En la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la mayoría de los

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INTRODUCCIÓN

En la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la mayoría de los pacientes desarrollan con el tiempo una disfunción progresiva de las cé- lulas beta y pérdida de la secreción de insulina. A medida que disminuye la función de las células beta, la mayoría de los medicamentos utilizados habitualmente en la DM2 –que actúan facilitando la secreción de insulina por parte de las células beta o reduciendo la resistencia a la insulina– resultan insuficientes para controlar los niveles de glucemia, lo que obliga a iniciar tratamiento con insulina.

Aunque la terapia con insulina en la DM2 es similar a la de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la ausencia de un déficit absoluto de insulina en la mayoría de los pacientes con DM2 permite más opciones para su implementación. La toma de decisiones clínicas estará influida no sólo por los niveles de glucemia, sino tam- bién por las preferencias y nivel de conocimiento del paciente, el estadio de la enfermedad y la presencia o ausencia de comorbilidades. Los objetivos de la terapia insulínica de restablecer el control metabólico, alcanzar los objetivos glucé- micos y prevenir las complicaciones a largo plazo de la DM2 deben equilibrarse frente al riesgo de hipoglucemia. Este capítulo aborda el tratamiento insulínico en la DM2, con énfasis especial en las indicaciones y métodos de utilización de la insulina.

HISTORIA DEL DESARROLLO Y USO DE LA INSULINA

Aquí se revisa brevemente el desarrollo de la insulina y sus diversas formulaciones.

En los albores de la terapia insulínica, sólo se disponía de insulinas animales, pero ahora se emplean de forma habitual tanto insulina humana recombinante como aná- logos de la insulina. Se han desarrollado diferentes formulaciones de insulina con el fin de alcanzar diversos perfiles farmacodinámicos. La acción de las preparaciones de insulina se describe normalmente en términos de tiempo hasta el inicio de la acción, tiempo hasta el efecto máximo y duración. La insulina humana recombinante, en forma de insulina humana regular, tiene una absorción relativamente rápida, y cuando se mezcla con protamina (protamina neutra Hagedorn [NPH]),

tipo 2

Darin E. OlsOn, MD, PhD Mary rhEE, MD, Ms lawrEncE s. PhilliPs, MD

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tiene una absorción y un inicio de acción más lentos. Estos tipos de insulina pueden administrarse por separado o mezclados en la misma jeringa, ya sea mezclados de forma manual o en formulaciones premezcladas (p. ej., insulina NPH/regular 70/30). Los análogos de la insulina, desarrollados casi dos décadas después de la primera insulina humana recombinante, tienen características farmacodiná- micas más rápidas (insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina) o más lentas y más constantes (insulina glargina, insulina detemir). La diferencia fundamental entre las diversas formulaciones de insulina es el curso cronológico de acción des- pués de una inyección subcutánea.

ANÁLOGOS DE LA INSULINA

Un avance importante en los últimos 20 años ha sido el desarrollo de análogos de la insulina humana. Los análogos de la insulina se han modificado con cambios de aminoácidos y la adición de fragmentos de ácidos grasos para alterar las características de absorción o la semivida en la circulación y para remedar as- pectos importantes de la fisiología normal. Los análogos tienen un curso cro- nológico más rápido (con un inicio de acción más temprano y una duración más corta, lo que permite una mejor equiparación con las comidas), o bien un curso cronológico más prolongado (que permite una acción más constante durante un período prolongado para remedar la insulina basal, sin apenas picos de acción). Las nuevas preparaciones confieren mayor flexibilidad y comodidad a la hora de administrar la insulina, pero a menudo requieren inyecciones más frecuentes.

Más allá de las contrapartidas entre comodidad y frecuencia de administra- ción, un beneficio importante de los nuevos análogos es una reducción modera- da de la hipoglucemia^1,2, aunque ha resultado difícil establecer un beneficio claro en cuanto a control glucémico global o prevención de las complicaciones diabé- ticas cuando estos análogos se han comparado con preparaciones de insulina humana^3,4. Los análogos de insulina disponibles actualmente son más caros que las preparaciones de insulina humana regular y NPH, y la experiencia variable entre los proveedores puede influir en la elección de la preparación de insulina que se prescribe.

Análogos de acción rápida

Los análogos de acción rápida incluyen actualmente la insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina. Todas tienen una cronología de acción similar, con un inicio más rápido y una duración más corta que la insulina regular, lo que permite remedar de forma más estricta la respuesta fisiológica normal de la insulina a una comida. En consecuencia, se administran principalmente antes de las comidas para equiparar los requisitos metabólicos de éstas, y, en condiciones ideales, también deberían equipararse con el momento, la abundancia y el con-

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tenido de hidratos de carbono de la comida, así como con la sensibilidad a la insulina del paciente. Además, los análogos de acción rápida pueden utilizarse como suplemento para «corregir» niveles elevados de glucosa y restituirlos al rango objetivo.

Debido a su perfil farmacodinámico, tanto los análogos de insulina de ac- ción rápida como la insulina regular confieren flexibilidad por lo que respecta a la frecuencia, el momento y la abundancia de las comidas, lo cual no es posible con las preparaciones de insulina premezclada⁵. Además, se ha comprobado de manera uniforme que, en la DM2, la adición de análogos de acción rápida antes de la comida principal reduce la hipoglucemia posprandial tardía^6,7. Sin embargo, en la DM2 no se ha observado una reducción constante de la glucemia global cuando estos análogos se han comparado con formulaciones de insulina². Cuando consideramos la insulina regular y los análogos de acción rápida, con las dosis más altas de insulina que se usan a menudo en la DM2, la diferencia rela- tiva en la rapidez de acción de los análogos de acción rápida, comparados con la insulina regular, no es tan acusada como la que se observa con dosis más bajas de insulina⁸.

Análogos de acción prolongada relativamente constante

Los análogos de insulina de acción prolongada disponibles actualmente en Esta- dos Unidos son la insulina glargina y la insulina detemir (no se examina aquí un nuevo análogo de acción prolongada comercializado recientemente en otros paí- ses). Estos análogos de acción prolongada tienen «picos» menos prominente que la insulina NPH y otras preparaciones mixtas, y es más probable que en muchos pacientes confieran una cobertura basal con la administración una vez al día. Tam- bién se ha comprobado que causan menos hipoglucemia, al tiempo que alcanzan un control glucémico global similar o superior a la NPH⁹ con la comodidad de la administración una vez al día, aunque con un coste más elevado.

