116 | Act Terap Dermatol | 2006 | 29
MINICASOS TERAPÉUTICOS
Enfermedad de Pagetextramamaria.
Tratamiento con Imiquimod Dr. G. Burgos, Dr. A. Sehtman, Dra. V. Tous y col.
Act Terap Dermatol 2006; 29: 116
SUMMARY
RESUMO
RESUMEN
R
eportamos el caso de un pacien-te de 78 años de edad con enferme-dad de Paget extramamaria, prima-ria cutánea, de localización peprima-ria- peria-nal extensa y 23 años de evolución, sin respuesta a múltiples tratamien-tos.Se describen los hallazgos clíni-cos, histológicos e inmunohistoquí-micos y la respuesta al tratamiento con imiquimod al 5% durante un año, resaltando la utilidad de este medicamento como una nueva arma terapéutica.
Palabras clave: Enfermedad de Pa-get extramamaria, Imiquimod, tra-tamiento.
W
e report a 78 years old male patient with an extense perianal pri-mary cutaneous extramampri-mary Paget disease which began 23 years before, without response to numerous previous treatments.We also describe its clinical, histo-logical and immunohistochemical aspects as well as its response to imi-quimod 5% during one year, outstan-ding its potencial and new therapeu-tical options.
Key words: Extramammary Paget disease, Imiquimod, Therapy.
Enfermedad de Paget
extramamaria.
Tratamiento con Imiquimod
Dr. Guillermo Burgos*, Dr. Ariel Sehtman**, Dra. Victoria Tous *, Dr. Alberto Devés*** , Prof. Dr. Miguel Allevato****,
Prof. Dr. Hugo Cabrera *****
* MÉDICO BECARIO
** JEFE DE BECARIOS EXTRANJEROS Y CURSISTAS *** MÉDICO DE PLANTA SERVICIO DE PATOLOGÍA **** JEFE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA
***** PROFESOR TITULAR UBA
HOSPITAL DE CLÍNICAS “JOSÉ DE SAN MARTÍN”. BUENOS AIRES, ARGENTINA.
R
eportamos o caso de um paciente de 78 anos de idade com doença de Paget extramamária, primária cutânea, de localização perianal extensa e 23 anos de evo-lução, sem resposta a múltiplos tra-tamentos.Descrevem-se os avanços clínicos, histológicos e imunohistoquímicos e a resposta ao tratamento com imiqui-mod a 5% durante um ano, dando ênfase na utilidade deste medica-mento como uma nova arma terapêu-tica.
eccematosa de crecimiento lento y desde el punto de vista histológi-co, por la presencia en epidermis de células voluminosas claras con un perfil inmunohistoquímico glandular apocrino.
Tiene predilección por personas de edad avanzada con predomi-nio en mujeres en quienes la zona más frecuentemente comprometi-da, es la vulva. En hombres afec-ta la región genitoanal.
El síntoma de presentación comúnmente observado es el pru-rito intenso.
Caso Clínico
V
arón de 78 años. Antecedente de lesión en placa localizada en región interglútea de 23 años de evolución que se extiende hacia periné y escroto con una longitud cefalocaudal de 25 cm y un diámetro transverso de 7 cm. Dicha placa indurada, de bordes netos,erite-matosa, con zonas erosivas secundarias a rascado, maceración y fisuras en el fondo del surco (fotos 1 y 2), está acom-pañada de prurito intenso sin respuesta a antihistamínicos H1 sistémicos. No presenta adenopatías.
Antecedentes personales: trombosis venosa profunda de pierna izquierda (año 85); infarto cerebeloso izquierdo y accidente vascular encefálico derecho (año 99); enfermedad diverticular; hiperplasia prostática; síndrome vertigi-noso; hipertensión arterial.
Antecedentes enfermedad actual: en 1982 inicia prurito y evoluciona con lesión perianal de crecimiento lento y pro-gresivo. Se realiza biopsia que es infor-mada como enfermedad de Paget extra-mamaria.
Efectúa numerosos tratamientos (ra-dioterapia, criocirugía, 5- fluorouracilo, corticoides tópicos), con control escaso del prurito y regresión clínica transitoria de la lesión.
Exámenes complementarios: colonos-copia y resonancia nuclear magnética
des de núcleo hipercromático y citoplasma claro (células de Paget) (fotos 3 y 4).
Se practicó técnica de inmunope-roxidasa en cortes de inclusión en parafina con sistema de detección avidina-biotina y diaminobencidi-na como revelador para los si-guientes antisueros: Antígeno carci-noembrionario (CEA); citoquerati-na 7 (CK7), citoqueraticitoquerati-na 20 (CK20) y c erbB-2 (fotos 5 y 6). Las células neoplásicas expresaron positividad citoplasmática para CEA y CK7 y positividad de mem-brana para c erbB-2. CK20 resultó negativa.
