Trabajo Fin de Grado

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Trabajo Fin de Grado

Actualización farmacológica en el síndrome coronario agudo

Pharmacological update on acute coronary syndrome

Autora

María de Miguel Álava

Director/es Jorge Vicente Romero

Javier Pueyo Val

Facultad de Medicina

2019

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Índice

Resumen ... 1

Palabras clave ... 1

Abstract ... 2

Key words ... 2

Introducción ... 3

Objetivos ... 5

Material y métodos ... 6

Resultados ... 8

FACTORES QUE DETERMINAN LA FORMACIÓN DEL TROMBO ... 8

Ruptura de la placa aterosclerótica... 8

Grado de estenosis y flujo local ... 10

Tipo de lesión (superficie expuesta al torrente circulatorio) ... 10

FÁRMACOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (Figura 1) ... 12

Ácido acetilsalicílico ... 12

Historia y mecanismo de acción ... 12

Farmacocinética y farmacodinamia ... 15

Reacciones adversas medicamentosas ... 16

Dosis y nuevas vías de administración ... 17

Evidencia de uso en la bibliografía ... 19

PAR 1 y PAR 2 ... 19

Inhibidores del receptor P2Y12 ... 19

Tienopiridinas ... 19

Ticlopidina ... 19

Clopidogrel ... 21

Mecanismo de acción ... 21

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Dosis ... 24

Conclusiones ... 28

Prasugrel ... 30

Análogos de los nucleósidos/nucleótidos ... 35

Ticagrelor (AZD61409) ... 35

Dosis y nuevas vías de administración ... 40

Cangrelor ... 42

Mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinamia ... 42

Derivado de la sulfonilurea ... 44

Elinogrel ... 44

Inhibidores del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa ... 44

Discusión ... 45

Conclusión ... 49

Bibliografía ... 51

Anexos ... 58

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Resumen

La terapia antiagregante en el síndrome coronario agudo es uno de los pilares más importantes del tratamiento. En los últimos años ha sufrido avances relevantes y aunque aún queda mucho por investigar y descubrir, se han publicado diversos ensayos clínicos muy relevantes sobre nuevas dianas farmacológicas que han revolucionado el espectro limitado del pasado.

Bien es verdad, que, en lo referente a la elección individualizada del fármaco en función de las características y comorbilidades del paciente, se está a la espera de más publicaciones de ensayos clínicos comparando entre sí los fármacos más utilizados, pues de momento, es el médico el que debe lidiar con esta decisión, ya que en la literatura hay poca información concluyente sobre las indicaciones específicas de cada uno de los medicamentos.

Palabras clave

Síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio, revascularización miocárdica, plaqueta, tratamiento antiplaquetario, aspirina, ciclooxigenasa 1, ácido acetilsalicílico, enfermedad coronaria, clopidogrel, estatinas, prasugrel, ticagrelor, adenosina, cangrelor, elinogrel, antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa, disnea.

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Abstract

Antiplatelet therapy in acute coronary syndrome is one of the most important elements of the treatment. In the last few years, considerable progress has been made and although there is still much to investigate and discover, several powerful clinical trials have been published on new pharmacological targets that have revolutionized the limited spectrum of the past.

It is true that, concerning the individualized choice of the drug depending on the characteristics and comorbidities of the patient, more clinical trials publications are awaited, comparing the most commonly used drugs with each other, because for the moment, it is the doctor the one who must deal with this decision, since in the literature there is little conclusive information on the specific indications of each of the medications.

Key words

Acute coronary syndrome, acute myocardial infarction, myocardial revascularization, platelet, antiplatelet agents, aspirin, cyclooxygenase COX1 enzyme, acetylsalicylic acid, atetrombotic disease, clopidogrel, statins, prasugrel, ticagrelor, adenosine, cangrelor, elinogrel, gycoprotein IIb/IIIa antagonists, dyspnea.

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Introducción

El dolor torácico constituye una elevada proporción de todas las urgencias y hospitalizaciones médicas. La adecuada identificación de los pacientes que presentan un síndrome coronario agudo (SCA), y por tanto candidatos a un tratamiento específico, supone un reto médico, sobre todo cuando los síntomas no son congruentes con las pruebas complementarias. ¹

El diagnóstico debe hacerse en base al cuadro clínico, dinámica de la concentración de enzimas miocárdicas y el electrocardiograma (ECG). En función de este último, y atendiendo a la elevación persistente del segmento ST (>20 min) se clasifica al SCA en SCACEST (Síndrome Coronario Agudo Con Elevación del ST) o SCASEST (Síndrome Coronario Agudo Sin Elevación del ST). La mayor parte de pacientes con SCACEST presentan además elevación de los marcadores de necrosis miocárdica (MNM) y por tanto el diagnóstico de este subgrupo de pacientes es algo más sencillo que el de SCASEST, ya que las características propias del mismo son más variables. La determinación de los MNM en este caso tiene un interés fundamentalmente pronóstico.¹ Debido a que la inmediatez del tratamiento es fundamental, existen diversas escalas para realizar la evaluación inicial del riesgo de un paciente de padecer SCA, como la escala GRACE y la escala CRUSADE. Son especialmente útiles en el paciente con SCASEST para estratificar el riesgo de trombosis y hemorragia y así poder valorar los beneficios y riesgos del posible tratamiento. ²

Si tras el primer contacto del paciente con el médico se objetivan datos compatibles con un SCACEST se debe aplicar, lo más rápidamente, una terapia de reperfusión ya sea mecánica o farmacológica (Intervención coronaria percutánea - ICP - o fibrinólisis).

Respecto al SCASEST, la herramienta diagnóstica principal para el manejo de estos casos es la coronariografía para evaluar la indicación de ICP o CABG (derivación aorto- coronaria con injerto). La evidencia sugiere que la estrategia invasiva sistemática reduce la tasa de muerte y de infarto no fatal en el corto y largo plazo (5 años), en especial en los pacientes de mayor riesgo. En general la ICP, con aplicación de stents farmacoactivos, es la estrategia de tratamiento estándar en estos pacientes (salvo en afectación multivaso, tronco coronario izquierdo o descendente anterior proximal en los que el bypass con arteria mamaria interna izquierda ha demostrado mejores resultados),

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4 pero siempre debe ser evaluado por parte del grupo de expertos y/o con la ayuda de escalas, como la SYNTAX que valora las características angiográficas de la anatomía coronaria. ^2-4

La trombosis desempeña un papel primordial en la ocurrencia de eventos isquémicos coronarios y se desencadena tras la erosión o rotura de las placas ateroscleróticas de alto riesgo ricas en lípidos. La exposición de estructuras vasculares o componentes del núcleo necrótico de la placa aterosclerótica a la circulación sanguínea desencadena la activación del factor tisular/factor VIIa y la posterior formación de una monocapa de fibrina (activación de la cascada de la coagulación) y simultáneamente induce el reclutamiento de las plaquetas circulantes y las células inflamatorias al lugar de la lesión, dando lugar al fenómeno isquémico. Como consecuencia, el otro pilar fundamental del SCA es el tratamiento farmacológico, con antiagregantes y anticoagulantes. ⁵

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Objetivos

El objetivo principal de esta revisión no es dar pautas de tratamiento antiagregante, que se hallan disponibles en las guías de práctica clínica, sino reflexionar sobre el tratamiento antiagregante actual del SCA. Para ello, los objetivos que se han marcado han sido:

− En primer lugar, exponer el mecanismo de acción de los diferentes fármacos antiplaquetarios utilizados en el SCA.