PREPARACIONES Y DISPOSITIVOS DE INSULINA

La concentración estándar de insulina es de 100 U/ml (U-100), envasadas en viales de 10 ml, que pueden cargarse en jeringas calibradas que contienen normalmente hasta 50 o 100 U de insulina. (Una formulación más concentrada [U-500]

se comenta más adelante como opción para un subgrupo de pacientes con necesidades extremadamente elevadas de insulina.) Todas las insulinas humanas y los análogos de insulina están disponibles en viales o bolígrafos de insulina, que permiten una administración más cómoda. Los bolígrafos contienen 300 U de insulina y pueden suministrar dosis de hasta 60 u 80 U de una sola vez, dependiendo del proveedor. En ensayos clínicos se ha comprobado que estos dispositivos resultan más aceptables para los pacientes debido a su facilidad de manejo, aunque ten- gan un coste relativamente mayor. A pesar de la facilidad de manejo y la acepta-

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bilidad por parte de los pacientes, no se ha demostrado que deparen beneficios glucémicos respecto a la insulina inyectada con jeringa¹⁰.

USO DE LA INSULINA EN LA DIABETES TIPO 2

INDICACIONES PARA EL USO DE INSULINA

La terapia insulínica puede ser de utilidad en un amplio espectro de pacientes con

DM2^11,12. Las indicaciones más comunes para instaurar terapia insulínica en la DM2

son las siguientes:

1. Disfunción progresiva de las células beta con secreción insuficiente de insulina en relación con el grado de resistencia a ella, a pesar de tratamiento máxi- mo con terapias orales o no insulínicas.

2. Hiperglucemia grave con glucotoxicidad asociada.

3. Hospitalización por enfermedad aguda o cirugía.

4. Efectos secundarios de las terapias orales o no insulínicas, o contraindicaciones para ellas.

5. Embarazo.

6. Preferencia del paciente.

También puede considerarse la instauración de insulina en una etapa más temprana en la historia natural de la DM2, tal como se discutirá más adelante en este capítulo. Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, queda clara la necesidad de individualizar las elecciones y el papel de la terapia insulínica en la DM2.

Estadio de la enfermedad

Al principio de la historia natural de la DM2, la mayoría de los pacientes no requieren insulina para alcanzar los objetivos glucémicos establecidos. Sin embargo, en etapas avanzadas de la DM2, en las que la función de las células beta se ha dete- riorado significativamente, es necesario a menudo instaurar tratamiento insulínico porque la terapia no insulínica previa, oral o inyectada, se vuelve menos efectiva.

En estas etapas más tardías, cuando los pacientes ya no son capaces de alcanzar los objetivos glucémicos –o es probable que no los alcancen– con la adición o la inten- sificación de otro agente no insulínico, entonces es necesaria y habitual la adminis- tración de insulina.

Hiperglucemia grave

Con independencia de en qué punto en la historia natural de la diabetes se en- cuentre el paciente, cuando los niveles de glucosa se elevan de forma pronunciada –en asociación a menudo con infección, incumplimiento del tratamiento, presen-

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tación inicial de diabetes no diagnosticada o estrés metabólico o descompensación médica significativos–, la función de las células beta se deteriora gravemente como consecuencia de la glucotoxicidad y lipotoxicidad. Los pacientes pueden presen- tar hiperglucemia hiperosmolar no cetósica, y un subgrupo de la población con DM2 desarrolla cetoacidosis diabética. En estas circunstancias, los medicamentos no insulínicos orales e inyectables que se emplean normalmente para la DM2 no bastan para corregir las alteraciones metabólicas o reducir los niveles de glucosa hasta el rango objetivo, y el tratamiento exige instaurar insulina exógena. Depen- diendo de la etapa de la enfermedad –y, por tanto, del grado de pérdida funcional de las células beta–, algunos pacientes podrán volver a cambiar la insulina por otras terapias no insulínicas orales o inyectables cuando los niveles de glucosa mejoren lo suficiente y se mantengan relativamente estables.

Hospitalización

En la mayoría de los casos, la insulina es la opción preferible de tratamiento para los pacientes hospitalizados por enfermedad aguda o cirugía. En esta sección se abor- dará brevemente el tratamiento insulínico en el contexto hospitalario. Puesto que los niveles de glucosa tienden a aumentar durante la hospitalización a causa del estrés metabólico –y porque al ingresar debería interrumpirse la mayoría (si no la totalidad) de la medicación oral y no insulínica con el fin de reducir los posibles efectos adversos–, la insulina constituye a menudo el tratamiento de primera línea durante la hos- pitalización, en lugar de los regímenes ambulatorios previos. El tratamiento con insulina en el hospital debería remedar generalmente un régimen ambulatorio de tipo basal-bolo, con atención especial a la administración de las dosis subcutáneas progra- madas de insulina (como régimen basal exclusivamente o como régimen basal-bolo), o incluso de insulina intravenosa en caso necesario. Pueden ser beneficiosas otras dosis «suplementarias» o de «corrección» de insulina de acción rápida para corregir de forma aguda niveles elevados de glucosa, pero, en general, no se recomienda con- fiar exclusivamente en una estrategia tradicional de escala móvil, que sólo proporciona dosis de corrección en ausencia de un plan de insulina programada. El tratamiento hospitalario puede requerir precaución adicional para evitar la hipoglucemia y anticipar fluctuaciones metabólicas frecuentes. En los pacientes que empiezan a recibir insulina durante la hospitalización, la educación sobre la diabetes y la pla- nificación del alta deberían iniciarse lo antes posible e incluir una reevaluación del plan final de tratamiento, que clarifique si después del alta se reinstaurarán los agentes orales o no insulínicos previamente eficaces o si se continuará el tratamiento con insulina, con o sin los medicamentos no insulínicos anteriores.

Efectos secundarios o contraindicaciones de las terapias alternativas Si un paciente no puede usar medicamentos no insulínicos orales o inyectables exis- tentes a causa de efectos secundarios, alergias o contraindicaciones, la insulina puede instaurarse en etapas más tempranas en el curso de la enfermedad.