Diagnóstico: Dadas las características clínicas y los exámenes complementarios que descartan compromiso neoplásico subyacente, se realiza el diagnóstico de enfermedad de Paget extramamaria cutánea primaria limitada.
Tratamiento: A la luz de las condicio-nes generales del paciente, edad avan-zada y la extensión de la lesión (área a tratar 175 cm2) se decide iniciar
trata-miento con imiquimod 5% esquema días alternos, abarcando 1 cm de piel sana, durante un período inicial estimado de 6 meses.
Evolución: Se efectúan controles clíni-cos e iconográficlíni-cos cada 2 meses. Dada la buena respuesta clínica con disminu-ción de la lesión en un 50% a los 6 meses de tratamiento, se resuelve conti-nuar por 6 meses más.
Se realizan biopsias de la piel con regresión clínica que confirman la mejo-ría (fotos 7 y 8), pero persiste la neopla-sia en la periferia de la lesión, por lo cual se decide realizar una aplicación oclusiva intentando remedar la buena
Foto 1: Lesión con un área mínima de 175 cm2
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respuesta obtenida en la zona interglú-tea.
Después de 1 año de tratamiento la respuesta alcanzada llega al 70% del área inicialmente comprometida (fotos 9 y 10). Se realiza nuevo control histológi-co histológi-con similares resultados aunque el área periférica tiene una extensión pro-gresivamente menor.
Los efectos adversos observados fue-ron mínimos: dolor local y ardor al ini-cio del tratamiento. El prurito que había sido intratable disminuyó en un 80% y no interfiere con las actividades diarias como habitualmente lo hacía.
Foto 5: Marcación con citoqueratina 7 (positiva). Foto 6: Marcación con citoqueratina 20 (negativa).
Foto 7: Posterior al tratamiento con imiquimod, se restablece la arquitectura epidérmica normal (H-E 40x).
Foto 8: No se observan células de Paget. Foto 3: Nidos de células de Paget, comprometiendo la epidermis
(H-E 40x).
Discusión
La enfermedad de Paget mamaria (EPM) fue descrita en 1874 por Sir James Paget1 como una dermatitis
eccematiforme y psoriasiforme del pezón que acompañaba a un carcino-ma carcino-macarcino-mario2; éste autor postuló que
el origen del cáncer no tenía lugar en la piel afectada sino en la glándula mamaria subyacente.
El primer caso de enfermedad de Paget extramamaria (EPEM), fue reportado por Crocker en 1889, afec-tando el escroto y pene. En ese enton-ces se lo consideró como una "enfer-medad de Paget de los genitales del varón" similar a la enfermedad descri-ta por Paget en la mama de la mujer 3.
La EPEM predomina en mujeres, ya que aproximadamente dos tercios de los casos se localizan en vulva4. Se
ini-cia después de la quinta década de
vida y se presenta como lesión en placa eccematosa y/o psoriasiforme, erosiva, infiltrada, rezumante, muy pruriginosa y generalmente única. Asienta en espe-cial en los sitios donde hay alta densi-dad de glándulas sudoríparas apocri-nas como el área anogenital5,7.
En contraste con la enfermedad de Paget mamaria (EPM), que casi siempre refleja la extensión de células malignas hacia la epidermis a través de los con-ductos galactóforos desde un carcino-ma carcino-macarcino-mario subyacente8, la EPEM
podría tener su origen en un carcinoma intraepidérmico que sólo eventualmente desciende y penetra en la dermis9.
Se generaría por tres mecanismos: 1) como un adenocarcinoma que comienza en la epidermis;
2) como un adenocarcinoma de un órgano contiguo que se extiende a la epidermis.
en hombres que en mujeres12. Se inicia
en la proximidad del ano y se extien-de lentamente hacia periné, órganos genitales externos y canal anal. Se manifiesta como lesión eritematoesca-mocostrosa de bordes netos, que en ocasiones adquiere forma vegetante o de placas blancogrisáceas, erosiona-das, fisuraerosiona-das, maceradas y rezuman-tes13. La localización perianal parece
ser la que más frecuentemente se aso-cia a tumores subyacentes o a distan-cia14.
