Hemocromatosis: etiopatogenia, diagnóstico y estrategia terapéutica

Hemocromatosis: etiopatogenia, diagnóstico y estrategia

terapéutica

I. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. López Serrano y E. Moreno-Osset

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España. Universidad de Valencia. Valencia. España.

Resumen

La hemocromatosis hereditaria (HH) engloba varios trastornos hereditarios caracterizados por un aumento de la absorción intestinal de hierro, y una acumulación posterior en los tejidos. La mayo- ría de los pacientes (aproximadamente el 90%) con HH tienen mutaciones en el gen HFE. Aproxi- madamente el 95% de las personas con HH con mutación HFE son homocigotos para la mutación C282Y. Estudios poblacionales indican que la mutación C282Y tiene una penetrancia incompleta.

Las mutaciones en los genes relacionados con el hierro que codifican la hemojuvelina, hepcidina, ferroportina, receptor de transferrina 2 y la ferritina constituyen las HH no relacionadas con el gen HFE. En HH-HFE el exceso de hierro se deposita preferentemente en el citoplasma de las células de los múltiples órganos, incluyendo el hígado, páncreas, corazón, glándulas endocrinas, la piel y las articulaciones. Los síntomas están relacionados con el daño de estos órganos. El diagnóstico incluye estudios del metabolismo del hierro, pruebas genéticas y biopsia hepática para evaluar la concentración de hierro hepático y el grado de lesión hepática. Las flebotomías previenen y revier- ten la acumulación del exceso de hierro y son el tratamiento de elección.

Abstract

Hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis and therapeutic strategy

Hereditary hemochromatosis (HH) constitutes several inherited disorders characterized by an increased intestinal absorption of iron with its subsequent accumulation in tissues. Most (approximately 90%) patients with HH have mutations in HFE. Aproximately 95% of persons with HFE-related HH are homozygous for the C282Y mutation. Population studies indicate that the penetrane of the C282Y mutation is incomplete. Mutations in the iron-related genes encoding for hemojuvelin, hepcidin, ferroportin, trasnferrin receptor 2 and ferritin result in non-HFE related HH.

In HFE-related HH the excess iron is preferentially deposited in the cytoplasm of parenhymal cells of varios organs, including the liver, pancreas, heart, endocrine glands, skin and joints. Symptoms are related to damage of this organs. The diagnosis includes iron studies, genetic testing and liver biopsy to assess the hepatic iron concentration and degree of liver injury. Because phlebotomy prevents and reverses the accumulation of excess iron, is the treatment of choice.

Palabras Clave:

- Hemocromatosis - Hierro

- Hepcidina - Gen HFE - Mutación - Flebotomía

Keywords:

- Hemochromatosis - Iron

- Hepcidin - HFE gene - Mutation - Phlebotomy

ACTUALIZACIÓN

Introducción

En sentido estricto, el término hemocromatosis denota el trastorno producido por la acumulación patológica de hierro (Fe) en el organismo. En la práctica clínica, este término se reserva para denotar aquellas situaciones en las que la acu- mulación de Fe es debida a un trastorno congénito de su metabolismo (hemocromatosis hereditaria [HH]). La acu- mulación de Fe, por otra parte, puede ser secundaria a otras causas, en cuyo caso se denomina sobrecarga férrica secun- daria.

Hemocromatosis hereditaria

Es un síndrome caracterizado por una absorción intestinal excesiva de Fe que establece un estado de sobrecarga férrica en distintos órganos, especialmente hígado, corazón y pán- creas, de carácter progresivo, causando un deterioro anató- mico y funcional de dichos órganos. Es el defecto genético más frecuente en la población de raza blanca y se transmite en la mayor parte de los casos por herencia autosómica rece- siva.

Clasificación

La HH incluye diferentes formas clínicas que responden a dis- tintos tipos de alteraciones genéticas; todas ellas comparten una absorción intestinal de Fe anormalmente elevada y, adi- cionalmente, los cuatro tipos con herencia recesiva comparten unos niveles bajos de hepcidina urinaria y plasmática. En la tabla 1 se detallan las diferentes formas clínicas de la HH.

Hemocromatosis hereditaria relacionada con el gen HFE o tipo I

Está causada por una mutación del gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. El significado del acrónimo HFE proviene de la contracción del término en inglés rela- cionado con HLA-H que es la región del sistema HLA cer- cano al gen que codifica la proteína, y FE como símbolo del Fe. Se transmite de forma autosómica recesiva. Con una pre- valencia de 1/200-300 habitantes caucásicos, este es el tipo más frecuente de HH, constituyendo más del 90% de los casos¹. Las mutaciones del gen HFE que originan la HH tipo I pueden adoptar las siguientes formas:

Mutación homocigota C282Y. El 90-95% de los pacientes con HH tipo I tienen una mutación homocigota del gen HFE, por la que la proteína resultante tiene sustituida una tirosina por una cisteína en la posición 282 (C282Y).