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Embarazo

En el embarazo, todas los medicamentos no insulínicos orales o inyectables que se emplean para el tratamiento de la diabetes están clasificados como categorías B o C por la U.S. Food and Drug Administration (FDA). Por lo tanto, la insulina sigue siendo el pilar básico del tratamiento en las mujeres diabéticas que se quedan embarazadas y en las mujeres embarazadas que desarrollan diabetes mellitus gestacional, siempre que no pueda controlarse de forma adecuada con cambios de estilo de vida exclusivamente.

Preferencias del paciente

Aparte de los diversos factores metabólicos y farmacológicos que hay que considerar en la administración de insulina, la decisión de iniciar tratamiento insulínico y el régi- men elegido deberían tener en cuenta las preferencias y capacidades del paciente. Al- gunas consideraciones particulares por lo que respecta al tratamiento insulínico son la capacidad del paciente para administrarse insulina; su disposición a administrarse insulina a las horas prefijadas y con la frecuencia necesaria; su capacidad para ajustar la dosificación de acuerdo con los cambios en la dieta, la actividad física y los niveles de glucosa, y su capacidad para determinar los niveles de glucosa cuando sea necesario.

Algunas cuestiones que influyen en las preferencias del paciente se relacionan a menudo con su horario cotidiano y con posibles limitaciones físicas o mentales.

UTILIZACIÓN DE INSULINA EN LA DIABETES TIPO 2 Insulina basal

Algunos pacientes que pueden mejorar su control glucémico utilizando insulina basal son aquellos que tienen una glucemia en ayunas persistentemente elevada o niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por encima del objetivo a pesar de terapia no in- sulínica oral o inyectada, así como aquellos que no son capaces o no están dispuestos a añadir otros agentes. Algunos pacientes pueden preferir la insulina a otras opciones por su capacidad para alcanzar eficazmente los objetivos glucémicos o la preservación de las células beta, o por sus beneficios en la reducción de las complicaciones a largo plazo, a pesar de los riesgos conocidos de hipoglucemia y ganancia de peso.

Tipos de insulina. Las formulaciones que se utilizan actualmente para el tra- tamiento insulínico basal son la insulina de acción intermedia (NPH) y los análo- gos de insulina de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir).

Métodos de dosificación y titulación. Se recomienda normalmente que las insu- linas NPH, glargina y detemir se administren por la noche con el fin de alcanzar niveles de glucosa casi normales a la mañana siguiente, aunque en pacientes selec- cionados pueden estar indicadas horas de administración (p. ej., por la mañana) o fre-

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cuencias (p. ej., dos veces al día) distintas. La administración por la noche se asocia a una probabilidad algo menor de hipoglucemia que la administración a otras horas del día. La dosis se reajusta normalmente según los niveles de glucosa antes del desayuno, y empezar el día con niveles de glucosa normales o casi normales facilita el control glucémico a lo largo de todo el día. Aunque la mayoría de los pacientes no obten- drán una cobertura de 24 horas con una sola dosis de NPH al acostarse, sí lograrán reducciones significativas en los niveles de glucosa en ayunas, que mejorarán la efica- cia de los medicamentos no insulínicos orales o inyectables para controlar la glucemia durante el resto del día¹³. La insulina detemir ha resultado efectiva cuando se ha admi- nistrado una vez al día, pero es posible que no proporcione cobertura durante 24 horas en todos los pacientes, especialmente cuando se administra en las dosis más bajas;

la cobertura durante 24 horas es más probable cuando se incrementa la dosis¹⁴. La insulina glargina es la que tiene más probabilidades de deparar una cobertura durante 24 horas, aunque la experiencia clínica ha demostrado que muchos pacientes requieren insulina glargina más de una vez al día para optimizar el control glucémico.

Las comparaciones entre las distintas opciones de insulina basal han demostrado un control glucémico similar, aunque la hipoglucemia es algo más frecuente con NPH que con detemir o glargina³. Los ensayos iniciales con insulina detemir sugi- rieron que este agente se asociaba a una menor ganancia de peso^15,16, pero esto no se ha corroborado en estudios posteriores, y el consenso actual no incluye este presun- to beneficio como motivo para preferir la insulina detemir a otras opciones.

Las dosis iniciales pueden basarse en el peso (p. ej., 0,1-0,2 U/kg) o establecerse de forma empírica (p. ej., 10-20 U), y normalmente el paciente tendrá que incremen- tar la dosis para alcanzar los objetivos previos al desayuno. Hay varios métodos para reajustar la dosis de forma incremental. En primer lugar, debería elegirse un rango objetivo de glucemia que sea apropiado para los síntomas del paciente, el riesgo de hipoglucemia y los objetivos glucémicos globales. Para la mayoría de los pacientes son apropiados los objetivos de glucemia que se sitúan dentro del rango típico propugnado por las diferentes guías, es decir, entre 70 y 130 mg/dl. En algunos estudios de investigación se han alcanzado satisfactoriamente niveles de glucemia en ayunas de 75-100 mg/dl, e incluso de 75-95 mg/dl. En los pacientes con riesgo de hipoglucemia, como aquellos que no la perciben o que presentan síntomas hipoglucémicos con valores de glucosa por encima del rango normal esperado, deberían establecerse objetivos más altos (p. ej., 100-150 mg/dl antes de las comidas) con el fin de evitar en lo posible niveles de glucosa muy bajos. La titulación puede realizarse casi a dia- rio, incrementando lentamente la dosis hasta alcanzar los objetivos en ayunas, o a in- tervalos de hasta tres meses, lo que permite evaluar y establecer nuevos objetivos de HbA1c. La mayoría de los diabetólogos prefiere un reajuste más rápido basado en los objetivos de glucosa sanguínea. Algunos ejemplos de pautas de titulación son aumentar la dosis cada día en 1-5 U hasta alcanzar los objetivos de glucosa (incrementos más pequeños en los pacientes que reciben dosis más bajas o que están más cerca de los objetivos; incrementos más grandes en los pacientes que reciben dosis más altas o que están más lejos de los objetivos); aumentar la dosis en un 10 % en los pacientes que están cerca de los objetivos establecidos o en un 20 % en los que están más

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alejados de ellos, o utilizar pautas de titulación tabuladas que han resultado efec- tivas en estudios de «tratamiento hasta la consecución del objetivo»^13,17-23.