− En segundo lugar, valorar los aspectos farmacológicos de los mismos, como farmacodinamia, farmacocinética y biodisponibilidad.

− En tercer lugar, establecer una conexión entre lo tópico y lo práctico. Comparando la evidencia disponible en la literatura frente a lo que se realiza realmente en la práctica clínica habitual.

− Finalmente, reflexionar sobre la proyección de los fármacos antiagregantes en un futuro.

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Material y métodos

El trabajo presenta un diseño de carácter descriptivo basado en una búsqueda bibliográfica. Se emplearon los operadores boléanos AND para las distintas palabras clave y OR para los términos relacionados con el mismo concepto.

Las bases de datos empleadas en la búsqueda bibliográfica han sido Alcorze, Cochrane Library, Pubmed y ScienceDirect. Además, se han utilizado guías de práctica clínica obtenidas a través de las páginas web de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), https://www.escardio.org/, así como de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), https://secardiologia.es/.

Los criterios de inclusión de artículos fueron los siguientes: publicado en los últimos veinte años (con excepción del ISIS2 que data de 1988, empleado en el recuerdo histórico del ácido acetilsalicílico), a texto completo, en inglés o español, con título relacionado con el tema expuesto y considerándose válidos los que cumplieran con los objetivos planteados y fuesen de interés para la elaboración del trabajo.

Con respecto al tipo de artículos seleccionados, se eligieron revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados fase III y IV, artículos descriptivos, tesis doctorales y guías de práctica clínica.

Para realizar la bibliografía basada en las normas Vancouver, se ha utilizado el programa de gestión bibliográfica RefWorks.

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Tabla 1. Artículos hallados, revisados y utilizados en cada base de datos.

BASES DE DATOS PALABRAS CLAVE HALLADOS REVISADOS UTILIZADOS

Pubmed Acute coronary syndrome 7466 30 16

Myocardial revascularization

18485 8 2

Platelet function 33331 10 3

Antiplatelet agents AND atherothrombosis

103 3 1

Clopidogrel 3982 20 12

Cytochrome P450 AND clopidogrel

366 3 2

Prasugrel 618 5 3

Prasugrel versus clopidogrel

77 5 2

Ticagrelor 705 11 6

Adenosine AND coronary syndrome

492 4 2

Cochrane Library Cangrelor 119 5 3

Alcorze Infarto agudo de miocardio 646 15 3

Aspirina 780 12 6

Antagonistas IIb/IIIa 27 5 3

ScienceDirect Ciclooxigenasa 1 1127 3 1

Ácido acetilsalicílico 3111 6 2

Statins AND antiplatelet therapy

11560 3 1

Dyspnea AND reversibility agents

10330 4 2

Elinogrel 161 1 1

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Resultados

FACTORES QUE DETERMINAN LA FORMACIÓN DEL TROMBO

Ruptura de la placa aterosclerótica

Para entender adecuadamente el mecanismo de acción de los fármacos antiplaquetarios se debe conocer la fisiopatología del SCA. Como se ha comentado en la introducción, cuando se produce la ruptura de la placa aterosclerótica en la circulación sanguínea se producen dos fenómenos simultáneos y necesarios para la activación plaquetaria y de la trombina.

Por una parte, la activación del factor tisular da lugar a una monocapa de fibrina a través de la cascada de coagulación, y al mismo tiempo se produce un reclutamiento de las plaquetas circulantes y de las células inflamatorias. Este proceso de adhesión plaquetaria comprende la difusión de las plaquetas hacia la superficie reactiva y la interacción de los receptores de la membrana plaquetaria con sus respectivos ligandos en las estructuras de la pared lesionada. ⁶

Entre los componentes de la matriz extracelular que interaccionan con las plaquetas hay diferentes tipos de colágenos, el factor de Von Willebrand (FVW), el fibrinógeno, la fibronectina y otras proteínas de adhesión como laminina, vitronectina y tromboespondina. Aunque el fibrinógeno y la vitronectina no son sintetizados por las células de la pared vascular, pueden ser considerados como sustratos trombogénicamente relevantes, ya que se inmovilizan en la matriz extracelular en los lugares de la lesión. ⁶

El mecanismo desencadenante de la adhesión plaquetaria es la unión del dominio A3 del FVW con el colágeno expuesto en la circulación sanguínea. Dicho factor es fundamental en la formación del trombo a velocidades de cizalladura elevadas (>650/s) típicas de vasos pequeños o vasos de mayor tamaño parcialmente ocluidos. Esto es debido a que las condiciones de alta velocidad de flujo inducen un cambio conformacional del FVW (de circular a lineal), que permite exponer los dominios A3 de sus multímeros al colágeno vascular (colágeno tipo I y III en las capas vasculares más profundas y colágeno tipo IV en capas subendoteliales). ⁷

Proporciona además, un punto de anclaje para la unión del receptor plaquetario glucoproteína (GP) Ib IX – V con su dominio A1. Además, este primer contacto

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9 plaqueta - vaso se ve reforzado por la unión directa del colágeno con los receptores plaquetarios GPIa y GPVI. Es decir, se establecen una serie de uniones entre el colágeno, plaquetas y FVW que dan lugar a la activación plaquetaria. La inmovilización del FVW soluble circulante en el vaso arterial es un requisito para la interacción plaquetaria, siendo el pionero en la cascada de señalización.

Una vez que las plaquetas están activas, comienzan a liberar Adenosin Difosfato (ADP) y Tromboxano A2 (TXA2), entre otros agonistas, perpetuando el proceso. En primer lugar, el ADP puede unirse a receptores purinérgicos acoplados a proteínas G presentes en la superficie de la plaqueta, el receptor P2Y1 y P2Y12. El primero y menos importante en este caso, produce un aumento del calcio intracelular y un cambio conformacional plaquetario, dando lugar a una respuesta débil y transitoria de agregación plaquetaria. Por otro lado, el receptor P2Y12 además de perpetuar el incremento de calcio intracelular, también produce una disminución del AMPc, conllevando una agregación plaquetaria irreversible. ⁸

En segundo lugar, el TXA2, se produce por la activación de la fosfolipasa A2 (FLA2).

La FLA2 inicia la vía de activación del ácido araquidónico, que se convierte en TXA2 en una reacción catalizada por las enzimas ciclooxigenasa 1 (para formar prostaglandina G2/H2) y tromboxano sintetasa (para formar TXA2). El TXA2 es liberado a la circulación, donde se une a los receptores del TXA en la superficie de las plaquetas adyacentes (receptores TP) y amplifica el proceso de activación de las mismas. ⁹

Por otra parte, la trombina sintetizada en el plasma tras la activación de la cascada de coagulación, interacciona con el receptor de la trombina activado por proteasa tipo 1 (PAR-1) en la superficie de la plaqueta, reiterando el efecto de aumento de calcio intracelular, a lo que se suma la activación de la fosfolipasa C. ⁸

Estas dos vías de señalización dan lugar finalmente al cambio conformacional y la consiguiente activación del receptor más abundante en la plaqueta, el receptor GP IIb/IIIa. Una vez activado se une a secuencias determinadas de aminoácidos Arg – Gly – Asp (RGD) o Lys – Gln – Ala – Gly – Asp – Val (KQAGDV). Dichas secuencias están en grandes cantidades en el fibrinógeno de origen plasmático o plaquetario.