Esta mutación tiene una gran variabilidad geográfica, siendo muy frecuente en Estados Unidos, Gran Bretaña, Francia, Canadá y Australia.

Mutación  heterocigota  H63D/C282Y.  El 5% de los pa- cientes con HH tipo I son homocigotos compuestos (C282Y en un alelo y en el otro alelo la mutación H63D). En esta última, el aminoácido aspartato ha sido sustituido por la his-

tidina en la posición 63. Esta variante es más frecuente en la Europa mediterránea y en la India, y es responsable de so- brecarga moderada de Fe y de baja penetrancia.

Otras mutaciones HFE. En casos aislados, se han detectado otras mutaciones como la S65C, donde la cisteína es sustitui- da por la serina en la posición 65, y se ha relacionado con sobrecarga férrica cuando se asocia con la mutación C282Y en el otro alelo².

Hemocromatosis hereditaria no relacionada con el gen HFE En los casos restantes (10%) la excesiva absorción intestinal de Fe es causada por mutaciones de otros genes, como el de ferroportina, hemojuvelina (HJV), hepcidina (HAMP) o del receptor de la transferrina 2(TfR2)³.

Como en la mutación del gen HFE, la mutación de cual- quiera de estos genes ocasionará una disminución en la pro- ducción de HAMP y, como consecuencia, se producirá una liberación inadecuada de Fe desde los macrófagos y entero- citos al plasma. En este grupo de HH se incluyen los siguien- tes tipos:

Hemocromatosis  hereditaria  tipo  II  o  juvenil.  La HH juvenil puede ser debida a una mutación del gen HJV, dando lugar a la HH tipo IIa, o a una mutación de la HAMP (gen HAMP [hepcidin antimicrobial peptide]) que origina la HH tipo IIb. En ambas, la herencia es autosómica recesiva. En la HH tipo IIa la mutación se localiza en el cromosoma 1q21 y en la HH tipo IIb en el cromosoma 19q13.

Las mutaciones de los genes HJV y HAMP originan las formas clínicas más agresivas de HH. Afectan a niños o adul- tos jóvenes de menos de 30 años, de ambos sexos. Se presen- tan en sujetos de raza blanca y procedencia europea, y se caracterizan clínicamente por originar hipogonadismo hipo- gonadotropo, cardiomiopatía, hepatomegalia, cirrosis hepá- tica y pigmentación melánica de la piel.

Hemocromatosis hereditaria tipo III. Se produce por mu- tación del receptor 2 de la transferrina (TfR2), localizado en el cromosoma 7q22. Clínicamente es similar a la HH tipo I,

TABLA 1

Clasificación de los síndromes de hemocromatosis hereditaria (HH) HH relacionada con el gen HFE o HH tipo I

Mutación homocigota C282Y Mutación heterocigota H63D/C282Y HH no relacionada con el gen HFE HH tipo II o HH juvenil

Mutación hemojuvelina (HJV). HH tipo IIa Mutación hepcidina. HH tipo IIb

HH tipo III, asociada al receptor 2 de la transferrina (TfR2) HH tipo IV, mutación de la ferroportina (SLC40A1) HH tipo V, mutación de la H-ferritina

Sobrecarga de hierro en África Subsahariana Miscelánea: otras formas de HH

HH asociada a la mutación del gen transportador metal divalente 1(DMT1) Atransferrinemia congénita

Aceruloplasminemia hereditaria

con transmisión autosómica recesiva. Esta mutación se ha detectado sobre todo en familias con consanguinidad del sur de Italia, aunque también se ha identificado en Japón, Portu- gal y Francia.

Hemocromatosis hereditaria tipo IV por mutación del  gen de la ferroportina (SLC40A1). Esta variante se trans- mite de forma autosómica dominante. El defecto genético se halla en el gen de la ferroportina (SLC40A1 [solute carrier family 40-iron regulated transporter, member 1]), localizado en el cromosoma 2q32. Existe una alteración del mecanismo de liberación del Fe desde el macrófago, ocasionando retención y depósito de Fe en los tejidos pero con un déficit de Fe plasmático.

En estos enfermos es muy común que la tasa de ferritina en sangre esté muy elevada, sin que se acompañe de un au- mento de la saturación de la transferrina. La hemoglobina puede estar disminuida en sangre.