Insulina en multidosis: basal-bolo y dividida-mezclada

Muchos pacientes requieren insulina tanto basal como prandial; por ejemplo, los que presentan DM2 avanzada, hiperglucemia grave u otras circunstancias especí- ficas que impiden las terapias no insulínicas orales o inyectadas (p. ej., embarazo, efectos secundarios o contraindicaciones). Los pacientes que no logran un control glucémico óptimo a pesar de una titulación adecuada de la insulina basal, con o sin otros agentes no insulínicos inyectados, también podrían beneficiarse de la adición de insulina prandial al tratamiento subyacente.

Hay muchas formas de prescribir un régimen insulínico en multidosis. Es importante colaborar con el paciente a fin de equiparar el plan de tratamiento con su capacidad y disposición para cumplirlo. En general, utilizar menos inyecciones exige que el paciente adapte las comidas y la actividad física a la pauta insulínica, mientras que utilizar más inyecciones puede conferir mayor flexibilidad y permitir que el paciente adapte la pauta insulínica a su horario y estilo de vida.

Tipos de insulina

Se describirán dos tipos principales de tratamiento insulínico en multidosis: 1) insulina basal-bolo (insulina basal + insulina prandial), y 2) insulina dividida-mez-

Ejemplo 1. Insulina basal

Un varón de 45 años de edad con DM2 que está recibiendo metformina y una sulfonilurea tiene una HbA1c de 8,4 % y se encuentra «mal» si su nivel de azúcar es ~ 100 mg/dl. Sus concentraciones urinarias de albúmina se han elevado recientemente hasta > 30 mg/24 h, y el paciente desea prevenir una insuficiencia renal a largo plazo. Pesa 120 kg. Se discuten múltiples opciones, y el paciente y su médico deciden iniciar insulina glargina basal en una dosis de 20 U al acostarse. Se establece un objetivo inicial de glucosa en ayunas de 100-150 mg/dl, y se aconseja al paciente que incremente la dosis en 2 U adicionales cada 2-3 días hasta alcanzar dicho objetivo. El paciente llama una semana más tarde:

ha intensificado la dosis hasta 32 U, y los niveles de glucosa antes del desayuno han disminuido de 220 a 140 mg/dl sin indicios de hipoglucemia. Tras confirmar que no consume calorías adicionales después de la cena, se le aconseja que continúe con esa misma dosis. El paciente vuelve a llamar una semana más tarde y dice que la glucosa en ayunas se ha elevado nuevamente hasta 180 mg/dl. Se aumenta la dosis a 35 U, y se le pide que realice ulteriores incrementos de 5 U cada 2-3 días, con un nuevo objetivo de glucosa en ayunas de 80-120 mg/dl. El paciente aumenta la dosis dos veces durante la siguiente semana, y llama para informar de que los niveles de glucosa antes del desayuno han sido de 96, 114 y 124 mg/dl durante los últimos tres días. Se le aconseja que continúe con la dosis actual de insulina, que se determine los niveles de glucosa a otras horas del día y que contacte con el médico si se produce cualquier episodio de hipoglucemia.

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clada (insulina NPH + insulina regular dos veces al día; insulina NPH + regular por la mañana, insulina regular antes de la cena y NPH al acostarse). También pueden utilizarse formulaciones premezcladas de insulina NPH/regular o insulina aspart 70/30 o de insulina lispro 75/25. En los regímenes de tipo basal-bolo, una insulina de acción prolongada (normalmente glargina o detemir, y con menor frecuencia NPH) proporciona la cobertura de insulina basal, y se añade una insulina de acción rápida (normalmente lispro, aspart o glulisina, y con me- nor frecuencia insulina regular) antes de las comidas para proporcionar cobertura prandial.

A pesar de la preferencia inicial del paciente, es posible que el plan insulínico elegido no resulte efectivo, y deberían ofrecerse otras opciones si hay hipoglucemia excesiva o un control glucémico inadecuado, o bien si cambian las preferencias, el horario, el estilo de vida o las comorbilidades del paciente.

Métodos de dosificación y titulación

La dosificación y la titulación de los regímenes insulínicos en multidosis son similares a las que se emplean en los pacientes con DM1. Algunas diferencias que cabe esperar en los pacientes con DM2 consisten habitualmente en la necesidad de dosis más altas; menor dependencia de la cobertura insulínica durante 24 horas o de dosis prandiales precisas (ya que los pacientes tienen una función residual de las cé- lulas beta); beneficio persistente de los agentes orales concomitantes, y menor riesgo de hipoglucemia, con fluctuaciones glucémicas menos acusadas.

Régimen de insulina basal-bolo. En los regímenes de insulina basal-bolo, las insulinas de acción prolongada (p. ej., glargina, detemir) proporcionan la cobertura basal, empezando generalmente una vez al día a la hora de acostarse, o, en oca- siones, dos veces al día para asegurar la cobertura durante 24 horas. Para mini- mizar el riesgo de hipoglucemia nocturna, puede ser mejor administrar la insulina glargina a la hora de la cena, más que al acostarse; sin embargo, la insulina detemir se administra habitualmente a la hora de acostarse. Antes de cada comida se añade un análogo de la insulina de acción rápida o insulina regular de acción corta para proporcionar cobertura prandial. Al comenzar un régimen en multidosis con insulina basal de acción prolongada y análogos de acción rápida para el tratamiento con bolos, la dosis diaria total inicial de insulina suele ser ≥ 0,5 U/kg, repartida como sigue: ~ 50 % (0,25 U/kg) se administra como dosis diaria de insulina basal, y el 50 % restante se administra como insulina prandial, o en bolos, en dosis divididas a las horas de las comidas.

Un régimen en multidosis puede utilizar insulina NPH e insulina regular. Nor- malmente, la dosis diaria total inicial de insulina es la misma que en los regímenes con insulina de acción prolongada más análogos de insulina de acción rápida, pero la distribución de las dosis puede ser distinta. Empezando con una dosis diaria total ≥ 0,5 U/kg, las dosis de insulina suelen dividirse por igual entre cuatro inyecciones: una cuarta parte se administra como insulina NPH al acostarse, y una cuarta

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parte se administra como insulina regular antes de cada una de las tres comidas. La insulina NPH debe administrarse por la tarde o a la hora de acostarse para proporcionar cobertura basal durante la noche, pero no puede proporcionar cobertura completa durante las 24 horas a menos que también se administre en otros momentos del día. Dado que la insulina regular tiene una duración de acción más larga que los análogos de acción rápida, la insulina regular administrada antes de cada una de las tres comidas proporciona no sólo cobertura prandial, sino también una cierta cobertura basal entre las comidas. Administrar insulina NPH a la hora de cenar puede aumentar el riesgo de hipoglucemia a mitad de la noche, cuando tiene lugar el efecto máximo de la NPH; este riesgo puede minimizarse desplazando la dosis de NPH a la hora de acostarse.