Cuando se establece la unión se producen puentes entre las plaquetas activas que dan lugar invariablemente a la formación de agregados plaquetarios. En menor medida, las secuencias aminoacídicas comentadas están también contenidas en el FVW,

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10 fibronectina, vitronectina y el CD40 ligando y por tanto dichas sustancias pueden actuar también como ligandos del receptor GPIIb/IIIa. ⁸

En la fase final de la formación del trombo, el fibrinógeno se convierte en fibrina por la trombina y esto conduce a la estabilización del agregado de plaquetas, formándose una masa expandible que continúa reclutando más plaquetas a medida que esas alcanzan el microambiente protrombótico. ⁹

También se produce reclutamiento de otras células hemáticas, encontrándose con frecuencia neutrófilos, eritrocitos y, algunas veces, monocitos. ⁹

A baja velocidad de cizalladura, la función de adhesión de las plaquetas la realiza, principalmente, el receptor del colágeno que se enlaza directamente al receptor plaquetario GPIa/IIa. ⁹

Así, teniendo presente el papel clave de cada una de estas moléculas en la formación del trombo (ADP, síntesis de TXA2 y trombina), los esfuerzos terapéuticos se han centrado en la búsqueda de fármacos capaces de bloquear o inhibir sus vías de señalización de manera eficaz, siempre intentando evitar o controlar las hemorragias. Concretamente en los últimos años ha habido un auge en el desarrollo de inhibidores del receptor P2Y12. ⁸ Grado de estenosis y flujo local

La superficie expuesta (pared vascular desendotelizada) es el determinante primario de la oclusión aguda, más que el grado de estenosis de la lesión, puesto que la gran mayoría de lesiones coronarias causantes de infarto son ligeramente estenóticas. Sin embargo, el flujo de sangre con sus consiguientes aceleraciones y posteriores desaceleraciones a través de la zona estenótica contribuye a la formación del trombo y sus características estructurales. ⁹

Tipo de lesión (superficie expuesta al torrente circulatorio)

La mayor parte de los SCA son el resultado o vienen determinados por tres patologías diferentes:

a) Erosión de la lesión aterosclerótica. La exposición de pared vascular desendotelizada al flujo sanguíneo turbulento en esa zona, induce un estímulo trombogénico limitado al vaso expuesto. Se alcanzan valores máximos a los 5- 10 min de la exposición, pero después puede ser embolizado por las fuerzas de la corriente, pudiéndose producir una oclusión mínima y transitoria.

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11 b) Rotura de la placa. Cuando se produce este fenómeno, se exponen fibras de colágeno y componentes internos de la placa a la circulación sanguínea que no solo inducen un depósito de plaquetas de doble magnitud que la alcanzada en la erosión, sino que aun en presencia de flujo turbulento y por tanto de alta intensidad, no se consigue la embolización del trombo y permanece parcialmente anclado a la superficie dañada, lo que da lugar a una oclusión trombótica relativamente persistente. Además, la persistencia de este trombo mural actúa como un estímulo trombogénico.

c) Presencia de nódulos calcificados. Es el tipo de lesión menos frecuente de los tres. Los nódulos calcificados presentan una placa subyacente calcificada en la que se superponen nódulos óseos que resultan en una capa fibrosa discontinua que está, a su vez, desprovista de células endoteliales.

En los casos de muerte súbita estudiada se ha observado que, de las muertes con etiología subyacente conocida, un 55-60% se deben a rotura de placa; un 30-35% a erosión, mientras que solo un 2-7% se deben a la presencia de nódulos calcificados.

Sin embargo, los estudios basados en autopsias de pacientes hospitalizados demostraron que el fenómeno de erosión tiene una menor incidencia (20-25%) en el caso del IAM.

Los varones de menos de 50 años con perfiles lipídicos anormales presentan con mayor frecuencia rotura de placa, mientras que los pacientes fumadores y las mujeres premenopáusicas tienen más riesgo de sufrir fenómenos de erosión de placa. ^{9, 10}

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FÁRMACOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

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Figura 1. Mecanismos de acción de cada farmaco.¹⁷

Ácido acetilsalicílico

Historia y mecanismo de acción

El AAS (ácido acetilsalicílico), es desde su introducción en clínica en el año 1899 un fármaco de primer orden a nivel mundial. Fue sintetizado por primera vez en 1853 como un medicamento contra la artritis, con eficacia similar a la del ácido salicílico, pero con mejor tolerancia. Desde el tercer milenio antes de Cristo o en la Grecia Hipocrática, ya se identificaron sus principales beneficios terapéuticos. Actualmente es uno de los fármacos con más peso en la terapéutica debido a su reconocida eficacia analgésica y antiinflamatoria. Su consumo se deriva no solo de la prescripción médica, sino que también está presente en medicamentos de libre dispensación sin prescripción.

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Se puede inferir que el AAS fue el primer fármaco antiplaquetario empleado en clínica.

A través de la acetilación de la serina 529 inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa 1 plaquetaria (COX1) y previene la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina G2/H2 y su consiguiente metabolismo por la enzima tromboxano sintetasa en TXA2. En el caso de la COX2, su inhibición ocurre con dosis de AAS

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13 mucho más altas que las utilizadas en la profilaxis cardiovascular. En este caso el AAS acetila el residuo 516 constituido por una serina; esta isoforma acetilada pasa a sintetizar 15 R-HETE (15 R hidroxieicosatetranoico). ¹¹

El AAS, al igual que otros salicilatos, tiene acciones metabólicas que aparecen cuando se toman de manera mantenida. Estimulan el consumo de glucosa y la oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos. ¹¹

El cociente entre la IC50 del ácido acetilsalicílico (concentración necesaria para producir una inhibición enzimática del 50%) de COX2/COX1 es 166. Lo que implica que con dosis bajas los efectos secundarios del bloqueo de la COX2 no se manifiestan. ¹²

La COX1 desempeña un papel primordial en la síntesis de los prostanoides para propósitos fisiológicos, está involucrada en la protección gastrointestinal, la homeostasis vascular, la hemodinámica renal y evidentemente la función plaquetaria. Su gen mide aproximadamente 22 kb, y tiene 11 exones. Se encuentra en el cromosoma 9 y su región promotora no tiene caja TATA (principal secuencia implicada en el proceso de transcripción por el ARN polimerasa) pero sí que contiene muchos lugares de transcripción, lo que sugiere que su gen es del tipo de genes de mantenimiento. ¹³

Su localización preferente es en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Y se expresa constitutivamente en muchos tejidos (Tabla 2), aunque sus concentraciones fluctúan durante el desarrollo. Presenta dos lugares activos, uno donde se realiza la ciclooxigenación y otro la perooxidación. ¹³

La COX2 no se encuentra presente normalmente en la célula, pero aparece rápidamente tras la exposición de la célula a diversos agentes, como lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias. Además, regula la producción de prostanoides inflamatorios y no inflamatorios, fisiológicos y patológicos. ¹³

Tiene un menor tamaño, mide aproximadamente 8,3 kb, y se localiza en el cromosoma 1. Posee 10 exones y la región promotora tiene lugares de unión que reconocen a glucocorticoides, a la interleucina 6 (IL-6) y a otras citocinas. En la célula se encuentra principalmente en la región perinuclear y en la membrana nuclear. ¹³

Siempre se ha considerado que su aparición está relacionada con la estimulación/inducción por dichos ligandos, sin embargo, recientes estudios han demostrado que se expresa constitutivamente en el aparato genital masculino y

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14 femenino, durante la ovulación, la implantación ovular, la inducción del parto, la reproducción, en las neuronas y además participa en la transformación cancerosa, a través de mecanismos de resistencia a la muerte programada (apoptosis). Por tanto, a diferencia de la COX1, su función no solo es la inhibición de prostaglandinas, sino que interfiere con la función de otras proteínas. ¹³