Es muy característico el aumento de Fe en las células del sistema retículo endotelial (SRE) localizadas en el hígado y sobre todo en el bazo. En la analítica se observa anemia fe- rropénica leve.

Hemocromatosis hereditaria tipo V por mutación de la  H-ferritina. La ferritina está compuesta por las subunidades L y H y tiene un papel importante en el almacenamiento y distribución intracelular del Fe.

Esta mutación, de transmisión autosómica dominante, se describió en el año 2001 en una familia japonesa que presen- taba hiperferritinemia, aumento del Fe sérico y de la satura- ción de la transferrina, así como siderosis a nivel de los hepa- tocitos de las áreas 1 y 2 de lobulillo hepático⁴.

Sobrecarga de hierro en el África Subsahariana

Sobrecarga férrica que ocurre en los africanos subsaharianos, atribuida al consumo de dietas muy ricas en Fe, sobre todo al beber cervezas fermentadas en recipientes de Fe no galvani- zado. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que además de este factor dietético existe un factor genético, no relacionado con el HFE, que está implicado en la patogenia de esta sobrecarga de Fe⁵.

Miscelánea

Otras variantes poco frecuentes de sobrecarga hereditaria de Fe incluyen:

Mutación  del  transportador  de  metales  divalente  1.  El transportador de metales divalente 1 (DMT1) (divalent metal transporter 1) se localiza en el borde en cepillo intestinal y además presenta el Fe a las células eritrocitarias precursoras.

La mutación homocigota de su gen regulador E399D, en la que el aminoácido aspartato ha sido sustituido por ácido glu- támico, limita la disponibilidad de Fe para los precursores eritocitarios y la anemia microcítica grave resultante estimu- la la absorción intestinal del Fe dietético mediada por el DMT1⁶.

Atransferrinemia congénita. Es una enfermedad rara con- secuencia de la mutación en el gen de la transferrina. Dispo-

nemos de pocos estudios genéticos de esta enfermedad en el hombre. La enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva, originando intensa ferropenia y aumento muy mar- cado de la ferritina sérica, junto a niveles de transferrina muy bajos o indetectables⁷.

Aceruloplasminemia hereditaria. Esta enfermedad rara se transmite de forma autosómica recesiva, y se debe a una mu- tación en el gen de la ceruloplasmina, localizado en el cro- mosoma 3, que ocasiona la pérdida de función o la desapari- ción de la ceruloplasmina plasmática. La ceruloplasmina es esencial para la oxidación del Fe y para que la transferrina pueda transportar el Fe hasta los órganos donde es necesario.

En ausencia de ceruloplasmina, el Fe no puede ser transpor- tado por la transferrina, y queda retenido en las células del SRE, depositándose en los tejidos (hígado, páncreas, sistema nervioso central, etc.)⁸.

En la tabla 2 se muestran las características de los princi- pales tipos de HH de acuerdo al registro OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) que constituye una base de da- tos que cataloga todas las enfermedades conocidas con un componente genético. En el presente artículo se expondrán preferentemente los aspectos más relevantes de la HH tipo I dada su mayor frecuencia.

Etiopatogenia

La característica principal de la HH es un incremento en la absorción intestinal de Fe⁹. La homeostasis del Fe depende estrechamente de las necesidades fisiológicas del organis- mo, que son aproximadamente 1 mg al día. La absorción de la forma iónica del Fe a través del enterocito ocurre me- diante dos pasos: en primer lugar, se produce la captación del Fe dietético a través de la membrana apical y a continua- ción es transferido al plasma a través de la membrana baso- lateral. Antes de la captación, el Fe iónico requiere reducir- se de la forma férrica a la ferrosa, mediante las reductasas férricas que se expresan en la superficie luminal de los ente- rocitos duodenales. El Fe ferroso cruza la membrana apical usando el transportador DMT1. El Fe captado por el ente- rocito se almacena en su interior como ferritina y se excreta con las heces o bien se transfiere a través de la membrana basolateral al plasma mediante el transportador denomina- do ferroportina, una vez que el Fe ha sido oxidado a su for-

TABLA 2

Características de los principales tipos de hemocromatosis hereditaria (HH) de acuerdo al registro OMIM (Online Mendenlian Inheritance in Man)

OMIM Tipo 1 Tipo 2 A Tipo 2 B Tipo 3 Tipo 4 235200 602390 613313 604250 606069

Mutación gen HFE HJV HAMP TfR2 SLC40A1

Herencia Recesiva Recesiva Recesiva Recesiva Dominante Década de inicio 4.^a o 5.^a 2.^a o 3.^a 2.^a o 3.^a 4.^a o 5.^a 4.^a o 5.^a Clínica principal Hepatopatía Endocrina Endocrina Hepatopatía Hepatopatía

Curso clínico Leve Grave Grave Leve Leve

HFE: gen de la hemocromatosis; HJV: gen de la hemojuvelina; HAMP: gen de la hepcidina;

TfR2: gen del receptor 2 de la transferrina; SLC40A1: gen de la ferroportina.

ma férrica por la ferroxidasa he- faestina. A continuación el Fe pasa a la circulación, uniéndose a la transferrina. Esta última interac- ciona con su receptor en los hepa- tocitos, el receptor de la transferri- na (TfR), para depositar el Fe que transporta en sangre.

