 2009; Ortega et al., 2017).

El análisis de formas se basa en mallas individuales com-puestas por un gran número de vértices y triángulos. El nú-mero de triángulos y vértices es el mismo para cada núcleo, por lo que se puede realizar la comparación de cada vértice inter e intra participantes. Estas comparaciones son posibles porque todas las mallas se alinean con el espacio del Institu-to de Neurología de Montreal (MNI) y la posición es eliminada (rotación y traslación) (Patenaude et al., 2011). El análisis de la forma se realizó utilizando mapas MNI de cada núcleo para

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cada participante. Cada vóxel en un mapa contiene el valor de la deformación de este punto del núcleo al punto corres-pondiente en el mapa estándar de este núcleo.

Procedimiento quirúrgico. Los terceros molares fueron clasificados por un cirujano oral experto (PGM) utilizando una radiografía panorámica. El mismo cirujano realizó un procedimiento quirúrgico estandarizado en todos los pa-cientes (PGM). Se administró anestesia troncular estándar de los nervios bucal y alveolar inferior utilizando un carpule de 1,8 ml. de articaína al 2% con adrenalina 1: 100.000. El acceso quirúrgico se realizó de manera rutinaria a través de un colgajo triangular. La remoción de hueso alrededor del diente se realizó con una fresa redonda en una pieza de mano recta bajo irrigación continua. El seccionamiento de la corona y/o raíces se realizó según fue necesario en cada caso. Después de la extracción, se inspeccionó la cavidad y se suturó el colgajo con 2-4 puntos simples utilizando una sutura de seda 3-0. Se aplicó una gasa impregnada con clor-hexidina o ácido hialurónico sobre la cavidad y se dieron por escrito las instrucciones habituales posteriores a la extrac-ción al paciente. Todos los pacientes recibieron de forma rutinaria la siguiente medicación postoperatoria: amoxicili-na/ácido clavulánico 2 g. dos veces al día y desketoprofeno 25 mg. tres veces al día durante 7 días; se prescribió meta-mizol 565 mg. como analgésico de rescate. Entre otros pa-rámetros, se registraron tanto la duración de la cirugía (desde la incisión hasta la extracción), como la duración del agente anestésico en minutos.

Intensidad del dolor. Después de la extracción del tercer molar, se pidió a los pacientes que informaran de su dolor mediante una escala visual analógica tipo Likert (en lo suce-sivo, dolor subjetivo), en la que 0 significa “ningún dolor” y 10 significa “el peor dolor imaginable”. La primera anotación de dolor se realizó 30 minutos después del procedimiento quirúrgico, cuando los pacientes aún estaban bajo los efectos de la anestesia local (etapa de anestesia). La segunda medi-da del dolor se tomó cuando el anestésico local cesó su fun-ción, según informó el participante, o tres horas después de la extracción (etapa de dolor). En este momento, se asume que los pacientes tenían dolor, causado por el trauma quirúr-gico provocado por la cirugía dental. La duración de estos dos intervalos (30 m. y 3 h.) se seleccionó de acuerdo con Senes et al. (2015), quien reportó la duración de la anestesia alre-dedor de las 3 h. Posteriormente, a todos los participantes se les administró un analgésico (Metamizol 565 mg., Laborato-rios Normon S.A, España). Finalmente, 30 minutos después de la administración del analgésico, se tomó la última medi-da de dolor (etapa de analgesia). Este intervalo se basó en el tiempo medio de inicio de la acción de metamizol (10,9 ± 5,8 min.) (Schmieder, Stankov, Zerle, Schinzel y Brune, 1993).

Análisis estadísticos

Las asociaciones entre las puntuaciones de dolor y los volú-menes de materia gris y blanca, estimadas a partir de la ex-ploración única prequirúrgica de RM a nivel de vóxel, se rea-lizó mediante regresión múltiple, en el que la edad, el género, el tiempo entre la exploración anatómica y la cirugía del ter-cer molar (retraso de la cirugía) y la TIV se introdujeron en la ecuación de regresión como variables de no interés, las pun-tuaciones de dolor fueron los predictores de interés y los

vo-lúmenes de cada vóxel fueron las dependientes. En este aná-lisis, utilizamos la simulación Alphasim, implementado por Song et al. (2011), para determinar el nivel de significación corregido por comparaciones múltiples. De acuerdo con nues-tra simulación (1.000 muesnues-tras aleatorias), el nivel de signifi-cación se estableció en p <0,001, y un tamaño de cluster de 234 vóxeles. Informamos sólo de los clusteres que sobrevivie-ron a la corrección de no-estacionariedad de Hayasaka (Haya-saka, Phan, Liberzon, Worsley y Nichols, 2004). Esto es equi-valente a un nivel-p corregido de 0,05. Para el análisis volumétrico y de formas de los núcleos subcorticales utiliza-mos el mismo modelo de regresión múltiple. Según la simula-ción Alphasim, el nivel de significasimula-ción para el análisis de la forma se estableció en un valor p de 0,02 y un mínimo de 20 vóxeles por cluster. Esto es equivalente a un nivel-p corregido de 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron en SPM12