Estructuralmente, la COX1 y la COX2 son similares, pero difieren en el sitio de unión para el ácido araquidónico. En este sentido, la COX2 presenta un canal más amplio, que le permite el acceso a AINE de gran tamaño que no son capaces de penetrar en el canal de la COX1. ¹³

Diversos estudios indican que el tratamiento con AAS conlleva además una reducción de los factores plaquetarios 3 y 4, disminuye los factores de coagulación II, VII, IX y X (en dosis  200 mg) y presenta cierta actividad fibrinolítica (en dosis de 1.800 mg). ⁸

Tabla 2. Diferencias entre COX1 y COX2. ¹¹

La inhibición irreversible de la COX presenta características diferenciales con otros AINE debido a dicha irreversibilidad. Se explica por la unión covalente del AAS al centro activo de la enzima, compartiendo dos electrones, de forma que la acción catalítica de la molécula afectada no se recupera, sino que se precisa de la síntesis de nuevos elementos enzimáticos. Esto implica que la duración de los efectos del AAS en los distintos tejidos dependa de la velocidad de recambio sintético de la COX en los mismos. Sus efectos antitrombóticos tan beneficiosos se derivan de la incapacidad de las plaquetas para la biosíntesis proteica (las plaquetas son anucleadas), de ahí su gran sensibilidad a la inactivación de la COX mediada por AAS. Esto se traduce en que una sola dosis de AAS inhibe a la COX1 plaquetaria durante todo el ciclo vital de la célula

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15 (7-9 días). ⁹ El resto de AINE clásicos son incapaces de conseguir este resultado, el cual podría conseguirse con dosis muy altas de los mismos, pero entonces se desenmascara su cardiotoxicidad dependiente de COX2. ^{11, 14}

Además, es una inhibición del tipo no selectiva. Como se ha descrito anteriormente, el AAS modifica a las dos isoformas de la enzima, pudiendo, por tanto, afectar a todas las funciones en que estas participan. ⁹

El AAS no inhibe la adhesión plaquetaria ni la agregación en respuesta a estímulos como el ADP, la trombina, el colágeno, las catecolaminas o el estrés de cizallamiento.

Sin embargo, tiene diversos efectos no plaquetarios tales como inhibición de las prostaglandinas G2/H2, inhibición de la síntesis de IL-6 en los leucocitos y la reducción de la actividad de los inhibidores de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), que se cree que contribuyen a explicar por qué sus efectos beneficiosos son más que lo que cabría esperar de la simple inhibición plaquetaria dependiente de un agonista relativamente débil como es el TXA2. ⁹

El AAS, es el fármaco más ampliamente utilizado en prevención secundaria de accidentes isquémicos, pero solo produce una reducción del 22% del riesgo relativo de sufrir nuevos episodios y deja una elevada proporción de pacientes en riesgo. De ahí, el interés de tratamiento combinado con otros antiplaquetarios a fin de bloquear más eficazmente las plaquetas. ⁸

Farmacocinética y farmacodinamia

La farmacocinética del ácido acetilsalicílico es muy simple, lo que explica la ausencia de interacciones farmacológicas importantes. Estudios genéticos muestran que la Arg- 120 de la COX1 es otro de los sitios de unión de la aspirina. Los AINE que contienen una molécula de ácido carboxílico pueden competir con la aspirina en dicho aminoácido y por tanto interferir en la siguiente acetilación de la Ser-529. La interacción farmacológica entre algunos AINE (pe. ibuprofeno) y bajas dosis de aspirina, limitan el grado de bloqueo de la COX1 y aumentan el riesgo cardiovascular intrínseco al uso de AINE. ¹⁵

Respecto a la vía de administración óptima del AAS, hay escasos estudios que comparan la vía oral (VO), masticable y sin cubierta entérica con la intravenosa (IV).

Uno de los más recientes, publicado en el Dove Press Journal, fue llevado a cabo en 14

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16 voluntarios sanos con media de edad de 49 años, y llegó a conclusiones interesantes sobre la farmacocinética/farmacodinamia del AAS IV vs VO. Se vio que el Tmáx era mucho más corto con AAS IV que con la dispensación oral (0.017 vs 0,5 horas) y que tanto la Cmáx como el área bajo la curva (AUC) fueron superiores (excepto la comparación con AAS 100 mg y 500 mg VO que fue estadísticamente no significativa).

Además, la variabilidad del AUC del AAS VO fue mucho mayor que la del AAS IV. ¹⁵ También mostró que no hay diferencias clínicamente relevantes entre ambas en la aparición de eventos adversos (incluida la tasa de complicaciones hemorrágicas), si bien es verdad, que la utilización de menores dosis de AAS IV (debido a su mayor eficacia) podría tener implicaciones en las RAM renales (aunque esta conclusión no estaba al alcance del estudio). ¹⁶

En la inhibición plaquetaria se observó un efecto completo en menos tiempo con la forma intravenosa que con la oral. ¹⁶

Por tanto, pese a las limitaciones del estudio, se muestra que el AAS IV proporciona una inhibición plaquetaria rápida y consistente en voluntarios sanos. Basándose en los datos obtenidos, plantean la utilización de 250 mg de AAS IV para aquellas situaciones donde se necesita una inhibición de la función plaquetaria rápida, como por ejemplo el manejo del SCA. Y así, en las últimas guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología ya se incluye esta opción (con dosis inferiores a las planteadas en el estudio), aunque hay muy poca información de uso. ¹⁶

Reacciones adversas medicamentosas

Es posible, que el bloqueo de un camino metabólico del ácido araquidónico haga que tome la ruta metabólica alternativa (la vía de la 5-lipooxigenasa, responsable de la formación de leucotrienos a partir del ácido araquidónico, no se ve inhibida por el ácido acetilsalicílico ni por los AINE en general) y se formen sustancias mediadas por leucotrienos implicadas en ciertas reacciones adversas, especialmente los leucotrienos B4, C4 y D4. ^{11, 17}

La PGE2 reduce la producción del ácido gástrico y produce vasodilatación de la mucosa.

Además, aumenta la secreción de moco, jugo gástrico y bicarbonato duodenal. En el riñón, las prostaglandinas en condiciones normales se producen en diferentes regiones anatómicas. Las PGI2, PGE2 y PGD2 disminuyen la resistencia vascular mediante la dilatación de los vasos medulares y el aumento de la perfusión del riñón, produciendo

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17 una redistribución del flujo sanguíneo desde la corteza renal a las nefronas de la región yuxtamedular. Además, la inhibición de la PGE2 explica la retención hidrosalina, puesto que en condiciones normales posee un efecto diurético y natriurético. Esta prostaglandina junto con la PGI2, mantienen además el filtrado glomerular estable cuando ocurre un descenso de la perfusión renal. ¹³ Entendiendo esta fisiopatología, se pueden explicar el resto de los efectos secundarios del fármaco, como son la irritación, ulceración del estómago y nefrotoxicidad, en particular cuando una enfermedad cardiaca (fallo cardiaco), hepática (cirrosis) o insuficiencia renal compromete el flujo de sangre a los riñones, ya que el mantenimiento de las funciones renales en estos pacientes depende fundamentalmente de la acción vasodilatadora de las prostaglandinas.