En los pacientes con HH se ha detectado un incremento de la tasa de Fe que se extrae de la dieta, un incre- mento de la ferroportina y un aumen- to en la expresión del DMT1.

Se han propuesto dos mecanis- mos por los que la proteína de la hemocromatosis regula la absorción intestinal de Fe. Uno de ellos se re- laciona con el papel que se asigna a las células de las criptas duodenales como sensoras del contenido corpo- ral de Fe. La proteína HFE junto con β2-microglobulina forma un complejo en las criptas de los ente- rocitos duodenales con los recepto- res de transferrina-1 (TfR1); este complejo se consideraba el respon- sable principal de la regulación de la absorción del Fe procedente de la dieta, pero en la actualidad esta teo- ría ha perdido vigencia a partir del descubrimiento del papel de la HAMP en esta regulación.

La HAMP es la principal hormo- na reguladora de la absorción del Fe¹⁰. Es un péptido de 25 aminoácidos producido por el hígado que posee propiedades antimicrobianas, de ahí su nombre (hepatic bactericidal pro- tein). Está codificada por el gen HAMP y los genes HFE, HJV y TfR2 regulan su formación y su respuesta. La HAMP se une a la ferroportina, localizada tanto en el enterocito como en el macrófago, se une a ella y causa su degrada- ción¹¹. De esta forma, la HAMP a través de la disminución de la acti- vidad de la ferroportina produce el secuestro celular de Fe en las célu-

las del SRE y en los enterocitos duodenales, disminuyendo la absorción del Fe de la dieta.

En condiciones fisiológicas, la HAMP es producida por los hepatocitos en respuesta a la inflamación, a la sobrecarga de Fe y a la interleuquina 6, actuando, por lo tanto, como reactante de fase aguda. Disminuye en la hipoxia o cuando au- mentan las necesidades de eritropoyesis¹².

Cuando se produce la mutación genética (HFE, HJV y TfR2), disminuye la producción de HAMP, lo que conllevará el aumento de la absorción intestinal de Fe, liberación del Fe

retenido en las células del SRE y a continuación depósito de Fe en los tejidos y daño tisular.

En la figura 1 se esquematizan estos aspectos de la pato- genia de la HH tipo 1.

Penetrancia clínica del defecto genético

La penetrancia es la proporción de individuos que presenta un cambio genético determinado y padecen la enfermedad¹³.

HJV

HJV

HFE

HFE HAMP

HAMP TfR2

TfR2

Hepcidina

Fe

Ferritina-Fe

Ferritina-Fe

Ferroportina Ferroportina

Hígado

Hígado Macrófago

Macrófago Plasma

Plasma Enterocito

Enterocito Condiciones normales

Hemocromatosis hereditaria tipo I

Fig. 1. Patogenia de la hemocromatosis hereditaria. En sujetos sanos, la hepcidina secretada por el hígado modula la tasa de hierro (Fe) liberada desde los macrófagos y enterocitos. Los genes HFE, TfR2, HJV regulan la respuesta de la hepcidina. La mutación del gen HFE ocasiona un déficit de hepcidina y una liberación inapropiada de hierro desde los macrófagos y desde los enterocitos al plasma.

La susceptibilidad genética de la forma más frecuente de HH (HH por homocigosis C282Y del gen HFE) se observa en aproxima- damente una de cada 250 personas caucásicas. La expresión fenotípica se produce en aproximadamente el 70% de los homocigotos C282Y, y menos del 10% de los homocigotos C282Y desarrollan una sobrecarga de Fe lo suficientemente intensa como para originar daño orgánico.

Es imposible predecir si un homo- cigoto C282Y expresará la enfer- medad fenotípica.

Clínica de la hemocromatosis hereditaria

Las manifestaciones clínicas típicas de la HH, descritas en los estudios más antiguos, son cirrosis hepática, diabetes mellitus y la pigmentación de la piel (la llamada “diabetes broncea- da”). En estas series, la enfermedad era más frecuente en los hombres y se manifestaba 10 años antes que en las mujeres, debido al efecto “pro- tector” de las pérdidas menstruales de Fe. En la actualidad, la mayoría de los pacientes están asintomáticos, y se llega al diagnóstico debido al ha- llazgo de resultados anormales del metabolismo férrico en análisis ruti- narios o por haberse realizado un cribado familiar; lógicamente, cuan-

do los pacientes se identifican en estudios de cribado, la edad de diagnóstico para hombres y mujeres es similar.