Aunque los regímenes en multidosis implican inyecciones más frecuentes de insulina, también permiten mayor flexibilidad en el momento y el número de comidas. No es necesario que los pacientes realicen tres comidas diarias, y a la misma hora cada día (si se saltan una comida, simplemente no toman el análogo de insulina de acción rápida correspondiente a esa hora), a diferencia de lo que ocurre con los regímenes de insulina dividida-mezclada o el uso de insulinas premezcladas, tal como se discute en el siguiente apartado. La flexibilidad está un tanto li- mitada si se utiliza un régimen de NPH más insulina regular. Puesto que la insulina NPH no proporciona cobertura real durante 24 horas, saltarse una comida y el bolo preprandial asociado de insulina regular puede generar un período sin cobertura insulínica.

La distribución de las dosis de insulina basal y en bolo varía dependiendo de múltiples factores, como la resistencia a la insulina, la abundancia y proporción de hidratos de carbono de las comidas y el uso de glucocorticoides exógenos. Al elegir y ajustar las dosis prandiales de insulina, es importante reconocer que los

Ejemplo 2. Régimen de insulina basal-bolo

A un individuo de 80 kg de peso que ya no controla adecuadamente la DM2 con agentes no insulínicos se le recomienda que empiece a usar insulina. El paciente prefiere un régimen de tipo basal-bolo porque come a diferentes horas del día dependiendo del horario laboral. Se calcula que la dosis diaria total inicial debe ser de 40 U (0,5 U/kg), distribuidas como 20 U (50 % de la dosis diaria total) de insulina basal y 7 U (50 % de la dosis diaria total, dividida en tres dosis) antes de cada comida. Se instaura insulina detemir basal a la hora de acostarse, y se le indica que ajuste la insulina basal para alcanzar un objetivo de glucosa en ayunas de 80-120 mg/dl y las dosis de insulina prandial para un objetivo de glucosa posprandial < 180 mg/dl. A la semana siguiente, el paciente se reúne con un educador en diabetes y le dice que los niveles de glucosa antes del desayuno se sitúan en el rango de 180-230 mg/dl. Se incrementa la insulina basal a 24 U, y se le pide que haga nuevos incrementos (2 U cada vez) por sí mismo hasta lograr el objetivo de glucosa en ayunas. Dos semanas más tarde, el paciente ha aumentado la insulina basal a 30 U y la insulina prandial a 8 U para alcanzar los objetivos establecidos.

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pacientes pueden tener diferentes sensibilidades a la insulina y patrones alimentarios diversos.

Régimen de insulina dividida-mezclada. Algunos pacientes prefieren me- nos inyecciones que las que exigen los regímenes de tipo basal-bolo. Esto puede conseguirse mezclando una insulina intermedia (NPH) y una insulina de acción corta o rápida, administradas conjuntamente en una sola inyección (p. ej., insulina NPH + insulina regular) antes del desayuno y antes de la cena. Al mezclar dos insulinas con diferentes perfiles farmacodinámicos, el paciente se beneficia de los efectos combinados de cada insulina en una sola inyección. Así, el régimen de insulina mezclada se acerca a la cobertura insulínica tanto basal como prandial a lo largo de todo el día, al tiempo que limita el número de inyecciones a tan sólo dos diarias, administradas habitualmente antes del desayuno y antes de la cena.

Esto exige que los horarios de las comidas se correspondan con los perfiles cro- nológicos de acción del régimen insulínico: los pacientes tienen que comer a horas fijas cada día y equiparar el momento de las comidas con los efectos máximos esperados de la insulina mezclada. Los pacientes que no son capaces de mantener una pauta constante de comidas y equipararla con la farmacodinámica del régimen dividido-mezclado deberían considerar la mayor flexibilidad y adaptabilidad que confieren los regímenes de tipo basal-bolo. Algunos pacientes que empiezan a usar insulina pueden beneficiarse inicialmente de un número limitado de inyecciones, mientras aprenden y se familiarizan con el uso de la insulina.

El papel fundamental del proveedor sanitario es equiparar las dosis del régi- men de insulina dividida-mezclada con el horario y las necesidades de insulina del paciente. Los análogos de acción más prolongada no pueden mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa, mientras que los análogos de acción rápida sólo es- tán aprobados para combinación en envases preformulados. Las insulinas NPH y regular puede mezclarlas el propio paciente en dosis independientes.

Normalmente, las insulinas NPH y regular se mezclan y administran por la mañana, antes del desayuno, y de nuevo antes de la cena. La dosis matinal de insulina regular proporciona cobertura prandial para el desayuno, y el «pico» re- tardado y la duración intermedia de la insulina NPH proporcionan cobertura basal diurna y cobertura prandial para la comida. En la segunda dosis, administrada antes de la cena, la insulina regular proporciona cobertura prandial para la cena, mientras que la NPH pretende proporcionar cobertura basal durante la noche. Tal como se ha indicado anteriormente, administrar la insulina NPH a la hora de cenar –ya sea como insulina dividida-mezclada o como insulina premezclada– puede aumentar el riesgo de hipoglucemia hacia las 3 de la madrugada (ya que la acción máxima de la NPH tiene lugar ~ 8 horas después de su admi- nistración). Si esto es un problema, el riesgo de hipoglucemia nocturna puede reducirse administrando la insulina NPH a la hora de acostarse. Sin embargo, la insulina premezclada no debería administrarse al acostarse, excepto en casos individuales en que el paciente coma tarde por la noche y requiera insulina adicional.