Cabe destacar, que en estas situaciones de deprivación salina se ha visto expresión de COX2 en la mácula densa renal. ^{11, 17}

Respecto a la intoxicación por AAS, cursa en dos fases. Los salicilatos en concentraciones elevadas estimulan el centro respiratorio, produciendo taquipnea y rápidamente alcalosis respiratoria. Posteriormente, el organismo responde aumentando la eliminación de bicarbonato en orina con el consiguiente efecto de acidosis metabólica, culminando con la depresión del centro respiratorio. En dosis tóxicas la manifestación más típica y precoz es en forma de tinnitus y acúfenos. ¹²

Dosis y nuevas vías de administración

La dosis de carga es de 150-300 mg por vía oral (sin cobertura entérica) o 500 mg (comprimidos masticables). Si no se puede suministrar por vía oral la alternativa es la presentación intravenosa en forma de acetilsalicilato de lisina (profármaco del AAS), que, aunque hay pocos datos acerca de su dosis óptima, la dosis equivalente a la oral es 75-100 mg. ³ Si el paciente toma habitualmente AAS, con una última dosis en las 24 horas, no es necesaria su administración. ¹⁸

Aunque en las guías clínicas actualizadas del 2017 de la Sociedad Europea de Cardiología aun no aparece, pues hay muy poca evidencia disponible en la literatura, en los últimos años ha aparecido un nuevo preparado bucodispersable, con una disgregación muy rápida (< 3 minutos). Algunos estudios demuestran que permite suministrar una menor dosis de AAS (50 mg) para mantener la actividad antiagregante plaquetaria en adecuados niveles. Presenta la ventaja que, en regímenes prolongados de toma, por su forma de administración, elimina la incidencia de sangrado gastrointestinal

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18 y síndrome ácido-sensitivo, además minimiza la degradación del AAS por las esterasas intestinales y el efecto del primer paso a ácido salicílico. Además, podría empezarse a utilizar a demanda ante padecimiento de dolor precordial. ¹⁸

Respecto a la dosis de mantenimiento, inicialmente se recomendaba una dosis de AAS de 160 mg para bloquear completamente la COX1 plaquetaria, pero, en la actualidad se ha visto que en general el efecto antitrombótico es relativamente independiente de su dosis, es decir, menores cantidades son capaces de inhibir en casi su totalidad la síntesis de TXA2. Por eso la dosis de mantenimiento puede reducirse a 81-100 mg/día de AAS recubierto por vida. Más aún, dosis altas de AAS pueden tener mayores efectos adversos al inhibir la COX endotelial (o COX2) y reducir así la síntesis de PGI2, un importante cardioprotector. ⁹

Tabla 3. Resumen descriptivo del AAS.

CARACTERÍSTICA FÁRMACO: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Vías de administración disponibles VO (sin cubierta entérica, recubiertos, masticables, efervescentes), IV, bucodispersable

Dosis

• Inicial (mg)

• De mantenimiento (mg)

150-300 mg VO sin cubierta entérica 75-100 mg IV

75 -100 mg VO recubiertos (1 vez/día)

Inicio de acción Retardado (2-6 horas)

Variabilidad individual Grande

Metabolismo CYP450 Sí

Inhibición plaquetar 50%

Vida media en plasma 20 min

Cese de la acción 7 – 9 días (ciclo vital plaquetario)

Reacciones adversas medicamentosas principales Aumento del riesgo de sangrado, retención hidrosalina, irritación, ulceración del estómago y nefrotoxicidad.

Artículos más relevantes en la bibliografía ISIS 2 ¹⁹

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19 Evidencia de uso en la bibliografía

Por su antigüedad, queda fuera de los límites de esta revisión, pero cabe destacar, que uno de los artículos más importantes en los inicios del uso del AAS fue el ISIS2 (Second International Study of Infart Supervival) publicado en el Lancet en 1988 donde se comparó el uso de estreptoquinasa IV, aspirina VO, de ambas o de ninguna en 17.187 pacientes con sospecha de síndrome coronario agudo. ¹⁹

Fue trascendental en aquella época pues indicó que el ácido acetilsalicílico solo, salvaba tantas vidas como la estreptoquinasa, con lo que se estableció al AAS como la piedra angular en el tratamiento del SCACEST.

PAR 1 y PAR 2

Se han aislado en la superficie de las plaquetas humanas al menos 2 receptores activados por proteasa (PAR1 y PAR4). PAR1 demuestra más afinidad por la trombina.

Vorapaxar utilizado en otros ámbitos para evitar fenómenos trombóticos compite con el receptor PAR y de este modo interrumpe la vía de señalización de la trombina. Añadir este mecanismo de acción al del AAS y/o clopidogrel no ha demostrado una reducción significativa en la producción de SCA, asociando un aumento desproporcionado del sangrado. ¹⁴

Inhibidores del receptor P2Y12

Tienopiridinas

En 1991, se aprobó el uso del primer antagonista del receptor P2Y12, la ticlopidina, una tienopiridina. Desde entonces, se han desarrollado e introducido en la práctica clínica dos más, el clopidogrel, tienopiridina de segunda generación, y el prasugrel, de tercera.

Todas las tienopiridinas se administran oralmente, son profármacos y derivan en la inhibición irreversible del receptor que les da su nombre, y consecuentemente inhiben la activación plaquetaria mediada por ADP. ^{8, 14}

Ticlopidina

La ticlopidina bloquea de manera irreversible el receptor P2Y12 una vez biotransformada en el hígado, mediante la actuación de CYP2C19 y CYP2B6, en oxoticlopidina y finalmente en su forma tiolactona (activa). Su vida media es de 30-60

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20 h, aunque su máxima actividad antiplaquetaria se detecta entre 3-5 días tras su administración. ²⁰

Los ensayos clínicos más importantes sobre la misma son el CATS y TASS, que demostraron la eficacia de la ticlopidina en la reducción de eventos trombóticos en pacientes con enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, como se ha especificado, presentaba un comienzo tardío en su actividad antiplaquetaria, y dosis de mantenimiento de 250 mg dos veces al día solo producían una reducción del 50% de la agregación plaquetaria a los 5 días, y de un 60-70% a los 8 días, lo cual limitaba su uso en pacientes con SCA.

Asimismo, su uso se vio severamente afectado por la incidencia de casos aislados muy graves de trombocitopenia, neutropenia (8%) y neutropenia severa (0,5%). ^{8, 9}

Tabla 4. Resumen descriptivo de Ticlopidina.

CARACTERÍSTICA FÁRMACO: TICLOPIDINA

Vía de administración disponible VO (comprimidos recubiertos)

Activación Profármaco

Dosis 250 mg (2 veces/día)

Inicio de acción Tardío

Inhibición plaquetar 5 días: 50%

8 días: 60-70%

Vida media en plasma (del fármaco o de su forma activa)

30-60 h (máximo efecto: 3-5 días tras administración)

Cese de la acción 5-10 días

Reacciones adversas medicamentos principales Aumento del riesgo de sangrado Trombocitopenia y neutropenia.

Artículos más relevantes en la bibliografía CATS y TASS ²⁰

(24)

21 Clopidogrel

De esta manera, el clopidogrel empezó a instaurarse gradualmente debido a su mejor perfil de seguridad. ²⁰

Mecanismo de acción

Igual que su predecesora, inhibe de manera irreversible (unión covalente) el receptor P2Y12 y es un profármaco. Su metabolismo depende de dos vías hepáticas: el 75% del clopidogrel sufre una desesterificación mediada por una carboxilesterasa y el resto del profármaco sufre a su vez dos pasos hepáticos mediados por el sistema CYP450 antes de poder unirse con el receptor P2Y12 20: primero se convierte en 2-oxo-clopidogrel mediante la acción de las enzimas CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6 y, a continuación, en metabolito activo mediante CYP2B6, CYP3A, CYP2C9 y CYP2C19. La forma 2-oxo- clopidogrel también puede metabolizarse a su forma inactiva mediante la actuación de esterasas.