La enfermedad sintomática se caracteriza por una o va- rias de las siguientes manifestaciones: astenia, dolor en el cuadrante superior derecho abdominal, artralgias, condro- calcinosis, impotencia, disminución de la libido y síntomas de insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus.

Entre los hallazgos de la exploración física destacan he- patomegalia, hiperpigmentación cutánea, artritis (especial- mente de la segunda y tercera articulación metacarpofalángi- ca), hipogonadismo y alteraciones cardiacas¹⁴.

Los síntomas y signos de la enfermedad se producen como consecuencia del depósito progresivo de Fe en distintos órga- nos: hígado, páncreas, corazón, articulaciones, hipófisis.

Diagnóstico

El diagnóstico de la HH se basa en demostrar la existencia de sobrecarga férrica tanto en la sangre como en los órganos, especialmente el hígado.

En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnóstico de la HH.

Determinaciones de laboratorio

El diagnóstico de la enfermedad se basa en detectar la exis- tencia de un aumento de las reservas de Fe, también llamado manifestación fenotípica, mediante la determinación de la capacidad de fijación de Fe de la transferrina (estimada por el índice de saturación de la transferrina [IST]) y la determi- nación de la ferritina sérica. Un IST igual o mayor al 45% es el marcador fenotípico más precoz de HH, precediendo a la ele- vación de la ferritina y a la alteración de las transaminasas^15,16. La ferritina sérica tiene una tasa elevada de resultados falsos positivos debido a que se eleva en pacientes con otras enfermedades crónicas inflamatorias o neoplásicas y en he- patopatías con actividad necroinflamatoria, como la enfer- medad hepática alcohólica (EHA), la hepatopatía crónica por virus C (HVC), la hepatopatía crónica por virus B (HVB), hígado graso no alcohólico (HGNA) y la porfiria cutánea tarda (PCT). De hecho, en general, la sobrecarga de Fe no es la causa más común de un nivel de ferritina elevada. Asimis-

Fin de evaluación

Ferritina < 1.000 µg/l y transaminasas

normales

Ferritina > 1.000 µg/l y transaminasas

elevadas

Biopsia hepática Flebotomíasy/o Flebotomías

C282Y/C282Y

Excluir enfermedades hematológicas

Excluir enfermedades

hepáticas

Biopsia hepática Flebotomíasy/o

Genotipo HFE FerritinaIST

Paciente sintomático

IST < 45%

Ferritina normal IST > 45%

Ferritina elevada± Paciente

asintomático Adultos familiares de primer grado de pacientes con HH

C282Y/H63D C282Y/salvaje salvaje/salvaje H63D/H63D

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico-terapéutico de la hemocromatosis hereditaria. El diagnóstico inicial se realiza mediante los marcadores séricos de sobrecarga férrica: el índice de saturación de la transferrina (IST) y la ferritina. Un IST menor del 45% con una ferritina normal excluye el diagnóstico de sobrecarga férrica. La detección de IST ≥ 45% y una ferritina elevadas nos obligan a realizar a continuación un análisis del geno- tipo HFE. Si el paciente presenta el genotipo C282Y se confirma el diagnóstico de hemocromatosis heredita- ria (HH) tipo I y entrará en un programa de flebotomías. Si el paciente tiene unos niveles de ferritina sérica

> 1.000 μg/l o elevación de transaminasas, deberá realizarse una biopsia hepática para descartar la existen- cia de fibrosis avanzada o cirrosis hepática. De otra manera, si en el análisis del genotipo el paciente tiene cualquier otro genotipo distinto del homocigoto C282Y, deben investigarse otras causas de sobrecarga férri- ca. Los adultos familiares de primer grado de pacientes con HH deberán realizarse un estudio del genotipo HFE.

mo, la ferritina es también un factor predictor de fibrosis hepática avanzada y cirrosis en pacientes con HH, de forma que niveles de ferritina sérica superiores a 1.000 μg/l apoyan la existencia de cirrosis¹⁷. Unos niveles de ferritina en suero superiores a 1.000 μg/l y/o una elevación de transaminasas predicen la presencia de cirrosis en el 80% de los pacientes homocigotos C282Y¹⁸.