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La dosis diaria total inicial de insulina es la misma que en los regímenes en multidosis (≥ 0,5 U/kg), pero habitualmente se distribuye como dos terceras partes antes del desayuno y una tercera parte antes de la cena; en cada uno de estos momentos, la dosis se divide en dos tercios de NPH y un tercio de insulina regular. Es posible, sin embargo, que este enfoque tradicional no se corresponda con las necesidades del paciente si la cena es la comida más abundante. Si esto representa un problema, la distribución de la dosis diaria total de insulina puede ajustarse de forma que antes de la cena se administre una dosis relativamente mayor de insulina regular. Otra consi- deración es que, aun cuando el desayuno tienda a ser menos abundante que la cena, los pacientes pueden necesitar más insulina por la mañana porque, a esas horas, son más resistentes a la insulina debido al «fenómeno del alba», lo que exige una mayor dosis matinal tanto de NPH como de insulina regular.

Como primera aproximación, puede realizarse una titulación independiente de las diferentes dosis teniendo en cuenta la cronología esperada de las dosis de insulina regular y NPH. Así, las mediciones de glucosa antes del desayuno pueden utilizarse para titular la dosis de NPH de la tarde; la glucosa a última hora de la ma- ñana o antes de la comida puede servir para titular la dosis matinal de insulina regular; la glucosa a primera hora de la tarde o antes de la cena puede emplearse para establecer la dosis matinal de NPH, y la glucemia al acostarse o por la noche puede utilizarse para titular la dosis de insulina regular de la tarde.

Los pacientes deben saber cómo se mezclan correctamente las insulinas NPH y regular. Para evitar la introducción accidental de protamina de la NPH en el vial de insulina regular, lo mejor es cargar primero la insulina regular en la jeringa, y lue- go la insulina NPH.

Ejemplo 3. Régimen de insulina dividida-mezclada

Un paciente de 80 kg de peso con DM2 tiene un control glucémico subóptimo con tres agentes orales, y ahora requiere tratamiento con insulina. El paciente decide probar tan sólo dos inyecciones diarias de insulina para contrarrestar tres comidas relativamente constantes. Empieza con una dosis diaria total de insulina de 40 U (0,5 U/kg). La dosis inicial podría ser de 27 U antes del desayuno (dos tercios de la dosis diaria total) y 13 U antes de la cena (un tercio de la dosis diaria total). De las 27 U administradas antes del desayuno, 18 U (dos tercios de esa dosis) de NPH se combinan con 9 U (un tercio de esa dosis) de insulina regular. Por lo que respecta a las 13 U administradas antes de la cena, 9 U (dos tercios de esa dosis) de NPH se combinan con 4 U (un tercio de esa dosis) de insulina regular. El paciente acude a un farmacéutico, que le explica que primero debe cargar la jeringa con la insulina regular antes de cargar la NPH y que se administre las inyecciones 30 minutos antes del desayuno y la cena. Se pide al paciente que registre los niveles de glucosa cuatro veces al día y que vuelva al cabo de una semana para notificar las concentraciones promedio. Los niveles de glucosa antes del desayuno, al mediodía, antes de la cena y a la hora de acostarse son de 160, 200, 200 y 240 mg/dl, respectivamente. La comida más abundante es la cena, y el paciente ha reducido las porciones de la comida en un intento de perder peso. Se le aconseja que cambie la dosis matinal de NPH a 20 U, la dosis matinal de insulina regular a 10 U, la dosis vespertina de insulina regular a 8 U y la dosis vespertina de NPH a 10 U.

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OTRAS OPCIONES

Formulaciones premezcladas

Las formulaciones de insulina premezcladas contienen insulina de acción intermedia e insulina de acción rápida o corta combinadas en un vial o bolígrafo. En esen- cia, estas formulaciones permiten que los pacientes se administren un régimen de insulina dividida-mezclada sin tener que combinar manualmente las dos dosis de insulina. Las formulaciones premezcladas disponibles actualmente son insulina NPH más insulina regular (NPH/regular 70/30, NPH/regular 50/50); protamina aspart más aspart (Novolog 70/30), y protamina lispro más lispro (Humalog 75/25, Humalog 50/50). Las formulaciones de insulina 70/30, 75/25 y 50/50 contienen una mezcla del 70 % de insulina de acción intermedia y 30 % de insulina de acción corta; un 75 % de insulina de acción intermedia y 25 % de insulina de acción corta, y un 50 % de insulina de acción intermedia y 50 % de insulina de ac- ción corta, respectivamente.

Al igual que con el régimen de insulina dividida-mezclada comentado anteriormente, las insulinas premezcladas proporcionan teóricamente un perfil bifásico de insulina, en el que el pico inicial lo produce la insulina de acción corta o rápida y el pico de la insulina de acción intermedia tiene lugar 6-8 horas más tarde; cabe esperar que el período total de cobertura sea de ~ 12-14 horas. Las formulaciones de insulina premezclada suelen administrarse dos veces al día y funcionan mejor en los pacientes que tienen horarios constantes, no necesitan ajustes precisos de la dosis, no son capaces de mezclar por sí mismos las dosis de insulina, no son capaces de aplicarse múltiples inyecciones diarias o tienen objetivos de glucosa más altos. De- bido a los problemas de hipoglucemia, con las insulinas premezcladas es más difí- cil alcanzar niveles de HbA1c < 7 % o < 6,5 %²⁴. Un enfoque habitual al instaurar insulinas premezcladas es utilizar una dosis ligeramente mayor por la mañana y una dosis menor por la tarde (p. ej., dos tercios por la mañana y un tercio por la tarde, al igual que con los regímenes de insulina dividida-mezclada). En condiciones ideales, las dosis deberían elegirse de forma que se correspondan con el momento y la abundancia de las comidas. Por ejemplo, podrían utilizarse dosis más equiva- lentes dos veces al día en pacientes que sólo realicen dos comidas diarias o que si- gan un patrón de múltiples comidas frugales distribuidas de forma constante a lo largo del día.

Las formulaciones de insulina premezclada 50/50 no se emplean tan a menudo como las formulaciones 70/30 o 75/25. La insulina premezclada 50/50 es adecuada principalmente para pacientes que realicen comidas relativamente abundantes o que sólo coman dos veces al día.