Además, es un sustrato de la bomba de membrana glicoproteína P (gp-P), también denominada ABCB1.

Junto a sus propiedades antiagregantes, se ha demostrado que el clopidogrel reduce la formación de conjugados trombocito-leucocitos en pacientes con SCA y reduce la expresión de marcadores inflamatorios en plaquetas activadas, como el CD40 ligando y la P-selectina en pacientes sometidos a ICP. ^{21, 22}

Debido a las vías metabólicas de la gp-P, CYP3A4, 2B6, 2C9 y sobre todo del CYP2C19 (involucrado en ambos pasos hepáticos) se puede intuir la presencia de numerosas interacciones farmacológicas con diversas moléculas, así como con inductores e inhibidores de estas, condicionando una variabilidad en la respuesta del fármaco y alterándose su perfil de seguridad y eficacia. ¹⁴

Gurbel et al. (2003) fueron pioneros demostrando la variabilidad/resistencia a la respuesta del clopidogrel a través de estudios de citometría de flujo y agregometría en pacientes que habían sido tratados con ICP. ²³

El fenómeno de resistencia (mejor llamado “no respuesta” a clopidogrel en la práctica clínica), se define como la persistencia de actividad de los receptores P2Y12 de la plaqueta pese a un régimen antiagregante adecuado. ²⁴

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22 La prevalencia de la resistencia a las acciones del antiagregante depende de varios factores y varía desde un 4% a un 44% según poblaciones, y, sobre todo, según el test usado para cuantificarla. ²⁴

La prueba de referencia para su medición es la LTA (Light Transmitance Aggregometry) pero está restringida a laboratorios especializados por lo que, realmente, no puede compararse de forma exacta la prevalencia debido a una falta de estandarización en la medición. ²⁴

Los factores que influyen en la respuesta del fármaco son numerosos como el tiempo transcurrido desde la dosis de carga de clopidogrel, el cual parece que influye más que la dosis de mantenimiento. La etnia, edad, diabetes mellitus, insuficiencia renal, obesidad, precocidad en el tratamiento, interacciones medicamentosas y el tabaquismo también afectan a este fenómeno, pero la mejor explicación para esta variabilidad en la respuesta es la presencia de un metabolito activo insuficiente e inestable, y respectivamente la alta reactividad plaquetaria consecuente (HPR, High Platelet Reactivity), que se relaciona directamente con un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares. ²⁵

Uno de los puntos más importantes a estudio han sido las interacciones medicamentosas del fármaco, sobre todo con los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) y las estatinas.

De todos los IBP, el que más se ha relacionado con dichas interacciones es el omeprazol. La mejor explicación de dicha interacción es que su metabolismo involucra uno de los citocromos utilizados también por el clopidogrel, y, por tanto, compite con el antiagregante en la enzima CYP2C19. A diferencia del omeprazol, el uso de pantoprazol o esomeprazol no se ha relacionado con una respuesta reducida de clopidogrel. ²⁶

Algunos estudios han sugerido también el posible efecto negativo del uso concomitante de clopidogrel con estatinas. ^27-29Posiblemente se debe de nuevo a que comparten enzimas metabólicas, en este caso, el CYP3A4. Sin embargo, análisis posteriores de este fenómeno con técnicas más novedosas para examinar la agregación plaquetaria, han concluido que el uso concomitante de estos dos fármacos es completamente seguro. ^{30, 31} La presencia de polimorfismos genéticos ha sido objeto de muchas críticas al uso sistemático del fármaco. Varias variantes de la normalidad se han implicado en una

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23 respuesta anómala al medicamento. Los portadores de al menos un alelo inactivo del CYP2C19 (low-function CYP2C19) sufren una reducción del metabolito activo en plasma de hasta un 32,4% en comparación con sujetos sin la mutación. El que se ha identificado en mayor proporción ha sido el alelo CYP2C19*2 (una mutación inactiva o loss-of-function allele en inglés), que se postuló como primer marcador de la baja respuesta a clopidogrel en varios estudios. Información reciente indica además que otros polimorfismos como el CYP2C19*3 y *4 también pueden afectar al metabolismo del fármaco de la misma manera que *2. ²⁴

En la etnia caucásica, aproximadamente el 24% de la población tiene al menos un alelo CYP2C19*2. Esta prevalencia es menor en los mexicanos-americanos, 18%; mayor en los afroamericanos, 33% y en los asiáticos, 51%. ²⁴

Todo ello implica que la cantidad de clopidogrel activo sea menor y por tanto la actividad antiplaquetaria se vea disminuida, aunque sorprendentemente de manera muy reducida. Únicamente un 12% de la pérdida de actividad del fármaco se ha podido atribuir a los polimorfismos genéticos. ²⁴

Parece lógico que intentando controlar todos los factores que afectan la farmacocinética y farmacodinamia del fármaco, la variación en la respuesta disminuiría o estaría ausente, pero, sin embargo, los resultados en la bibliografía han sido desconcertantes en este sentido, y la variación en la respuesta no ha podido explicarse por ningún otro mecanismo. ²⁴

El resultado de todo lo descrito quizás derive en una inhibición plaquetaria impredecible e insuficiente en ciertos pacientes, de hecho, en 2009 hubo una advertencia desde la FDA (US Food and Drug Administration) alarmando sobre la necesidad de considerar el genotipo del paciente antes de prescribir clopidogrel, pero la Sociedad Americana de Cardiología y el Colegio Americano de Cardiólogos desestimaron esta indicación por no haber evidencia suficiente. En 2012 se publica una revisión sistemática y metaanálisis sobre esta consideración y se concluye que pese a la asociación existente entre el genotipo CYP2C19, el metabolismo del clopidogrel y la agregación plaquetaria, no se demuestra una asociación clínicamente relevante entre el genotipo y los eventos cardiovasculares concurrentes, con la posible excepción de la trombosis del stent. ^{32- 34} En 2009 la Agencia Europea del Medicamento emite un comunicado sobre la posible interacción de clopidogrel con omeprazol, pues como se ha comentado, se había

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24 demostrado que la agregación plaquetaria en pacientes tomando simultáneamente omeprazol con clopidogrel era significativamente mayor que en los pacientes que no tomaban el IBP, algo que sorprendentemente no se había objetivado con otros IBP similares. Y seguido a este comunicado, la FDA publica la no recomendación concomitante de estos dos fármacos. ²⁴

La vida media en sangre del clopidogrel es de aproximadamente 7 horas y su efecto antiagregante es máximo a las 2-3 horas de administrarse una dosis de carga de 600 mg, si bien su inicio de acción es lento (se requiere dosis inicial mínima de 300 mg), la inhibición plaquetaria es solo del 50%. Presenta una biodisponibilidad < 10%. El 50%

del fármaco se excreta por vía renal y el 46% por vía biliar. ¹⁷

Al igual que la ticlopidina, su irreversibilidad debido a su unión covalente conlleva que su efecto antiplaquetario dure toda la vida de la plaqueta (unos 5-10 días), lo que invariablemente incrementa el riesgo de hemorragia y transfusión en caso de precisarse cirugía cardiotorácica. ³⁵

Por su farmacocinética, su empleo debe posponerse en caso de cirugía de revascularización al menos 5-7 días, estando contraindicado en el perioperatorio inmediato. ³⁵

Dosis

La dosis estándar de uso en la mayoría de los ensayos clínicos es 300 mg de carga y 75 mg/día de mantenimiento. El estudio CAPRIE que fue uno de los que confirmó la eficacia del fármaco con respecto a la aspirina utilizó una dosis de carga de 600 mg ³⁶, y a la luz de estos resultados se planteó la hipótesis de que dosis de carga mayores (900 mg) acelerarían la actividad antitrombótica del fármaco y se conseguiría una reducción de la agregación plaquetaria máxima, sin embargo, el estudio ALBION ³⁷ demostró que mayores dosis no implicaban mayor velocidad de actuación del fármaco y sí una mayor tendencia a hemorragias.