La valoración fenotípica está indicada en aquellos sujetos pertenecientes a grupos de alto riesgo de padecer HH¹⁹:

1. Familiares de pacientes diagnosticados de HH.

2. Pacientes con sospecha de afectación de órganos por el depósito de Fe.

3. Pacientes con detección bioquímica y/o alteraciones radiológicas sugestivas de sobrecarga de Fe.

Cuando hay alteración de los marcadores fenotípicos se debe realizar un estudio de los marcadores genotípicos, defi- nidos por la ocurrencia familiar de homocigosis C282Y o heterocigosis compuesta C282Y/H63D²⁰.

En la tabla 3 se muestran los valores del metabolismo del Fe en sangre e hígado, útiles para el diagnóstico de HH, en sujetos sanos y pacientes con HH

asintomáticos y sintomáticos. 

Biopsia hepática

Desde que se dispone del análisis genético de la mutación HFE, la biopsia hepática tiene un papel se- cundario en el diagnóstico de la enfermedad, y su principal aplica- ción es con fines pronósticos. La identificación de cirrosis va a mo- dificar el tratamiento clínico de los pacientes, porque a partir de ese momento se debe realizar un criba- do de varices esofágicas y de carci- noma hepatocelular (CHC).

En los pacientes homocigotos C282Y se debe realizar una biopsia cuando haya elevación de transaminasas hepáticas o un nivel de ferritina sérica superior a 1.000 μg/ml en ausencia de consumo de alcohol. Los pacientes con elevación del IST y fe- rritina sérica que carecen de homocigosis C282Y deben ser con- siderados para el diagnóstico mediante biopsia hepática si tienen niveles elevados de enzimas hepáticas u otra evidencia clínica de enfermedad hepática con un fin sobre todo diagnóstico.

El estudio histológico de la muestra hepática obtenida requiere que esta sea sometida a las tinciones de hematoxili- na-eosina, tricrómico de Masson y azul de Perls para evaluar el grado y la distribución celular de los depósitos de Fe. Para cuantificar la concentración hepática de Fe (CHH) se nece- sita una muestra de 4 mg de tejido hepático seco. Existen distintos métodos para evaluarlo, uno de ellos (sistema Batts- Ludwig) utiliza una estimación de la proporción de los hepa- tocitos que se tiñen por contener Fe. La clasificación de los rangos de tinción varía del grado 1 al 4, siendo el grado 4 el que representa un depósito panlobulillar.

El índice de Fe hepático (IHH) cuantifica la tasa de acu- mulación de Fe hepático dividiendo la CHH (en μmol/g) por la edad del paciente en años. La mayoría de los pacientes homocigotos con HH tienen un IHH > 1,9 μmol/g al año, mientras que los pacientes con otras enfermedades crónicas tienen un IHH < 1,9 μmol/g/año^21,22.

La disponibilidad de las pruebas genéticas ha demostrado que la expresión fenotípica de la homocigosis puede ocurrir con un IHH mucho menor y, por lo tanto, este parámetro ya no se utiliza rutinariamente.

En el examen histológico de la biopsia hepática se obser- va depósito de Fe en los hepatocitos, preferentemente de la zona periportal (zona acinar 1) con disminución del gradien- te hacia la región central (zona acinar 3). A medida que au- menta la sobrecarga férrica, aparecen nódulos sideróticos que son agregados de células de Kupffer, depósito de Fe en células epiteliales biliares y fibrosis en los tractos portales. En la figura 3 se muestra el parénquima hepático tras tinción de Perls de un paciente con HH tipo I.

En pacientes con la enfermedad de la ferroportina hay datos distintivos en la biopsia hepática, ya que el depósito de Fe se produce principalmente en el SRE, o bien puede pre- sentar un patrón mixto con depósito en los hepatocitos y en las células reticuloendoteliales sin predominio periportal.

Fig. 3. A. Muestra de biopsia hepática (100 HPF) tras tinción de Perls de un paciente con hemocromatosis here- ditaria tipo I. El círculo abarca el área ampliada. B. Ampliación (400HPF) de la zona circunscrita en A, donde se observa el lobulillo hepático con depósito férrico intracitoplasmático en los hepatocitos.

A B

TABLA 3

Valores del metabolismo del hierro en sujetos sanos y en pacientes con hemocromatosis hereditaria (HH) dependiendo de la presencia/ausencia de enfermedad y de manifestaciones clínicas

Sujetos sanos Pacientes con HH Asintomáticos Sintomáticos Hallazgos en sangre

Fe sérico (μg/dl) 60-80 150-280 180-300

IST (%) 20-50 45-100 80-100

Ferritina sérica (μg/l)

Hombres 20-200 150-1.000 500-6.000

Mujeres 15-150 120-1.000 500-6.000

Hallazgos en el hígado Concentración hepática de hierro

g/g de peso seco 300-1.500 2.000-10.000 8.000-30.000

mol/g de peso seco 7-27 36-179 140-550

Índice de Fe hepático* < 1,0 > 1,9 > 1,9 Histología hepática

Tinción de Perls 0-1+ 2+ a 4+ 3+,4+

Fe: hierro sérico; HH: hemocromatosis hereditaria; IST: índice de saturación de la transferrina.