Una limitación de las formulaciones de insulina premezclada es la imposibili- dad de ajustar las dosis de forma distinta para equipararlas a las necesidades basales y prandiales. En consecuencia, un incremento de la dosis aumentará las dosis tan- to de insulina de acción intermedia como de insulina de acción corta o rápida. Por ejemplo, sería difícil ajustar de forma óptima la dosis de una formulación premez-

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clada administrada por la mañana en un paciente que tenga una glucemia casi normal antes de la comida pero una glucemia elevada antes de la cena. En este ejemplo, aumentar la dosis matinal de insulina para alcanzar los objetivos de glucosa antes de la cena acarrearía un riesgo de hipoglucemia antes de la comida; por otro lado, no modificar la dosis permite la persistencia de la hiperglucemia antes de la cena, con un control glucémico global subóptimo.

Insulina de alta concentración (U-500)

Algunos pacientes con DM2 tienen necesidades muy altas de insulina que requieren la administración de grandes dosis de insulina. Cuando las dosis que deben inyectarse superan la capacidad volumétrica de las jeringas convencionales, o cuando los depósitos subcutáneos de insulina se vuelven incómodos para el paciente, puede ser preferible utilizar una formulación de insulina más concentrada. Actualmen- te se dispone de insulina humana regular en una formulación concentrada, llama- da U-500 (cinco veces la concentración de las formulaciones estándar U-100; o sea, 500 U/ml). Se ha propugnado el uso de insulina concentrada en algunos pacientes que requieren > 200 U/día, o en cualquier paciente que no pueda inyectarse cómo- damente la insulina que necesita utilizando las preparaciones convencionales. Las pautas habituales de dosificación son dos o tres veces al día antes de las principales comidas, y las dosis deben ajustarse equiparando los hábitos alimentarios diarios con la acción de la insulina y determinando los niveles preprandiales de glucosa para evitar la hipoglucemia. El perfil farmacodinámico de la insulina regular U-500 se sitúa entre el de la insulina regular y la insulina NPH^25,26, y los pacientes pueden tener que ajustar sus comidas para que se correspondan con los momentos en que es más activa; o sea, unas pocas horas después de la inyección.

Bombas de insulina

Las bombas de insulina se emplean habitualmente en los pacientes con DM1, pero también pueden ser útiles para los afectados por DM2, en los que se siguen los mismos principios directivos. Pueden ser necesarias dosis más altas de insulina.

EFECTOS ADVERSOS DE LA INSULINA

HIPOGLUCEMIA EN LOS PACIENTES CON DM2 TRATADOS CON INSULINA

La hipoglucemia es el principal factor de riesgo cuando se administra insulina. Los pacientes o sus cuidadores deberían conocer los síntomas típicos de hipoglucemia y el tratamiento de urgencia apropiado. La hipoglucemia en el contexto de una terapia insulínica puede reducirse con análogos de acción prolongada y relativamente constante, en lugar de NPH, como insulina basal. Así mismo, los análogos de ac-

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ción rápida se asocian a menos hipoglucemia que la insulina regular como insulina prandial. Aunque se discute la utilidad de la automonitorización de la glucosa san- guínea en los pacientes con DM2 que toman agentes orales^27,28, hay consenso ine- quívoco en que es necesario garantizar la seguridad y la titulación apropiada de la terapia insulínica. Aparte de los efectos adversos de la hipoglucemia a corto plazo, se reconoce cada vez más que los objetivos glucémicos estrictos en los pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia, y estos objetivos estrictos se asocian a peores resultados cuando aparece hipoglucemia^29,30. Es apropiado, pues, reducir la intensificación en los pacientes con riesgo cardiovascular e hipoglucemia recurrente.

GANANCIA DE PESO EN LOS PACIENTES CON DM2 TRATADOS CON INSULINA

Puesto que la insulina promueve la captación de glucosa en los tejidos dependientes de insulina y, por lo tanto, reduce la pérdida de energía a través de la glucosu- ria, es probable que cualquier consumo excesivo de hidratos de carbono más allá de las necesidades metabólicas se almacene principalmente como grasa. En consecuencia, los pacientes pueden esperar que la terapia insulínica efectiva, en ausencia de una disminución de la ingesta alimentaria, conduzca a ganancia de peso. Hay una comprensión creciente sobre la regulación neurológica y psicológica del ape- tito que está afectada por la insulina y la resistencia a ella, y es probable que este mecanismo también contribuya a la ganancia de peso.

ALERGIA A LA INSULINA

Todas las formulaciones de insulina suelen ser bien toleradas, en particular porque las insulinas humanas recombinantes y los análogos de la insulina disponibles actualmente han sustituido de manera eficaz a las formulaciones previas de insulina animal. Aun así, pueden producirse alergias clínicamente significativas a las nuevas formulaciones, si bien con una frecuencia mucho menor que la experimentada anteriormente con las formulaciones de insulina de origen animal. Siguen aparecien- do informes de casos de reacciones a la protamina en la NPH o a los nuevos aná- logos, pero su frecuencia es baja, y ha disminuido notablemente la preocupación por las alergias a la insulina, que habían ocupado un lugar prominente en las reco- mendaciones anteriores sobre el uso de la insulina en la DM2.

LIPOHIPERTROFIA Y LIPOATROFIA

Pueden producirse reacciones no alérgicas en el punto de inyección, en especial si las inyecciones se administran de forma repetida en el mismo lugar. El tejido

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adiposo en el espacio subcutáneo puede generar una respuesta atrófica, fibrótica o hipertrófica, que puede detectarse en la exploración física y que se asocia a una absorción y una acción inconstantes de la insulina. Hay que aconsejar a los pacientes que cambien regularmente los puntos de inyección para evitar este problema y que no utilicen ningún sitio en el que se hayan desarrollado anomalías visibles o palpables.

CONSIDERACIONES IMPORTANTES

INICIO MÁS TEMPRANO DE LA INSULINA EN LA HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES

Aunque la mayoría de los pacientes y muchos clínicos contemplan la insulina como un tratamiento de «último recurso» para la DM2, hay razones importantes para considerar la instauración de insulina en etapas más tempranas de la enfermedad.