Evidencia de uso en la bibliografía

Se han publicado tres estudios en fase III con el objetivo de evaluar la eficacia del clopidogrel.

El primer ensayo fue el CURE (Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes) que comparó la utilización de

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25 clopidogrel junto con la aspirina frente al placebo. Se publicó en 2001 en el New England Journal of Medicine.

Se trata de un estudio multicéntrico, internacional, aleatorio y doble ciego. La inclusión de pacientes requería la sospecha clínica de angina inestable o infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST, de ≤ 24 h de evolución y como mínimo la presencia de uno de los dos siguientes criterios: evidencia electrocardiográfica de isquemia o elevación enzimática de la CPK-MB o troponina T o I al menos el doble de su rango normal. Los criterios de exclusión incluían las contraindicaciones básicas del tratamiento antitrombótico y antiagregante, además de historia de angioplastia o bypass en los 3 meses previos, tratamiento con antagonistas de la GPIIb/IIIa en los 3 días anteriores y la intención de practicar un intervencionismo precoz. ³⁸

Se llevó a cabo en 12.562 pacientes, 6.259 recibieron clopidogrel junto con aspirina vs 6.303 que recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron aspirina a dosis de 75-325 mg/día, siendo la mitad de ellos asignados a recibir clopidogrel, una dosis inicial de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día, y el resto placebo, durante 3-12 meses (media de 9 meses). ³⁸

La terapia combinada redujo significativamente la incidencia del objetivo primario del estudio, que se estableció como una combinación de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, lo cual fue muy evidente a los 30 días del inicio del tratamiento con clopidogrel. El coprimario se estableció como el mismo que el anterior más el de isquemia refractaria y también experimento una reducción significativa en la incidencia. Asimismo, aisladamente redujo la incidencia de isquemia refractaria, cualquier otro tipo de isquemia e insuficiencia cardiaca, junto con un descenso en la necesidad de utilización de tratamiento trombolítico o con antagonistas de la GPIIb/IIIa tras el inicio del estudio. Sin embargo, hubo más pacientes con sangrado mayor en el grupo de clopidogrel que en el grupo de placebo, pero esto no fue así en los casos de hemorragias amenazadoras para la vida, intracraneales o que necesitaran una intervención quirúrgica.

Se concluyó de este modo que, la administración del mismo, añadido a aspirina, era superior al placebo, y lo más relevante, este hecho ocurrió de manera homogénea en todos los subgrupos de pacientes estudiados, ya fuera en pacientes de alto o bajo riesgo,

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26 sometidos o no a la revascularización coronaria antes o después de la asignación del estudio, e independientemente de la medicación asociada, al actuar sobre una vía diferente al ácido acetilsalicílico y conseguir una antiagregación más eficaz, compensando el exceso de sangrado. ^{38, 39}

En 2005, se publica otro de los grandes estudios doble ciego acerca de clopidogrel, CLARITY (Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation).

Se incluyeron 3.491 pacientes, de 18 a 75 años. Fueron asignados de manera randomizada 1:1 clopidogrel (300 mg de dosis inicial seguido de 75 mg diarios) o placebo. Posteriormente, se hicieron tres subgrupos de tratamientos, en función de indicación médica: unos fueron tratados con un agente fibrinolítico, otros con aspirina y otros con anticoagulante (heparina durante 48 h, si tenía prescrito previamente un agente fibrinolítico). ⁴⁰

Los criterios de inclusión fueron haber presentado dolor isquémico en las 12 horas previas y llevar más de 20 minutos de evolución. En el ECG tenía que presentar elevación del ST de por lo menos 0,1 mV en dos derivaciones contiguas como mínimo o un bloqueo de rama no conocido previamente. Y los de exclusión fueron tratamiento con clopidogrel en los 7 días previos o tratamiento pautado con clopidogrel o un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa antes de la coronariografía, contraindicación para la terapia fibrinolítica, coronariografía programada en las próximas 48 horas, shock cardiogénico, bypass en el pasado, peso menor de 67 kg, y haber recibido más de 5.000 U de heparina no fraccionada o una dosis superior a la estándar de heparina de bajo peso molecular. ⁴⁰

El objetivo primario fue la combinación de oclusión de la arteria responsable del infarto en la coronariografía [definida como TIMI 0 (oclusión completa) – 1 (paso de contraste, pero ausencia de perfusión distal)], muerte por cualquier causa antes de poder realizar el procedimiento o infarto recurrente preangiografía. Los pacientes a los que no se les llevó a cabo coronariografía, el objetivo primario fue el que ocurriera antes de los siguientes: muerte, IAM recurrente en los 8 primeros días o alta hospitalaria. ⁴⁰

Clopidogrel demostró diferencia estadísticamente significativa en todos ellos, excepto en la tasa de muerte por cualquier causa. Además, de nuevo, los resultados fueron homogéneos en todos los subgrupos de pacientes. Consiguió unos resultados muy

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27 satisfactorios en todos los aspectos relacionados con la coronariografía, excepto en el porcentaje de descenso del ST a los 18 min, donde no hubo diferencias significativas respecto al placebo. ⁴⁰

A los 30 días de estudio, clopidogrel ya había conseguido reducir las tasas de incidencia de la combinación de muerte por causas cardiovasculares, IAM recurrente o isquemia recurrente. Individualmente no hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa de muerte de causa cardiovascular. ⁴⁰

En términos de seguridad, se consideró la escala TIMI el mejor indicador para sangrado, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de sangrado mayor o menor a los 30 días, incluso en aquellos en los que se llevó a cabo un bypass tras 5 días de suspensión del clopidogrel. ⁴⁰

El estudio no demostró un beneficio en términos de supervivencia, pero demostró resultados consistentes acerca del beneficio del uso de clopidogrel de acuerdo con el rendimiento de la coronariografía, así como una reducción de los eventos isquémicos, los cuales se asocian invariablemente a una mejor supervivencia a largo plazo tras un infarto agudo de miocardio. ⁴⁰

En el mismo año, se publica en el Lancet otro ensayo clínico aleatorizado, realizado exclusivamente en China, COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial), donde se planteó un diseño factorial 2x2 (Tabla 5) para valorar independientemente la seguridad y eficacia del metoprolol frente a placebo y la de la asociación de clopidogrel (75 mg/día sin dosis de carga) con AAS (162 mg/día) frente a AAS (62 mg/día) en monoterapia en estos pacientes. De esta manera se pudo comparar en los mismos enfermos dos tipos de intervenciones diferentes.