*El índice de hierro hepático representa el cociente de la concentración hepática de hierro (en μ/g de peso seco) y la edad del paciente (en años).

En otras patologías hepáticas que asocian un depósito incrementado de Fe, tales como EHA, HGNA, HVC, HVB la distribución del Fe es panlobular y generalmente leve (1 + a 2 +), con depósito de Fe en las células de Kupffer y en los hepatocitos.

Métodos de diagnóstico no invasivo

Resonancia magnética. Debido a las propiedades paramag- néticas del Fe, esta técnica permite cuantificar el CHH.

Es el mejor método diagnóstico no invasivo, y tiene una exce- lente correlación inversa con el CHH, con una sensibilidad del 84-91% y una especificidad del 80-100% según el punto de corte del CHH. Puede confirmar el diagnóstico, es capaz de distinguir entre la HH primaria y las formas secundarias de sobrecarga férrica, puede determinar la gravedad de la lesión y monitorizar el efecto del tratamiento, con la ventaja añadida de que puede detectar lesiones neoplásicas pequeñas hepáticas²³. Además aporta información veraz sobre el grado de fibrosis hepática, en este aspecto ofrece una sensibilidad del 100% con una especificidad del 67%. No obstante, sólo tiene utilidad en la estimación de la fibrosis cuando la biopsia hepática está contraindicada²⁴.

En la figura 4 se muestra una imagen de resonancia mag- nética de un paciente con HH y hepatocarcinoma multino- dular.

Elastografía. La elastrografía se ha introducido en los últi- mos años como un método no invasivo eficaz en la valora- ción de la fibrosis de diferentes hepatopatías. También ha demostrado su utilidad en la HH.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento de la HH es reducir la sobrecar- ga de Fe mediante medidas dietéticas y flebotomías²⁵.

Como medidas dietéticas, a los pacientes se les recomien- da realizar una dieta sana y variada, evitar polivitamínicos con Fe y cereales, así como suprimir o disminuir el consumo de vitamina C y de alcohol. Se han descrito infecciones por Vibrio vulnificus en pacientes con HH que ingieren mariscos crudos, por lo que se recomienda evitar estos alimentos.

El tratamiento de elección son las flebotomías, que se deben instaurar de forma precoz, ya que reducen significativamente la morbilidad y la mortalidad cuando se inician antes del de- sarrollo de la cirrosis hepática y/o de la diabetes mellitus.

Las flebotomías están indicadas en pacientes asintomáti- cos con HH homocigotos y marcadores fenotípicos de so- brecarga de Fe, en pacientes sintomáticos (el tratamiento va a reducir la progresión del daño orgánico), y en pacientes con criterios clínico-histológicos de HH no relacionados con el gen HFE.

Cada unidad de sangre (500 ml) contiene aproximada- mente 200-250 μg de Fe y se deben realizar flebotomías una o dos veces por semana si son bien toleradas.  La ferritina empieza a disminuir progresivamente a medida que se redu- cen las reservas férricas pero, por el contrario, el IST perma- nece elevado hasta que los depósitos de Fe se agotan. El ob- jetivo principal es conseguir unos niveles de ferritina de 50 μg/ml y un IST inferior al 50%, tras lo cual se pueden dete- ner las flebotomías y se debe evaluar si el paciente va a nece- sitar tratamiento depletivo de mantenimiento. Se desconoce la causa, pero no todos los pacientes con HH reacumulan Fe, por lo que la frecuencia de las flebotomías de mantenimiento varía en cada paciente.

La realización de flebotomías es seguida de una mejoría del dolor abdominal, de la astenia, de los requerimientos de insulina, de la hiperpigmentación de la piel, de la cardiopatía, de la superviviencia y de la fibrosis hepática que en algunos casos puede llegar a desaparecer. Otras manifestaciones no mejoran, como la atrofia testicular, la artropatía y la cirrosis avanzada. La realización de flebotomías antes del desarrollo de fibrosis avanzada es una estrategia importante para preve- nir el CHC, ya que si el paciente ha desarrollado cirrosis hepática tiene un riesgo aumentado de presentar un CHC, y debe someterse a programas de vigilancia²⁶. El CHC repre- senta aproximadamente el 30% de las muertes relacionadas con HH, mientras que las complicaciones de la cirrosis he- pática determinan el 20%, por lo que en ambas situaciones existe indicación de trasplante hepático.