Aparte de mejorar el control glucémico, la insulina es uno de los pocos agentes con un beneficio documentado en la reducción de las complicaciones a largo plazo de la DM2. Además, la insulina exógena es un método efectivo para dar descanso a las células beta y preservar su función, lo que se ha asociado a un mejor control glu- cémico a largo plazo³¹. Un ensayo controlado aleatorizado investigó el efecto del control glucémico intensivo a corto plazo comparando insulina y agentes hipo- glucemiantes orales en pacientes con un diagnóstico reciente de diabetes³². Des- pués de la corrección rápida de la hiperglucemia y de un período de mantenimien- to de la normoglucemia durante dos semanas, se interrumpieron los medicamentos del estudio, y la remisión o la recidiva de la diabetes se determinaron por los niveles de glucosa en ayunas y dos horas después de una sobrecarga. En comparación con los agentes orales, el tratamiento insulínico intensivo se asoció a una reduc- ción del 31-44 % en el riesgo relativo de recidiva y a una mejoría de las respues- tas agudas de insulina al cabo de un año. Estos hallazgos se confirmaron en otro estudio que investigó variables similares pero con un período más largo de tratamiento con insulina basal³³. Los pacientes con DM2 tratados con metformina re- cibieron insulina glargina adicional durante ocho semanas. Se registró un aumento significativo de la secreción de insulina tanto de primera como de segunda fase, lo que demuestra una mejoría de la función de las células beta con tratamiento insu- línico temprano. El estudio ORIGIN, que evaluó la insulina glargina en pacientes con prediabetes, también demostró una reducción del 30-35 % en la progresión a diabetes, debido presumiblemente a la preservación de la función de las células beta³⁴. Teniendo en cuenta el beneficio potencial de la terapia insulínica en estos estudios de DM2 temprana, cabe pensar que, en pacientes con un bajo riesgo de hipoglucemia, la insulina puede instaurarse de forma segura en etapas más tempranas de la enfermedad, con una dosificación de 0,1-0,15 U de insulina glargina o detemir, administrada una vez al día, por la tarde, y reajustada para alcanzar niveles normales de glucosa antes del desayuno (75-100 mg/dl).

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CRONOLOGÍA «ATÍPICA» DE LA ACCIÓN DE LA INSULINA Los perfiles farmacodinámicos de todas las formulaciones de insulina generalmente son similares entre los distintos pacientes. Sin embargo, puede observarse una variabilidad significativa en la acción de algunas de las formulaciones de insulina, que afecta tanto a la concentración máxima como a la duración de la acción. Al administrar insulina, es importante conocer las variaciones más habituales en la ac- ción de las formulaciones disponibles actualmente.

Insulina NPH

Aunque se considera habitualmente que el efecto máximo de la insulina NPH tiene lugar, en promedio, a las 6-8 horas de la administración, con una duración de la acción de 12-20 horas, en algunos pacientes el efecto máximo se produce ya a las 3-4 horas de la inyección. En estos pacientes, el pico más temprano puede asociar- se a hipoglucemia antes de la comida –si la NPH se administra como parte de un régimen de insulina dividida-mezclada o premezclada antes del desayuno– o a hipoglucemia al acostarse o a primeras horas de la noche (01.00-02.00 h), si la NPH se administra antes de la cena. En tales casos puede ser necesario cambiar a un ré- gimen de tipo basal-bolo con otros análogos de insulina.

Insulina glargina

En la mayoría de los pacientes, la insulina glargina proporciona una acción relativamente constante que dura casi 24 horas³⁵. Sin embargo, y especialmente con las dosis más bajas, la acción de la insulina glargina puede no cubrir todo el período de 24 horas, sino que decae ya hacia las 18-20 horas. También pueden producirse picos de acción, ligeros y dependientes de la dosis, varias horas después de la admi- nistración³⁶.

Si la duración de la acción de la insulina glargina es más corta de lo normal, los pacientes pueden indicar que, cuando se la administran antes de la cena, los niveles de glucosa están siempre elevados al mediodía siguiente (cuando disminuyen los niveles de insulina). Otra prueba de una duración de acción corta es la detección de un aumento de los niveles de glucosa entre la comida y la cena. En estos casos puede lograrse un mejor control si la insulina basal se divide en dos dosis, una administrada por la mañana y la otra por la noche.

En algunos casos puede ser preferible la administración de la insulina glargina antes de la cena, no al acostarse, porque los pacientes experimentan un pico temprano de acción de la insulina. Este pico temprano puede manifestarse como hipoglucemia durante la noche si la insulina glargina se administra a la hora de acostarse, y puede impedir el incremento de la dosis para alcanzar los objetivos glucémicos antes del desayuno. Este problema puede solventarse desplazando la dosis de insulina glargina del momento de acostarse a antes de la cena, o cambiando la insulina glargina por insulina detemir. En ensayos clínicos se ha comprobado que la

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administración de la insulina glargina a horas más tempranas del día (p. ej., antes del desayuno) es igualmente efectiva, con una cierta reducción de la hipoglucemia nocturna^37,38.

Además, algunos pacientes que se administran insulina glargina antes de la cena y ajustan la dosificación según los niveles de glucosa previos al desayuno pueden experimentar problemas de hipoglucemia antes de cenar. Esto puede ser debido a una combinación de dieta, actividad física y disminución de la resistencia matinal a la insulina (a causa del fenómeno del alba, que es inusual en la DM2)³⁹. En estos pacientes, el control puede mejorarse sustituyendo la glargina por otras insulinas basales, como la detemir, que puedan administrarse dos veces al día.

Insulina detemir

Aunque la insulina detemir se desarrolló como insulina basal administrada una vez al día, la duración de la acción, especialmente con las dosis más bajas, a menudo no cubre todo el período de 24 horas⁴⁰. Por consiguiente, puede ser necesario administrar la insulina detemir dos veces al día.

CONCLUSIÓN

A pesar de los múltiples desarrollos farmacológicos en los medicamentos no insu- línicos orales e inyectables para el tratamiento de la DM2, la terapia insulínica sigue siendo una opción validada y efectiva para alcanzar el control glucémico. Las indicaciones para la terapia insulínica son muy diversas y van desde la insuficiencia de las células beta en las etapas tardías de la DM2 hasta la hiperglucemia grave en el momento de la presentación clínica o el diagnóstico, o incluso la preser- vación de la función de las células beta al comienzo de la enfermedad. La terapia insulínica permite alcanzar de forma constante los objetivos glucémicos y puede retrasar la progresión de la enfermedad, al tiempo que previene las complicaciones microvasculares. Con los nuevos análogos de insulina, los beneficios del tratamien- to insulínico deberían resultar más factibles y acarrear un riesgo mínimo de hipoglucemia, siempre que se prescriba correctamente de acuerdo con la farmacodiná- mica de cada formulación de insulina y se ajuste individualmente a las necesidades del paciente.

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