Tabla 5. Diseño del estudio CLARITY.⁴¹

Los criterios de inclusión fueron similares al CLARITY y los de exclusión fueron cuatro principalmente: pacientes en los que se prefirió tratamiento con ICP, poca probabilidad de beneficio potencial, alto riesgo de efectos adversos y ausencia de

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28 consentimiento informado. La duración del tratamiento fue de 4 semanas o hasta el alta hospitalaria o muerte si ocurrían antes. ⁴¹

Los objetivos primarios fueron desenlace combinado de muerte por cualquier causa, reinfarto o ictus y muerte por cualquier causa durante los primeros 28 días o hasta el alta hospitalaria si se producía antes. ⁴¹

Los resultados, de nuevo, fueron congruentes con los ensayos clínicos previos, y se demuestra que añadir 75 mg/día de clopidogrel sin dosis de carga al tratamiento con AAS reduce la mortalidad y la incidencia de eventos vasculares mayores, sin aumentar la incidencia de complicaciones. ⁴¹

Sin embargo, estos resultados deben tomarse con algo más de cautela que los anteriores pues, aunque se demuestra una reducción absoluta de la mortalidad de cualquier origen, reinfarto o ictus y de muerte en los primeros 28 días, fue realizado exclusivamente en China y la pauta de tratamiento empleada es significativamente diferente a la practicada habitualmente en nuestro medio. Por ejemplo, solo un 50% de los pacientes estudiados recibieron tratamiento fibrinolítico, y además fue realizado con uroquinasa, y a menos de un 5% de los pacientes estudiados se les realizó cateterismo. Además, no se empleó dosis de carga de clopidogrel, con el fin de disminuir el riesgo potencial de sangrado, puesto que se incluían enfermos mayores de 70 años que recibían tratamiento fibrinolítico. ⁴¹

Bien es verdad que los hallazgos del estudio muestran que la reducción de la incidencia del desenlace combinado en el grupo con doble antiagregación es ya apreciable desde el primer día. Por tanto, el beneficio/riesgo de la dosis de carga de clopidogrel es dudoso y posiblemente deba ser evaluado en un futuro. ⁴¹

Conclusiones

Pese a que, en numerosos estudios en diferentes entornos clínicos, se ha demostrado que la administración del clopidogrel, solo o añadido a AAS, es superior a la monoterapia con AAS, debido a la variabilidad potencial en su efecto final han ido apareciendo otros fármacos con intención de mejorar el espectro de la antiagregación.

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Tabla 6. Resumen descriptivo de Clopidogrel.

CARACTERÍSTICA FÁRMACO: CLOPIDOGREL

Vía de administración disponible VO (comprimidos recubiertos)

Activación Profármaco, metabolismo hepático impredecible

Dosis

• Inicial (mg)

• De mantenimiento (mg)

300 mg (si > 75 años: 75 mg) 75 mg

Ajuste de dosis en insuficiencia renal (IR) No precisa, pero no es adecuado su uso con filtrados glomerulares < 15 ml/min/1,72 m², aunque no está contraindicado.

Inicio de acción Retardado (2-6 horas)

Inhibición plaquetar 50%

Reversibilidad Irreversible

Vida media en plasma 30 – 60 min

Cese de la acción 5-10 días

Reacciones adversas medicamentos principales Aumento del riesgo de sangrado Alta variabilidad interindividual

Artículos más relevantes en la bibliografía CURE ³⁸, CLARITY ⁴⁰, COMMIT ⁴¹

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30 Prasugrel

Es una tienopiridina oral de tercera generación. Antagoniza específica e irreversiblemente el receptor 5’-difosfato (ADP) P2Y12, y requiere que se metabolice para realizar su efecto. La molécula inicial es rápidamente hidrolizada por esterasas intestinales y sanguíneas al metabolito tiolactona (R-95913), de manera que prasugrel no es detectable posteriormente en plasma. Este metabolito intermediario necesita la acción del citocromo P450 para pasar a ser metabolito activo, R-138727, el cual se une de manera covalente e irreversible al receptor P2Y12. Alcanza su pico plasmático en unos 30 minutos, en concentración que es proporcional a la dosis, entre 5-60 mg.

Cuando no se une a las plaquetas su vida media de unas 7 horas. ⁴²

De esta manera, el prasugrel se convierte en metabolito activo de una manera más efectiva, a través de un proceso de hidrólisis producido por carboxiesterasas, principalmente intestinales, seguida de un único paso dependiente de la CYP hepática (3A4, 2B6, 2C9, 2C19), lo que en parte explica la inhibición más pronunciada con dosis inferiores y una menor variabilidad de respuesta frente a clopidogrel. ⁴²

Además, ha demostrado mayor seguridad que el clopidogrel en pacientes sometidos a ICP, con una menor tasa de efectos adversos de origen cardiaco, así como menores tasas de infarto, isquemia recurrente y trombosis venosa. Todo ello sin apreciarse diferencias significativas entre ambos fármacos en términos de complicaciones hemorrágicas. ⁴³ Evidencia de uso en la bibliografía

Dos estudios son los que se consideran de referencia en la literatura sobre la eficacia del prasugrel. El primero es el TRITON, publicado en 2007, y el segundo es el TRILOGY ACS del 2012.

El primero de ellos, internacional, randomizado, doble ciego y de estructura paralela, comparó la administración de prasugrel y de clopidogrel en 13.608 pacientes con SCA de moderado-alto riesgo que iban a ser tratados con ICP. Los criterios de inclusión fueron laxos pues se incluyó todo el espectro de SCA en pacientes que fueran a ser tratados con dicha intervención. ⁴⁴

Los criterios de exclusión fueron riesgo aumentado de sangrado, anemia, trombocitopenia, antecedentes de sangrado intracraneal o uso previo de cualquier

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31 tienopiridina en los 5 días anteriores. La medición de la seguridad fue en base al sangrado a través de la escala TIMI: hemorragia mayor y hemorragia amenazadora para la vida no relacionadas con CABG, sangrado mayor y menor. ⁴⁴

Se administraron 60 mg de dosis de carga seguidas de 10 mg diariamente de prasugrel y 300 mg de dosis de carga seguidos de 75 mg diarios de clopidogrel. La administración de los fármacos se daba en el intervalo de tiempo desde la randomización hasta una hora tras haber realizado la ICP. ⁴⁴

El objetivo primario durante el periodo de seguimiento fue la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus no fatal. Los objetivos secundarios en los días 30 y 90 del estudio fueron los objetivos primarios junto con una combinación de muerte cardiovascular, infarto no fatal o revascularización urgente del vaso lesionado. ⁴⁴ Además, los objetivos secundarios durante todo el periodo de seguimiento fueron la trombosis del stent y una combinación de muerte cardiovascular, infarto e ictus no fatal o rehospitalización debido un evento isquémico cardiaco. ⁴⁴

Los resultados arrojados fueron una disminución de los objetivos primarios a favor de prasugrel en los pacientes con angina inestable, SCASEST o SCACEST. Se observaron estas diferencias en los primeros tres días de estudio y se mantuvieron hasta el final del periodo de seguimiento. Prasugrel obtuvo menores tasas de muerte secundaria a fallo cardiaco, pero no hubo diferencias significativas en la tasa de ictus o en la muerte cardiovascular no precedida de infarto. También demostró ser superior en las tasas de trombosis del stent ya fuera metálico o farmacoactivo. ⁴⁴

El beneficio fue mayor en los pacientes con diabetes, independiente del grado de evolución de la misma. ⁴⁴

El inconveniente fue que se registró una mayor tasa de hemorragias mayores y hemorragias no relacionadas con el bypass coronario, sobre todo en la fase de mantenimiento del fármaco, lo que implicó una mayor tasa de hemorragias amenazadoras para la vida. También obtuvo efectos negativos en la tasa de hemorragias fatales y en las no fatales, en la tasa de sangrado relacionado con instrumentación y sangrado espontáneo, junto con una mayor prevalencia de sangrado intracraneal. Pocos pacientes necesitaron CABG, pero dentro de este subgrupo, también hubo mayores tasas de hemorragia. ⁴⁴