(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/). El

análisis de las puntuaciones de dolor se realizó utilizando SPSS v20.0 (IBM SPSS Statistics para Windows, Versión 20.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Resultados

Nivel de dolor subjetivo

Las medias de dolor de las etapas postoperatorias fueron significativamente diferentes, F (2, 58) = 30,69, p <0,001,

R2 = 0,51: Anestesia: 4,3 (DT = 2,25), Dolor: 5,5 (DT = 2,53),

y Analgesia: 2,25 (DT = 1,51). La prueba t, utilizando co-rrección de Bonferroni, mostró que las puntuaciones de do-lor fueron significativamente mayores en la etapa de dodo-lor que en las etapas de anestesia y analgesia, y fueron más altas en anestesia que en analgesia (todas las p <0,001).

Morfometría basada en vóxeles

Volúmenes totales de materia gris y blanca. No se encon-traron asociaciones significativas entre el volumen total de materia gris o blanca y las puntuaciones subjetivas del do-lor.

Análisis de vóxel por vóxel. A nivel de vóxel, un conjunto de áreas de materia gris se relacionaron significativamente con las puntuaciones de dolor (Tabla 1, Figura 1) en las eta-pas de anestesia y dolor, pero solo un cluster en el precu-neus fue significativo en la etapa de analgesia. Las relacio-nes fueron positivas para las etapas de arelacio-nestesia y analgesia, pero fueron negativas para la etapa de dolor. Las etapas de anestesia y dolor se superponen parcialmente en varias áreas (Figura 1D) incluyendo ínsula izquierda y derecha, frontal superior y giro precentral. Hubo, sin embargo, áreas de asociación únicas, como el tálamo, el cingulado rostral anterior o el giro temporal medio en la etapa de dolor.

Núcleos subcorticales

Volúmenes. No se observó asociación significativa entre las puntuaciones de dolor y los volúmenes subcorticales (todas las p> 0,20).

Forma. Se observaron asociaciones significativas (Figura 2) en la etapa de anestesia entre el dolor y las formas del

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hipo-campo izquierdo y derecho y putamen. Sin embargo, se ob-servó el patrón inverso en la etapa de dolor. En esta etapa, las distancias de la amígdala vasomedial derecha se asocia-ron negativamente con las puntuaciones de dolor, pero las distancias superficiales en la cabeza de caudado derecho, la cabeza y cola del caudado izquierdo y el putamen posterior izquierdo se asociaron positivamente con las puntuaciones de dolor. En la etapa de analgesia, las distancias en la cabeza del caudado se asociaron positivamente con las puntuaciones de dolor, mientras que las distancias en zona lateral derecha del tronco, cerca del núcleo sensorial principal del trigémi-no, se relacionaron negativamente con las puntuaciones de dolor.

Discusión

Los resultados contribuyen a desentrañar, en parte, la natu-raleza de las asociaciones entre estructura cerebral y dolor. El signo de estas relaciones y las áreas del cerebro que es-tán relacionadas con las puntuaciones del dolor dependen de la etapa de dolor del paciente. Cuando los pacientes están bajo el efecto analgésico, solo los volúmenes de un pequeño cluster derecho postcentral/precuneus se correla-cionan con las puntuaciones de dolor. Sin embargo, cuando los pacientes están bajo los efectos de la anestesia, regio-nes del tálamo, la ínsula, prefrontal, parietal y occipital se asocian positivamente con las puntuaciones de dolor. Ade-más, este patrón de diferencias se mantiene en el análisis de la forma subcortical, en el que las formas del hipocampo y el putamen se relacionan con las puntuaciones de dolor en la etapa de anestesia, pero el caudado y el tronco cerebral se relacionan con las puntuaciones de dolor durante la anal-gesia. Es importante destacar que, asociados al dolor,

exis-ten aparentes cambios hacia fuera y hacia dentro en estos núcleos. Además, en la etapa de dolor, las asociaciones son similares a las de anestesia en volúmenes corticales, espe-cialmente en la ínsula y el frontal, pero están en marcado contraste con las formas subcorticales, ya que hipocampo, amígdala, caudado y putamen están relacionados con las puntuaciones de dolor en la etapa de dolor, pero sólo hipo-campo y putamen lo están en la etapa de anestesia. Áreas similares del hipocampo derecho se asocian con puntuacio-nes de dolor, pero en dirección opuesta, de modo que las distancias de la superficie del núcleo se relacionan positiva-mente con las puntuaciones de dolor en la anestesia, pero negativamente con las de la etapa de dolor.