El tratamiento con quelantes se recomienda cuando la flebotomía no se tolera o está contraindicada, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia cardíaca o anemia.

Cribado de la enfermedad

Una vez que un paciente con HH se ha identificado (caso índice), se recomienda realizar a todos los familiares de pri- mer grado el estudio tanto del genotipo (mutación HFE) como del fenotipo (ferritina e IST)²⁷.

Para los hijos de un caso índice se recomienda realizar el análisis genotípico al cónyuge, de forma que si el resultado es negativo, el descendiente(s) es un heterocigoto obligado y no tiene que someterse a más pruebas. Si el cónyuge presenta homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/

H63D) y en el hijo(s) la ferritina es normal se recomienda determinar el IST y la ferritina sérica anualmente. El hallazgo de heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica riesgo de desarrollar una sobrecarga de Fe progresiva. De for- ma ocasional, los homocigotos H63D pueden tener alteracio- nes menores en las mediciones del IST o de la ferritina. Cual- quiera de los genotipos mencionados puede ser un cofactor para el desarrollo de la enfermedad de hígado cuando se pro- ducen en conjunción con otras enfermedades hepáticas²⁸.

Fig. 4. Imagen de reso- nancia magnética de un paciente con hemocro- matosis hereditaria tipo I.

Se observa parénquima hepático (H) muy hipoin- tenso por depósito de hierro respecto al mús- culo y la grasa en se- cuencia STIR. Esta pérdi- da de señal mejora la detección de carcinoma hepatocelular multifocal (flechas).

El cribado de la población general no está indicado. Asi- mismo, tampoco se recomienda la detección de las mutacio- nes en las HH no asociadas al gen HFE, ya que representan menos del 5% de los casos encontrados, y las pruebas gené- ticas son muy difíciles de practicar, salvo en los laboratorios de investigación.

Sobrecarga férrica secundaria

En la tabla 4 se muestran las principales causas de sobrecarga férrica secundaria. En estas patologías, el incremento de la absorción de Fe es consecuencia de otra enfermedad.

En las anemias asociadas a sobrecarga férrica un rasgo común es la refractariedad. Esta situación se caracteriza por hipercelularidad de la médula ósea, y por la existencia de eri- tropoyesis ineficaz. En estos pacientes, las transfusiones he- máticas repetidas a las que son sometidos pueden agravar el estado de sobrecarga férrica. Enfermedades hepáticas cróni- cas como la HVC, HVB, EHA y el HGNA cursan con ne- croinflamación del hígado y disminución de la HAMP. En la PCT, los mecanismos implicados en el exceso de Fe son el déficit de uroporfirinógeno decarboxilasa y su frecuente aso- ciación a la infección por virus C y al consumo de alcohol. La sobrecarga de Fe parenteral es iatrogénica, y es el resultado de transfusión de glóbulos rojos, inyecciones de Fe y diálisis a largo plazo.

La flebotomía está indicada en pacientes con PCT, en los que mejoran las manifestaciones cutáneas. En la HVC, la fle- botomía reduce los niveles de transaminasas y consigue una mejoría marginal en la histopatología, pero no tiene ningún efecto sobre el aclaramiento virológico. En estos pacientes, la flebotomía no se recomienda cuando la sobrecarga de Fe es leve. En el HGNA mejoran los parámetros de resistencia a la insulina, y hay una reducción de las transaminasas²⁹. No hay evidencia de que la flebotomía sea beneficiosa en la EHA.

Los quelantes constituyen el tratamiento de elección en los pacientes con sobrecarga férrica adquirida debida a eri- tropoyesis ineficaz. Desferoxiamina (Desferin^®) es un fárma- co de administración subcutánea en infusión continua. Otro quelante, deferasirox (Exjade^®), comercializado reciente-

mente, se administra por vía oral y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la HH en ensayos clínicos fase I/II, pero la preocupación sobre sus efectos adversos cuestiona su indi- cación para pacientes con HH³⁰.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

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Principales mecanismos y causas de sobrecarga férrica secundaria Eritropoyesis ineficaz

Talasemia mayor Anemia sideroblástica Anemia hemolítica crónica Sobrecarga de hierro parenteral Transfusiones de glóbulos rojos Inyecciones de hierro-dextrano Hemodiálisis a largo plazo Hepatopatías crónicas Porfiria cutánea tarda Hepatitis crónicas virales C y B Enfermedad hepática alcohólica Enfermedad de hígado graso no alcohólico

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