En la histopatología se observa epi-dermis con cantidad variable de célu-las tumorales dispersas que presentan citoplasma amplio y pálido y núcleos redondos u ovales de ubicación cen-tral. En ocasiones el núcleo es excéntri-co lo que excéntri-confiere a las células, apa-riencia de anillo de sello. Estas células claras, características de la enferme-dad, son denominadas, células de Paget. Se distribuyen en la epidermis, desde donde se extienden hacia el epi-telio contiguo de folículos pilosos y ductos ecrinos. En la dermis superficial suele observarse infiltrado linfocitario. La claridad citoplasmática obedece a que las células de Paget contienen mucopolisacáridos PAS positivos y diastasa resistentes15. También pueden
ser verificados con técnica de azul alcián a pH 2.5 y con mucicarmín.
La inmunohistoquímica ha demos-trado expresión de diversos marcado-res de células de Paget: (CEA)16,17,
antí-geno epitelial de membrana (EMA)18,19, c erbB-220,21 y
citoquerati-nas22,23. Se ha propuesto que la
sobre-expresión de la proteína de membra-na relaciomembra-nada con el oncogén c erbB-2 (neu) estaría relacionada con
inva-Foto 10: Zona periférica neoplásica. Foto 9: Al año de tratamiento con
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sión dérmica20. Las citoqueratinas
mo-noclonales 7 y 20 suelen expresarse con diferentes patrones en EPEM. La positividad de CK7 con negatividad para CK20 apoya el diagnóstico de EPEM primaria cutánea24,
descartan-do eventual concomitancia de neopla-sia ginecológica (las neoplaneopla-sias cervi-cales y vaginales pueden expresar CK7 en enfermedad de Paget asocia-da). El patrón inmunohistoquímico inverso (CK7 negativa y CK20 positi-va) obliga a descartar una neoplasia colorrectal concomitante. La positivi-dad de ambos marcadores es indica-tiva de neoplasia urotelial.
Los principales diagnósticos diferen-ciales son: enfermedad de Bowen, carcinoma basocelular pagetoide y melanoma25.
La EPEM es una neoplasia difícil de tratar dada su probable malignidad subyacente y la alta tasa de recurren-cia, lo cual representa un gran desafío terapéutico. Diversas opciones de tra-tamiento existen hoy en día: cirugía convencional y de Mohs, radiotera-pia, criocirugía, curetaje y electrode-secación, 5-fluorouracilo tópico, entre otras26.
Recientemente los modificadores de la respuesta biológica como el Imi-quimod representan una opción mini-mamente invasiva y promisoria para el tratamiento de la EPEM cutánea
pri-maria limitada. El tratamiento tópico evita la pérdida de tejido y funcionali-dad anatómica. Resulta útil en pacien-tes de edad avanzada o con malas condiciones de salud, en los que el tra-tamiento quirúrgico puede ser de ries-go.
El Imiquimod es una imidazoquino-linamina que estimula la función inmune innata y adquirida27 y
ade-más promueve la síntesis de una amplia gama de citoquinas, en parti-cular interferón alfa (INF- alfa), por parte de macrófagos y células dendrí-ticas. El aumento de los niveles de citoquinas asociadas con la ruta metabólica de los TH1 activa la res-puesta inmune innata incrementando la actividad de las células supresoras naturales. La mayor producción de IL-12 y de Interferón gamma (INF-gamma) y la supresión indirecta de los niveles de IL-4 e IL-5 mejoran la respuesta TH128.
Existen casos reportados en la lite-ratura de EPEM perineal y genital tratados con imiquimod al 5% en esquemas de 3 aplicaciones por semana por un período que oscila entre 6 y 16 semanas, con mejoría clínica e histológica26 28 29 30.La
morbi-lidad del tratamiento es baja compa-rada con terapias más invasivas. Además presenta la ventaja de la autoaplicación.
Nuestro caso extiende el período de aplicación a un año, debido a la res-puesta por parte del paciente y a las escasas reacciones adversas.
CONCLUSIONES
D
escribimos un paciente con EPEM cutánea primaria limitada localizada en zona interglútea, perineal y escro-tal, en tratamiento con imiquimod al 5% en crema. La morbilidad asociada fue mínima y se presentó al inicio del tratamiento. Los controles clínicos e histológicos mostraron una regresión importante del área central de la lesión donde se producía un fenómeno oclusivo interglúteo, con un remanente neoplásico periférico cada vez de menor tamaño. No menos importante fue el control del prurito, que interfería con las actividades habituales del paciente y le impedía muchas veces conciliar el sueño.A un año del inicio del tratamiento creemos que el seguimiento a largo plazo de este tipo de pacientes pro-porcionará datos invaluables con res-pecto al rol del imiquimod como monoterapia y las posibles complica-ciones que pudiesen derivarse de su uso prolongado.
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