En los últimos años, la anatomía cerebral relacionada con el dolor se ha convertido en un tema de investigación bajo el supuesto de que el volumen y la forma están relacionados con la función en el procesamiento del dolor. Nuestros re-sultados, abstrayendo la dirección de estas asociaciones, concuerdan con la literatura, incluidos los estudios que han utilizado regiones orofaciales y de la cabeza (DaSilva et al., 2008; Gerstner, Ichesco, Quintero y Schmidt-Wilcke, 2011; Schmidt-Wilcke, Ganssbauer, Neuner, Bogdahn y May, 2008). Además, los núcleos subcorticales, especialmente el hipo-campo (Berger et al., 2018), caudado (Li et al., 2017) y putamen (Tsai et al., 2018), tienen un papel importante en el dolor subjetivo. Sin embargo, parece que no se trata del volumen de los núcleos, sino de su forma. El análisis de materia gris indicó que las áreas incluidas en la matriz del dolor, algunas de ellas involucradas en la red por defecto y en el control cognitivo y la regulación de las emociones (Garcia-Larrea y Peyron, 2013), juegan un papel importante en la sensibilidad al dolor y en el control del mismo (Baliki, Geha, Apkarian y Chialvo, 2008; Grant, Courtemanche y Ra-inwille, 2011; Loggia et al., 2013).

Tabla 1 Asociaciones significativas a nivel de vóxel entre las puntuaciones de dolor subjetivo y el volumen de materia gris en las etapas posquirúrgicas.

Etapa dolor Áreas cerebrales H k Peak T X Y Z

Anestesia Occipital Sup / Mid /Cuneus D 615 5,88 37 −66 28

Ínsula/Putamen/Frontal Inf Orb D 2966 5,82 46 2 15

Frontal Sup 2/Precentral D 550 4,71 27 −15 57

Ínsula/Rolandic Oper I 1155 4,68 −35 −7 9

Frontal Inf Tri I 242 4,67 −38 32 24

Parietal Inf/Angular I 258 4,65 −29 −66 43

Dolor Occipital Mid /Sup/Angular D 595 6,83 36 −67 30

ínsula/Putamen D 3908 6,49 45 2 15

Tálamo I/D 2752 5,72 −6 −6 1

Frontal Sup 2/Precentral D 901 5,22 34 −6 63

Temporal Sup/Mid I 342 5,2 −65 −4 −5

Occipital Mid I 262 5,05 −41 −84 4

Putamen/Ínsula I 388 4,77 −30 11 0

Frontal Inf Tri I 298 4,66 −44 24 27

Ínsula I 715 4,6 −33 −6 9

Frontal Med Orb/Cingulado Ant D 693 4,44 8 24 −5

Frontal Inf Orb 2/Tri I 276 4,25 −47 26 2

Analgesia Postcentral/Precuneus D 403 4,77 14 −45 72

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Las últimas décadas de investigación en imagen cerebral de la experiencia de dolor han demostrado que un conjunto de estructuras cerebrales están involucradas en el procesa-miento de estímulos nocivos, abarcando las áreas del cere-bro que hemos observado que están asociadas a puntuacio-nes de dolor subjetivo, como la corteza prefrontal, el hipocampo, el tálamo, la amígdala o la ínsula (Baliki y Apka-rian, 2015; Salomons, Iannetti, Liang y Wood, 2016; Tana-sescu, Cottam, Condon, Tench y Auer, 2016). Estas áreas procesan todas las dimensiones del dolor cambiando su ac-tivación en presencia de eventos nocivos (Atlas, Lindquist, Bolger y Wager, 2014) e, incluso, su estructura en respuesta a dolor crónico (Kairys et al., 2015; Krause et al., 2014) o repetido (Erpelding et al., 2012). Algunas de estas áreas

parecen codificar la dimensión emocional del dolor, como la corteza cingulada, prefrontal e insular, mientras que otras parecen codificar la intensidad y la calidad del dolor, como la corteza somatosensorial, la ínsula posterior (Baliki y Apkarian, 2015; Coppierters et al., 2016; Segerdahl, Mezue, Okell, Farrar y Tracey, 2015) o el tálamo.

Las alteraciones anatómicas en el dolor crónico reporta-das previamente llevaron a la idea de que el dolor puede causar cambios en la estructura del cerebro. Sin embargo, nuestros resultados, así como otros recientes, arrojan algu-nas dudas sobre los efectos a largo plazo del dolor en el cerebro, ya que los volúmenes parecen aumentar después que los pacientes se recuperan de la condición de dolor crónico (Erpelding et al., 2012; Rodriguez-Raecke et al.,

Figura 1 Volúmenes de materia gris del cerebro asociados significativamente a puntuaciones de dolor en las etapas de anestesia (A), dolor (B) y analgesia (C). Las escalas indican los valores t. Superposición (D) de estas asociaciones (rojo: positivo, etapa de anestesia; azul: negativo, etapa de dolor; verde: positivo, etapa de analgesia; magenta indica superposición dolor - anestesia).

A

B

C

D

Valores t 5,6 4,9 4,2 3,5 5,6 4,9 4,2 3,5 4,4 4,0 3,6

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2013), y sobre la dirección de la relación causa-efecto (Tra-cey et al., 2009).

Nuestros resultados apuntan a un puzle en el que volumen (y forma) pueden aparentemente aumentar o disminuir en relación con las puntuaciones de dolor. Es decir, cuando se toma en consideración la dirección de las asociaciones y las etapas del dolor tras la cirugía, la complejidad de la relación dolor-estructura cerebral es notable, ya que se observan re-laciones positivas y negativas dentro de la misma estructura (i.e., hipocampo derecho) o área (i.e., ínsula). Este rompe-cabezas no se puede resolver completamente con los datos actuales, pero nos proporciona una pista para su solución. En primer lugar, parece que estas asociaciones varían en función de la intensidad del dolor, de modo que cuanto mayor sea (etapa del dolor> anestesia> analgesia), mayor será la canti-dad de relaciones significativas entre la estructura del cere-bro y el dolor, y mayor la cantidad de estructuras corticales y subcorticales relacionadas con el dolor. En segundo lugar, en general, las direcciones de las relaciones dolor-estructura cerebral observadas (positivas/negativas) son también fun-ción de las puntuaciones medias de dolor. Para la materia gris cortical, se encuentran asociaciones positivas en etapas con menor promedio de dolor, pero para la forma de núcleos sub-corticales se encuentran asociaciones positivas (protuberan-cias de la estructura de la superficie) para la condición de mayor promedio de dolor, especialmente en los núcleos del hemisferio izquierdo.

Aunque investigar utilizando el dolor provocado por una cirugía oral aguda real impide el uso de muestras grandes, se puede pensar que se observarían efectos más potentes si

se usara una muestra mayor. Además, a pesar de ser común en la literatura, el dolor subjetivo es una medida compleja de un fenómeno subjetivo complejo y se ganaría mucho si los componentes emocionales y no emocionales del dolor pudieran separarse. En este sentido, el diseño de medidas objetivas de dolor (Diaz-Piedra et al., 2014) que permitan la separación de los dos factores con respecto a la estructu-ra cerebestructu-ral sería una contribución importante paestructu-ra resolver el rompecabezas dolor-estructura cerebral.

Nuestros resultados sugieren que la pregunta de si el do-lor (agudo o crónico) está asociado a cambios en la estruc-tura del cerebro y, especialmente, de si hay reducción en las áreas cerebrales causadas por el dolor, puede ser enga-ñosa. En este estudio hemos demostrado que se puede ob-servar un aparente incremento y reducción del volumen de materia gris y una deformación de los núcleos subcorticales cuando se trabaja con dolor relacionado con una cirugía, dependiendo de la etapa post cirugía: anestesia, dolor y analgesia, es decir, de la intensidad real del dolor. Estos resultados sugieren que encontrar un volumen reducido de materia gris o blanca asociado a condiciones de dolor cróni-co dependerá más bien del nivel de dolor real que de la cronicidad del dolor.

Financiación

Esta investigación no ha recibido ninguna subvención espe-cífica de agencias de financiamiento de los sectores públi-co, comercial o sin ánimo de lucro.

Figura 2 Asociaciones entre la forma de los núcleos subcorticales y las puntuaciones de dolor en las etapas de anestesia (A), dolor (B) y analgesia (C). El color rojo indica la superficie positivamente relacionada con las puntuaciones de dolor. Los colores azules indicaron superficie asociada negativamente a las puntuaciones de dolor. L: hemisferio izquierdo, R: derecho. Las barras de color indican valores p (rojo-amarillo para relaciones positivas y azul-violeta para negativas).

A

B

C

L hippocampus L caudate L caudate L putamen Brainstem 0,02 0,0001

R hippocampus R amygdala R caudate

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